驱动基因阳性人群TKI治疗新策略.ppt

驱动基因阳性人群TKI治疗新策略 本资料仅代表个人观点 旨在促进学术信息的沟通和交流 处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书 仅供医疗卫生专业人士参考 P AVS 2018 09 109ValidUntil2020 09 LynchTJ etal NEnglJMed 2004May20 350 21 2129 39 PaezJG etal Science 2004Jun4 304 5676 1497 500 2004年EGFR突变的发现和验证 就此拉开了mNSCLC靶向精准治疗新时代 TsaoAS etal JThoracOncol 2016May 11 5 613 38 迄今非鳞mNSCLC的精准治疗策略已取得爆发式发展 当前EGFR突变一线治疗的现状和局限 MedianPFS months 特罗凯 OPTIMAL EURTAC 含铂双药化疗 吉非替尼 IPASS First SIGNAL WJTOG3405 NEJSG002 LUX LUNG3 阿法替尼 OPTIMAL EURTAC IPASS First SIGNAL WJTOG3405 NEJSG002 LUX LUNG3 LUX LUNG6 LUX LUNG6 ENSURE ENSURE Costa etal ClinCancerRes2014 Wu etal WCLC2013 Chen etal AnnOncol2013 GefitinibSmPC2010Han etal JClinOncol2012 Mitsudomi etal LancetOncol2010 Maemondo etal NEnglJMed2010Sequist etal JClinOncol2013 Wu etal LancetOncol2014 WJTOG3405为晚期患者数据 所有EGFR突变患者不同研究间的比较 数据解读需慎重 9项随机研究证实 一二代TKI是EGFR突变患者的一线首选 YangJJ etal 2015WCLCMINI16 13 CTONG0901研究显示厄洛替尼和吉非替尼似乎略有差异 CTONG0901研究 一代TKI形似质不同 厄洛替尼PFS优于吉非替尼2 6个月 突变二线亚组人群PFS显著长于吉非替尼3 5个月 ParkK etal LancetOncol 2016May 17 5 577 89 MokT etal 2017ASCOAbstractLBA9007 LUX LUNG7 阿法替尼与吉非替尼 ARCHER1050 达可替尼与吉非替尼 二代TKI与一代TKI之争 疗效和毒性的博弈阿法替尼与达可替尼PFS优于吉非替尼 但耐受性差 Paz AresL presentedon2015ELCC97O abstract338 研究主要结论 EGFR突变患者 n 91 的PFS 达克米替尼和厄洛替尼并无显著性差异 达克替尼vs厄洛替尼 ARCHER1009 达可替尼和厄洛替尼相比 PFS没有差异 随机对照临床研究中 EGFRTKIs一线治疗晚期EGFR突变患者的中位PFS1 12 中位线PFS 月 厄洛替尼 吉非替尼 埃克替尼 EURTAC1 CTONG0901 3 OPTIMAL4 IPASS5 First SIGNAL6 WJTOG3405 7 NEJGSG0028 LUX Lung79 CTONG09013 CONVINCE CTONG0901为一线及一线以上的全组数据 WJTOG3405为晚期患者数据 11 12所有EGFR突变患者不同研究间的比较 数据解读需慎重 ENSURE2 CostaCetal ClinCancerRes 2014 20 7 2001 10 WuYLetal ENSUREstudy AnnOncol 2015 26 9 1883 9 Jin JiYangetal IASLCPresentation 2015 ChenGetal AnnOncol 2013 24 6 1615 22 FukuokaMetal JClinOncol 2011 29 21 2866 74 HanJYetal JClinOncol 2012 30 10 1122 8 TetsuyaMitsudomietal LancetOncol2010 11 121 28 MaemondoMetal NEnglJMed 2010 362 25 2380 8 KeunchilParketal LancetOncol2016 17 5 577 89 SequistLVetal JClinOncol 2013 31 27 3327 34 Yi LongWuetal LancetOncol2014 1 10 TonyMok etal ASCO2017AbstractNo LBA9007 10 13个月 然而对于EGFR突变患者的一线治疗 一代和二代TKI的PFS已然遇到了难以突破的天花板 其他模式能否突破一线治疗瓶颈 TKI 抗血管生成 TKI 化疗三代TKI 免疫治疗 其他模式能否突破一线治疗瓶颈 TKI 抗血管生成 TKI 化疗 三代TKI 免疫治疗 两者作用机制及对象完全不同 理论上两者可以同时使用 EGFR突变患者一线使用TKI 抗血管生成治疗能否进一步提升PFS EGFR和VEGF信号通路相互作用 基础研究显示 活化EGFR通路会增加肿瘤诱导的VEGF过表达1 抑制EGFR通路可降低肿瘤诱导的VEGF表达1 同时阻断VEGF EGFR通路 具有协同抗肿瘤活性2 LarsenK etal PharmacolTher20132VanCruijsen etal IntJCancer2005 多项基础研究显示 双重拮抗EGFR和VEGF通路 能够产生协同增效的抗肿瘤效果 然而 此作用机制在实际临床中能否取得获益 还需要大量临床研究来验证 研究 实验设计 患者数量 关键数据 EGFR 人群 不良反应 BeTalung1 2 TASK3 4 SAKK19 055 实验编码 三期 随机 贝伐珠单抗联合厄洛替尼对比厄洛替尼单药在一线标准化疗失败后的进展期NSCLC1 总人群 636EGFR 18 厄洛替尼 12 贝伐珠单抗 厄洛替尼 1 OSI3364g NCT00130728 中位PFS 9 7月 厄洛替尼 17 1个月 贝伐珠单抗 厄洛替尼 2 贝伐 厄洛替尼 全体人群 级 皮疹 16 高血压 5 ATE 3 出血 3 1 贝伐 厄洛替尼 全体人群 所有级别 腹泻 31 7 皮疹 49 2 呕吐 15 9 3 BO20571 NCT00531960 总人群 124EGFR 11 贝伐珠单抗 化疗 13 贝伐珠单抗 厄洛替尼 4 ORR 55 贝伐 化疗 62 贝伐 厄洛替尼 PFS 11月 贝伐 化疗 16 4个月 贝伐 厄洛替尼 4 贝伐 厄洛替尼 EGFR 高血压 3级 65 腹泻 1级 50 疲劳 1级 40 5 ML19389 NCT00354549 ORR 50 TTP 11 1月5 总人群 103EGFR 125 二期 随机对照 一线贝伐珠单抗联合厄洛替尼对比厄洛替尼联合化疗在晚期非鳞NSCLC的研究3 二期 开放 一线贝伐珠单抗厄洛替尼在一线非鳞NSCLC的单臂研究5 ATE arterialthromboembolicevent bev bevacizumab CT chemotherapy erl erlotinib ITT intent to treatmPFS medianprogression freesurvival ORR overallresponserate TTP timetoprogression1 Herbst etal Lancet2011 2 Herbst etal WCLC2009 3 Ciuleanu etal LungCancer20134 Roche dataonfile ClinicalStudyReport 5 Zappa etal LungCancer2012 从基础研究走入临床实践 二线治疗人群中 TKI联合抗血管取得突破性的结果 基于二线喜人的数据 能否将TKI联合抗血管提前到一线 主要终点 PFS 独立审核基于RECIST1 1标准 计划目标样本量150例 基于以下假设假设PFSHR0 7 80 的效力证明贝伐珠单抗联合厄洛替尼较厄洛替尼单药治疗的优效性 单侧1类错误概率为0 2次要终点 OS 肿瘤缓解 QoL 安全性探索性终点 生物标志物评估 分层因素 性别 吸烟状态临床分期EGFR突变类型 KATOT etal 2014ASCOAbstract8005 JO25567 第一个在EGFR突变人群中 一线使用TKI联合抗血管治疗的II期临床试验 亚裔人群 JO25567 厄洛替尼联合贝伐珠单抗将中位PFS提升到史无前例的16 4个月 口头报告于2018年ASCO YAMAMOTON etal 2018ASCOAbstract9007 JO25567 厄洛替尼联合贝伐珠单抗组五年生存率41 中位OS达到47个月 口头报告于2018年ASCO YAMAMOTON etal 2018ASCOAbstract9007 由于II期研究后续数据收集和分析的局限性 OS数据有待于III期研究进一步验证 NEJ026 首个TKI联合抗血管一线治疗EGFR敏感突变人群的III期研究 亚裔人群 口头报告于2018年ASCO FuruyaN etal 2018ASCOAbstract9006 NEJ026 EGFR突变人群中 厄洛替尼联合贝伐珠单抗组一线PFS进一步提升至16 9个月 降低进展风险40 FuruyaN etal 2018ASCOAbstract9006 FuruyaN etal 2018ASCOAbstract9006 NEJ026 21位突变整体获益更优 中位PFS达17 4个月 NEJ026 双药组不良反应发生率和既往报道一致 未出现由于联合而产生的新不良反应 FuruyaN etal 2018ASCOAbstract9006 来自2018年4月JTO的台湾声音 贝伐珠单抗联合厄洛替尼通过改善免疫机制 从而大幅提升PFS和延缓颅内进展 IV期肺腺癌n 55 贝伐珠单抗 厄洛替尼n 20贝伐珠单抗7 5 15mg kg Q3W 厄洛替尼n 30 JThoracOncol 2018Apr21 pii S1556 0864 18 30271 5 doi 10 1016 j jtho 2018 03 032 在突变人群的TKI标准治疗中加入贝伐珠单抗 能够降低患者S100A9 MDSC的水平 而患者初始治疗前的S100A9 MDSC水平被认为与PFS和颅内至疾病进展时间密切相关 厄洛替尼 贝伐珠单抗组PFS为23 0月 至颅内进展时间为49 1月 JThoracOncol 2018Apr21 pii S1556 0864 18 30271 5 doi 10 1016 j jtho 2018 03 032 颅内至疾病进展时间 月 颅外至疾病进展时间 月 除了入组前1年以上接受过术后辅助化疗 EikiIchihara etal JTO2014 其他TKI能否安全有效搭档贝伐珠单抗 OLCSG1001研究 贝伐珠单抗 吉非替尼 EikiIchihara etal JTO2014 OLCSG1001研究 贝伐珠单抗联合吉非替尼一线治疗敏感突变人群PFS获益确切 安全性可控可管理 方兴未艾 当前正在进行中的TKI 贝伐珠单抗的临床研究期待中国人群A T的III期数据 厄洛替尼 吉非替尼 贝伐珠单抗 厄洛替尼 一线厄洛替尼 贝伐珠单抗模式突破TKI单药疗效天花板 http www esmo org Guidelines Lung and Chest Tumours Metastatic Non Small Cell Lung Cancer ESMO晚期NSCLC临床实践指南 对于IIIB IV期的EGFR敏感突变患者的一线治疗 推荐厄洛替尼联合贝伐珠单抗方案 IA类推荐 获得性T790M耐药后 奥希替尼 IIIA类推荐 其他模式能否突破一线治疗瓶颈 TKI 抗血管生成 TKI 化疗 三代TKI 免疫治疗 PhaseIIIStudyComparingGefitinibMonotherapytoCombinationTherapywithGefitinib Carboplatin andPemetrexedforUntreatedPatientswithAdvancedNon smallCellLungCancerwithEGFRMutations NEJ009 AbstractNo 9005吉非替尼单药对比吉非替尼 卡铂 培美曲塞联合治疗初治的EGFR突变晚期非小细胞肺癌 NEJ009 研究设计 2011年10月至2014年9月 来自日本的47家中心 345例患者入组 2017年10月 观察到计划前事件用于首要研究终点分析 2011年10月初始方案设定首要研究终点 OS次要研究终点 PFS PFS2 ORR 安全性 QOL2016年2月 中期分析前方案修订多个首要研究终点 PFS PFS2 OS次要研究终点 ORR 安全性 QOL PFS2表示对照组的PD2对比研究组的PD1 研究终点 基线特征 PFS1 药物治疗暴露 PFS2 PFS PD1和PD2的临床状态 总生存 OS 一代TKI耐药后基因状态及最佳解救情况不明 无法清晰揭示OS的巨大差异 从PD1开始的生存 OS 不良事件总结 其他模式能否突破一线治疗瓶颈 TKI 抗血管生成 可以 贝伐珠单抗可有效搭档TKI 并且A TKI TKI其中贝伐珠单抗 厄洛替尼拥有最高的PFS数据TKI 化疗 可能成为晚期EGFR突变NSCLC患者一线治疗的有效选择 其他模式能否突破一线治疗瓶颈 TKI 抗血管生成 TKI 化疗 三代TKI 免疫治疗 ChoB C etal 2017ESMOAsiaAbstractLBA6 将三代TKI直接推到一线 FLAURA亚裔人群表明 在亚裔人群中奥希替尼组一线PFS为16 5个月 16 5月 BaselineEGFRmutation Post doseplasmaEGFRmutation allelicfraction Post doseplasmaresistanceaberration s identified allelicfraction copies Otherpost doseplasmamutationsidentified allelicfraction Ex19del Nonedetected JAK2V617F 1 5 Nonedetected Ex19del Ex19del 5 2 EGFRC797S 3 0 P53R273H 6 6 CTNNB1G34V 6 5 L858R L858R 16 7 PIK3CAE545K 1 6 P53H179R 13 3 PTENQ171 8 1 NOTCHG2299G 4 6 Ex19del Ex19del 34 6 METCNV 3 0copies RB1R255 64 1 P53pHis179fs 62 9 Ex19del Nonedetected KRASG12D 8 6 CTNNB1S37F 3 6 L858RandT790M L858R 4 T790M 5 EGFRC797S 1 NF2T352M 1 5 Ex19del Ex19del 7 5 KRASCNV 3 7copies EGFRCNV 3 0copies P53H175H 15 9 RB1pLys427fs 9 9 G719SandS768I G719S 6 9 S768I 5 7 MEK1 MAP2K1 G128V 3 2 SMAD4G358E 4 6 PDGFRAS961C 1 1 L858R Nonedetected HER2ex20ins 12 3 HER2E1247K 4 2 P53R213 6 3 IDH2R140Q 2 5 AURA 1线PhaseI II 研究中 对19位osimertinib进展后的病人进行ctDNA分析 发现多样的耐药机制 包括 MET扩增 n 1 EGFRandKRAS n 1 扩增 MEK1 KRAS orPIK3CA突变 n 1each EGFRC797S突变 n 2 JAK2突变 n 1 andHER2exon20插入 n 1 RamalingametalJCOEpub2017 一线使用奥希替尼的耐药机制 目前尚无明确的治疗策略 主要研究目的 I期 MTD N 6 II期 12个月PFS N 40 YuHAetal 2017ASCOAbstract9033 共入组22名患者 17名患者可评价疗效奥希替尼 贝伐珠单抗耐受性好 无患者因为毒性停药 无患者需要减量MTD为80mg奥希替尼联合15mg kg贝伐珠单抗 Q3W早期疗效数据显示 在可评价的患者中 ORR为76 13 17 强强联合 一线奥希替尼联合贝伐珠单抗的I期研究结果令人满意 II期研究正在进行中 未来可期 其他模式能否突破一线治疗瓶颈 三代TKI 耐药机制不明确 需思索耐药后治疗策略三代TKI 贝伐珠单抗模式未来可期 其他模式能否突破一线治疗瓶颈 TKI 抗血管生成 TKI 化疗 三代TKI 免疫治疗 ITT所有随机患者 Teff 高表达WTa效应T细胞基因标签高表达 Teff 低表达WTa效应T细胞基因标签低表达 共同主要研究终点ITT WT人群研究者评估的PFSTeff高表达WT人群研究者评估的PFSITT WT人群的OS 1 EGFR ALK 13 患者 ITT WTa 占87 患者 关键次要研究终点ITT人群研究者评估的PFS和OSPD L1IHC亚组研究者评估的PFS独立评估机构 IRF 评估的PFS按RECISTv1 1标准评估的ORR和DORITT人群的安全性 2 aWT指不具有EGFR或ALK基因改变的患者 效应T细胞 Teff 基因标签定义为PD L1 CXCL9和IFN 表达 它可以代表PD L1IHC表达和预先免疫状态 KowanetzM etal WCLC 2017 a具有敏感EGFR突变或ALK易位的患者必须在一个或多个已批准靶向药物治疗疾病进展或不能耐受之后 突变病人能否赶上免疫这班车 首个探索EGFR ALK突变病人的免疫治疗之路 IMpower150研究 ReckM etal IMpower150PFSanalysis 19或21位敏感突变一线标准TKI治疗后 二线Atezo 贝伐 卡铂紫杉醇带来10 2月PFS OS仍未成熟奥希替尼在T790M阳性病人的二线