未来可能改变驱动基因阴性策略的研究v2ppt课件.pptx

未来可能改变驱动基因阴性NSCLC治疗策略的研究 P AVS 2018 04 018ValidUntil2020 04 1 根据吸烟状态不同的NSCLC基因突变情况 VanderLaanPA etal LungCancer 2018Feb 116 90 95 超过50 的NSCLC驱动基因阴性 或无靶向药可及 NSCLC驱动基因阴性患者仍占比较高 2 CSCO指南IV期无驱动基因 非鳞癌NSCLC的治疗一线治疗推荐 CSCO原发性肺癌诊疗指南2018版 3 CSCO指南IV期无驱动基因 鳞癌的治疗一线及二线治疗 总体推荐 a 抗肿瘤治疗同时应给予最佳支持治疗b 如果疾病得到控制且毒性可耐受 可适当延长化疗周期数 CSCO原发性肺癌诊疗指南2018版 4 未来可能改变驱动基因阴性NSCLC治疗策略的研究 可能改变驱动基因阴性NSCLC治疗策略的研究 一 适应人群 局部晚期NSCLC治疗策略 同步放化疗后免疫维持代表研究 PACIFIC 5 PACIFIC 研究设计 定义为自随机分组 发生于cCRT后6周内 至首次出现有记录的肿瘤进展性事件或在无进展的情况下死亡的时间ClinicalTrials gov编号 NCT02125461 BICR 独立中心盲法评估 cCRT 同步放化疗 DoR 缓解持续时间 NSCLC 非小细胞肺癌 ORR 客观缓解率 OS 总生存 PFS 无进展生存 PRO 患者报告的临床结局 PS 体能状态 q2w 每2周一次 RECIST 实体瘤疗效评价标准 WHO 世界卫生组织 III期 随机 双盲 安慰剂对照 多中心 国际性研究 Paz AresL etal 2017ESMOAbstractNo LBA1 6 BICR评估的PFS 主要终点 ITT BICR 盲态独立中心评估 CI 置信区间 ITT 意向性治疗 PFS 无进展生存 Paz AresL etal 2017ESMOAbstractNo LBA1 7 抗肿瘤活性 BICR评估 ITT 由两名独立核查人员确定的 基线存在可测量病灶的患者 由于两名独立中心核查员之间可测量病灶的基线评估不一致 1例患者无法归入任何一类最佳总体应答 通过Kaplan Meier法计算的百分比 在计算RR和HR时 以安慰剂作为参照组 因此 RR值 1有利于Durvalumab HR值 1则有利于DurvalumabBICR 盲态独立中心评估 CI 置信区间 HR 风险比 ITT 意向性治疗 NR 未达到 RR 相对风险 Paz AresL etal 2017ESMOAbstractNo LBA1 8 0 0 0 2 1 0 0 8 0 6 0 4 远处转移及死亡时间 BICR评估 ITT 1 30 死亡或远处转移的概率 自随机分组时间 月 安慰剂 Durvalumab BICR 盲态独立中心评估 ITT 意向性治疗 3 6 21 24 27 9 12 15 18 Paz AresL etal 2017ESMOAbstractNo LBA1 Durvalumab有望成为完成cCRT的III期 局部晚期 不可切除的NSCLC患者新的治疗选择 9 未来可能改变驱动基因阴性NSCLC治疗策略的研究 可能改变驱动基因阴性NSCLC治疗策略的研究 二 适应人群 晚期NSCLC一线治疗策略 化疗联合免疫治疗代表研究 KEYNOTE 021G KEYNOTE189 10 KEYNOTE 021G 一线化疗联合免疫治疗 主要终点 ORR RECISTv1 1 次要终点包括 PFS DoR OS PD L1TPS 安全性分层因素 PD L1TPS 1 或 1 BorghaeiH etal 2017WCLCOA 17 01 随机 II期研究 晚期非鳞NSCLC一线培美 卡铂 Pembrolizumab 11 BorghaeiH etal 2017WCLCOA 17 01 KEYNOTE 021G 一线化疗联合免疫治疗 12 安全性随访 90天 生存随访 每3个月 安全性随访 90天 生存随访 每3个月 Pembrolizumab200mg 培美曲塞500mg m2Q3W 含盐安慰剂 培美曲塞500mg m2Q3W 患者经病理组织学或细胞学证实的IV期非鳞状细胞NSCLC无EGFR敏感突变或ALK易位既往未接受过全身性治疗疾病状态可衡量ECOGPS0 1 Pembrolizumab200mg 培美曲塞500mg m2 顺铂75mg m2或卡铂AUC5Q3W持续4个周期 盐溶液安慰剂 培美曲塞500mg m2 顺铂75mg m2或卡铂AUC5Q3W持续4个周期 R2 1 Pembrolizumab200mgQ3W PD PD PD PD 可选择进行交叉治疗 分层因素吸烟状态 从未吸烟vs 既往 目前吸烟 顺铂vs 卡铂治疗PD L1肿瘤状态 TPS 1 vs 1 KEYNOTE 189研究 一线Pembro联合化疗phaseIII研究 主要终点 PFS 13 PFS显著优于化疗组 14 总生存数据未成熟 15 未来可能改变驱动基因阴性NSCLC治疗策略的研究 可能改变驱动基因阴性NSCLC治疗策略的研究 三 适应人群 晚期NSCLC一线治疗策略 抗血管 化疗联合免疫治疗代表研究 IMpower150 16 IMpower150 一线化疗 抗血管生成 免疫治疗联合 随机 III期研究 晚期非鳞NSCLC一线紫杉醇 卡铂 贝伐珠单抗 Atezolizumab 研究时间 2015年3月2022年11月T effector 由PD L1 CXCL9 IFN 的mRNA表达评价 ReckM etal Presentedat2017ESMOImmuno OncologyCongressAbstractLBA1 17 数据截止日期 2017年9月15日 研究者评估ITT WT的PFS B组vsC组 6 8月 95 CI 6 0 7 1 8 3月 95 CI 7 7 9 8 HR 0 617 95 CI 0 517 0 737 P 0 0001至少随访 9 5月中位随访 15月 18 数据截止日期 2017年9月15日 研究者评估Teff高表达 WTPFS B组vsC组 6 8月 95 CI 5 9 7 4 11 3月 95 CI 9 1 13 0 HR 0 505 95 CI 0 377 0 675 P 0 0001至少随访 9 5月 19 aITT EGFR ALK突变和ITT WT所占ITT人群 n 800 的百分比 Teff为占ITT WT人群 n 658 的百分比 PD L1为占ITT WT人群 n 692 的百分比 b具有敏感EGFR突变或ALK易位的患者必须在一个或多个已批准靶向药物治疗疾病进展或不能耐受之后 cITT ITT WT和Teff高表达WT为分层HR 其他亚组为未分层HR 数据截止日期 2017年9月15日 生物标志物人群的PFS 中位PFS 月 1 0 支持C 组bev CP HazardRatioc 支持B组 atezo bev CP 0 61 0 59 0 76 0 48 0 50 0 77 0 51 0 62 1 25 0 39 0 68 20 B组vsC组的初步OS数据观察到积极的OS获益 下一次OS中期分析结果预计在2018年上半年公布 数据截止日期 2017年9月15日 ITT WT的初步OS结果 B组vsC组 HR 0 775 95 CI 0 619 0 970 P 0 0262至少随访 9 5月 14 4月 95 CI 12 8 17 1 19 2月 95 CI 16 8 26 1 B组 atezo bev CPC组 bev CP IMpower150是第一个在所有非鳞mNSCLC人群一线治疗中显示出具有统计学显著且具有临床意义上的PFS获益的免疫联合III期研究 为这部分患者提供了一种新的标准治疗方案 21 未来可能改变驱动基因阴性NSCLC治疗策略的研究 可能改变驱动基因阴性NSCLC治疗策略的研究 四 适应人群 晚期NSCLC一线治疗策略 免疫联合免疫治疗代表研究 CHECKMATE012 CHECKMATE227 22 CHECKMATE012 两种免疫治疗联合 主要终点 安全性 AE的发生率 至最后一次给药100天sAE情况 次要终点 ORR DoR 24周的PFS 根据RECISTV1 1 开放性 多队列的I期研究 晚期或复发NSCLC一线Nivolumab联合Ipilimumab HellmannMD etal LancetOncol 2017Jan 18 1 31 41 23 CHECKMATE012 两种免疫治疗联合 Nivolumab与Iplimumab联合治疗 整体ORR为43 PD L1表达 1 联合治疗ORR高于单药Nivolumab 与以往单药研究结果对比 HellmannMD etal LancetOncol 2017Jan 18 1 31 41 PD L1表达高 ORR有提高趋势 24 CHECKMATE012 两种免疫治疗联合 Nivolumab与Iplimumab联合治疗 24周PFS率为68 及47 Ipiq12w q6w HellmannMD etal LancetOncol 2017Jan 18 1 31 41 25 NCT02000947 两种免疫治疗联合 主要终点 安全性次要终点 ORR DoR 24周的PFS 根据RECISTV1 1 剂量扩展研究还在继续 开放性 多队列的Ib期研究 晚期NSCLC 二线Durvalumab Tremelimumab 入组标准 IIIb IV期NSCLC既往未接受免疫治疗 疫苗除外 既往可接受其他系统性治疗 18岁 AntoniaS etal LancetOncol 2016Mar 17 3 299 308 26 NCT02000947 两种免疫治疗联合 Durvalumab20mg kgq4w Tremelimumzb1mg kg安全性可控 临床有效率高 为进一步III期研究的选择剂量ORR23 DCR35 疗效与PD L1表达状态无关 AntoniaS etal LancetOncol 2016Mar 17 3 299 308 27 MYSTIC PD L1联合CTLA 4 随机 开放III期研究 Durvalumab联合Tremelimumab或单用Durvalumab对比含铂化疗方案一线治疗晚期或转移性NSCLC的3期随机开放性研究 28 CHECKMATE227 PD 1联合CTLA 4 共同主要终点 OS PFS次要终点 ORR 12周疾病相关症状改善 随机 开放III期研究 Nivolumab联合Ipilimumab或单用Nivolumab对比含铂化疗方案一线治疗晚期或转移性NSCLC的3期随机开放性研究 NCT02477826 29 在TMB高表达组双免疫组PFS优于PT DC 30 PD 1表达和不同组织学亚组PFS 31 未来可能改变驱动基因阴性NSCLC治疗策略的研究 可能改变驱动基因阴性NSCLC治疗策略的研究 五 适应人群 晚期NSCLC三线及后线治疗策略 VEGFRTKI单药代表研究 ALTER0303等 32 VEGFR TKI安罗替尼 三线及后续治疗 ALTER0303 入组时间 2015年2月到2016年8月分层因素包括 组织学类型 腺癌 鳞癌或其他 转移灶数目 3个 3个 驱动基因状态 阴 阳性 疗效分析包括所有意向性人群 ITT人群 研究假设 试验组和对照组人群的OS预计分别为11个月和7个月周 2 1对照 检验水准 0 05 检验效能 0 85 预计达到研究终点需要的OS事件数为291 考虑到病例脱落 计划入组450例 实际入组437例 HanBH etal 2017ASCOAbstract9053 HanB etal 2017WCLCP3 03 006 33 VEGFR TKI安罗替尼 三线及后续治疗 ALTER0303 HanB etal 2017WCLCP3 03 006 PFS与OS都有显著获益 34 VEGFR TKI呋喹替尼 三线及后续治疗 主要终点 PFS次要终点 ORR DCR OS 安全性 随机 双盲 对照II期研究 既往接受至少2中化疗方案晚期非鳞NSCLC 呋喹替尼vs安慰剂 LuS etal JClinOncol 2018Mar12 JCO2017767145 35 VEGFR TKI呋喹替尼 三线及后续治疗 LuS etal JClinOncol 2018Mar12 JCO2017767145 PFS显著延长 在各个亚组中均有