疾病预后研究与其评价

疾病预后研究及其评价 提纲 一 疾病预后与预后因素二 预后研究三 预后研究中常见偏倚及其控制四 预后研究证据的评价 一 疾病预后与预后因素 一 疾病自然史与病程1 疾病自然史 naturalhistoryofdisease 定义 是指不给任何治疗或干预措施的情况下 疾病发生 发展到结局的整个自然过程 生物学发生期 biologiconset 亚临床期 subclinicalstage 临床期 clinicaldurationofdisease 结局 outcome 图1自然病史与临床病程 首发症状或体征处理措施结局 Dx 生物学发生期 亚临床期 临床期 临床病程 自然病程 结局 痊愈好转无效恶化并发症后遗症致残死亡 时间 意义 研究疾病自然史有助于 1 早期诊断2 判断疗效3 探讨病因4 疾病预防 2 病程 clinicalcourse 定义 是指疾病的临床期 即首次出现症状 体征 直到最终结局所经历的全过程 意义 在病程的不同时期采取干预措施 其效果差别明显 二 预后研究及其意义 1 预后 prognosis 预后是指疾病发生后 对其不同结局发生概率的预测 2 预后研究及其意义 预后研究 是指关于疾病各种结局发生概率 生命质量及其影响因素的研究 意义 研究疾病预后有助于1 帮助临床医师作出治疗决策 如治疗的迫切性 采取何治疗方针与具体方案 应当采用何种社会心理治疗 2 研究疾病预后因素 改善疾病预后 3 评价治疗措施的效果 促进治疗水平的提高 三 预后因素 1 预后因素与危险因素的区别预后因素 prognosisticfactors 是指影响病人群体疾病结局的因素 能用来正确的预测疾病结果事件的发生 危险因素 riskfactors 是指导致人群发病率增高的因素 危险因素可以是不良预后因素 也可成为良好预后因素 危险因素和预后因素之间的关系可表现为3种情况 1 某因素只是某疾病的危险因素 而与该疾病的预后关系不大 如高血脂与急性心梗 2 某因素只是某疾病的预后因素 而与该疾病的发生无关 不是该疾病的危险因素 如低血压与急性心梗 3 某因素既可以是某种疾病的危险因素 又可能与该疾病的预后有关 预后因素 如吸烟与急性心梗 健康急性心肌梗死发生 死亡 恢复 再梗死 危险因素预后因素年龄年龄男性女性吸烟吸烟高血压低血压高脂血症等梗死部位等 图2急性心肌梗的预后因素与危险因素的区别 结局 2 常见预后因素 早期诊断 及时治疗早期正确诊断与及时合理治疗是影响疾病预后的重要影响因素 普查 定期健康体检 医院常规检查有利于筛选病例可作到早期诊断临床前期患者 有利于改善病人预后 疾病本身的特点疾病的性质 病程 临床类型与病变程度也影响疾病预后的重要影响因素 病情轻重病情轻重与预后密切相关 患者身体素质患者的年龄 性别 营养状况 免疫功能等 医疗条件医疗条件优劣直接影响疾病的预后 社会与家庭因素医疗制度 社会保险制度 家庭成员之间关系 家庭经济情况 家庭文化教养 以及患者职业 行为习惯 文化教养与心理因素等均影响疾病预后 病人的依从性 危险因素作用强度对于多因素慢性病 危险因素的作用强度往往也影响预后 如肺癌的主要危险因素有吸烟 空气污染 职业暴露石棉 砷及其化合物 氯甲醚等 电离辐射等 某病人若是由于多个危险因素共同作用下发生肺癌 则预后较差 二 预后研究 预后研究包括预后评定 健康相关生命质量研究与预后因素研究3个方面 一 评价预后指标 1 常用评价指标 病死率 case fatalityrate 是指患某病者中死于该病的比例 常用于病程短易引起死亡的疾病 如各种急性传染病 急性中毒 心脑血管疾病的急性期及迅速致死的癌症 治愈率 curerate 是指患某病者中治愈者所占的比例 常用于病程短不易引起死亡的疾病 缓解率 remissionrate 是指患某病者中经治疗进入临床消失期者所占的比例 有完全缓解率 部分缓解率和自发缓解率之分 常用于长病程低病死率的疾病 复发率 recurrencerate 是指疾病经过缓解或治愈后又重复发作的患者占观察患者总数的比例 常用于长病程低病死率的疾病 致残率 disabilityrate 是指患某病者中发生功能丧失者所占的比例 常用于长病程低病死率的疾病 生存率 survivalrate 是指接受某种治疗的病人或患某病的人中 经若干年随访后 尚存活病人所占的比例 常用于长病程疾病 潜在减寿年数 potentialyearsoflifelost PYLL 定义 指某年龄组人口因某病死亡者的预期寿命与实际死亡年龄之差的总和 即死亡所造成的寿命损失 年龄组 预期寿命 某年龄组的死亡人数 剩余年龄 ai e i 0 5 疾病负担测量的一个直接指标人群健康水平的一个重要指标 应用用于计算每个病因引起的寿命减少年数 及比较不同原因所致的寿命减少年数用于将某一地区 县 和另一标准地 或省 相比较作为筛选确定重点卫生问题或重点疾病的指标适用于防治措施效果的评价和卫生政策的分析 伤残调整寿命年 disabilityadjustedlifeyear DALY 定义 指从发病到死亡所损失的全部健康寿命年 包括 早死所致的寿命损失年 YLL 疾病所致伤残引起的健康寿命损失年 YLD 应用 确定危害严重的主要病种 重点人群 和高发地区 为确定防治重点及研究重点提供重要信息依据进行成本效果分析 研究不同病种 不同干预措施挽回一个DALY所需的成本 以求采用最佳干预措施来防治重点疾病 表1描述预后的常用指标 2 生存率分析 直接法 粗生存率 式中np0为n年生存率 N为进入研究的总人数 dx为各年 时期 死于本病的人数 wx为各年 时期 失访人数 包括失去联系者 死于其他疾病者 进入研究时间短而未达到观察终点者 该方法计算简便 但观察例数较少时抽样误差较大 常出现倒置现象 图3小样本的生存曲线 图4大样本的生存曲线 间接法 寿命表法 Kaplan Meier生存曲线 寿命表法是描述生存率的最常用也较准确的方法 多用于大样本 实例某医院考察慢性白血病的化疗生存率 共随访病例371例 资料如表2中第 1 2 3 栏所示 试推算该院慢性白血病的化疗生存率 表2371例慢性白血病患者的化疗生存率寿命表计算 具体步骤是 1 按Lx 1 Lx Wx Dx的方式计算期初观察人数 见表2中第 4 栏 如L2 L1 W1 D1 371 2 30 339 2 按Nx Lx 的方式计算校正人数 见表2中第 5 栏 如N1 371 2 2 370 0 3 按qx 的方式计算死亡概率 见表2中第 6 栏 如q1 30 370 0 0 0811 4 按px 1 qx的方式计算生存概率 见表2中第 7 栏 如p1 1 0 0811 0 9189 5 参照公式 计算累计生存概率 np0 即生存率 如nP0 0 9189 0 9019 0 8288 计算结果显示 该院化疗方法治疗慢性白血病在不同治疗年份时的生存率 如 化疗3年的生存率为64 46 表明慢性白血病患者接受化疗3年后仍有约64 的人存活 化疗5年的生存率为48 55 表明慢性白血病患者接受化疗5年后仍有约1 2的人存活 化疗8年的生存率为30 33 表明慢性白血病患者接受化疗8年后仍有约1 3的人存活 观察病例较少时可用Kaplan Meier生存曲线分析法 表3KM生存曲线计算表 d 死亡c 删失s 生存 如上表所示 假设在队列中有4个患者为研究对象 其中2个死亡 第2天和第4天 2个删失 第3天和第5天 第一天暴露人数为4 无人死亡或删失 则死亡概率P1 d 0 00 第2天4人中有1人死亡 则死亡概率P2 d 0 25 并且暴露人数在第3天降为3 第3天有1人删失 无人死亡 则死亡概率P3 d 0 00 第4天暴露人数只有2人 有1人死亡 则死亡概率P4 d 0 50 生存概率Pt s 1 Pt d 累计生存概率S t 第1天为1 以后为S t 1 S t Pt 1 s 如S 4 S 3 P4 s 0 75 0 50 0 38 以时间为横坐标 S t 为纵坐标 则可画出Kaplan Mier KM 生存曲线 如下图 如果样本量较大且时间间隔足够短 则KM生存曲线成为光滑的曲线 应用间接法进行生存率分析时必须注意 所绘生存率曲线纵坐标所示是一个假想队列的生存概率 而不是患者实际的生存率 所计算出来的生存率是按概率方法计算出来的对某病各时期生存概率的最佳估计 但这种估计的可信任程度将受到观察病例数的影响 曲线左侧的估计值较右侧可靠 因为左侧的观察病例数总是比右侧多 曲线右侧尾部的可信任度往往受到病例数减少的明显影响 图5KM曲线 生存率比较 1 生存曲线直观比较 图6甲 乙两种手术方法的生存率比较 生存率比较 2 时序检验 logranktest 是较为理想的比较生存曲线的方法 它是运用 2检验 分析实际观察值与理论值间差值意义的大小 从而对各组间的差异作出有无统计学显著性意义的结论 3 Z检验 比较两组某一相同时点上的生存率差异 4 Mantel Haenszel 2检验 将相比较两组某相同时点的观察值作为一层 每层形成2 2表 不同时点形成系列2 2表 然后用合并的Mantel Haenszel 2表明两组在整个观察期间的差异 二 研究方法 预后研究方法包括描述性研究 病例对照研究 回顾性队列研究 前瞻性队列研究等 其中队列研究是最有效的研究方法 1 预后评定常用描述性研究 特别是其中的纵向研究 2 健康相关生命质量研究 健康相关生命质量 health relatedqualityoflife HRQL 一般认为是病人对自己身体 情感和社会功能的自我评价和对目前功能的满意程度 生命质量评价内容1 身体状况 如疼痛 恶心 乏力等 2 功能状态 如行走 进食 穿衣 洗浴 家务等 3 家庭关系 如和谐 紧张等 4 情感状态 如恐惧 忧郁 紧张 记忆力衰退等 5 治疗的满意度 6 性 亲密关系 与性伴侣间性关系和身体亲密程度 7 社会功能 指参加社会活动 就业机会 同事关系 朋友交往等 8 对健康的总体感受 如自我判断目前健康状况 以及对未来健康的信心 9 生命质量评分 生命质量评价方法1 根据研究目的选择研究对象 2 选择和制订量表 3 检验量表的效度和信度 4 资料收集与统计分析 3 预后因素研究 随机对照试验 前瞻性队列研究 回顾性队列研究 病例对照研究 临床资料的回顾性描述 1 随机对照试验 定义 将来自同一总体病人随机分为实验组和对照组 研究者对实验组人群施加某种干预措施 对照组给予标准 经典 措施或安慰剂或不给予任何措施 然后随访并比较两组人群的预后情况 从而判断干预措施与该病结局的关系 特点 适用于较快出现观察终点的疾病 实验组与对照组可比性强 结论可靠 资料收集是前瞻性的 回忆偏倚小 可以观察某一措施与多种结局的关系 并提供预后因素的相对危险度 RR 图6随机对照试验用于预后研究示意图 研究对象 患者 实验组 干预组 预后不好 预后不好 预后好 对照组 安慰剂 预后好 随机分为 2 队列研究 最合适设计方案 定义 以存在某一预后因素与否 将病人非为暴露组与非暴露组 随访观察其结局 死亡与痊愈 并发症有无等 比较其结局发生率 以判定该预后因素与结局的关系 特点 适用于较快出现观察终点的疾病 资料收集是前瞻性的 回忆偏倚小 可以观察一个预后因素与多种结局的关系 并提供预后因素的相对危险度 RR 患某研究疾病病人群体 是否具备某个预后因素 不良 好 不良 好 暴露组 非暴露组 预后结局 图7队列研究用于预后研究示意图 人口学特征病理学特征病情的特点诊疗因素等 过去现在将来 时间顺序 过去 现在 将来 历史性队列研究 双向性队列研究 前瞻性队列研究 回顾性收集已有的病历资料 回顾性收集已有的病历资料 继续前瞻性收集资料 前瞻性收集资料 图8队列研究类型示意图 研究乙肝与原发性肝癌的关系 可将人群中乙肝感染者与非感染者分为两组 观察肝癌的发生率 但应先排除两组中已有肝癌的患者 通过预防接种而HbsAb阳性者 实例 3 病例对照研究 Case controlstudy 定义 以同一疾病的不同结局 死亡与痊愈 并发症有无等 作为病例对照研究的病例组和对照组 作回顾性分析 追溯产生该种结局的有关因素 特点 适用于 发生结果漫长的疾病 选择病例和对照时可能存在偏倚 资料收集是回顾性存在回忆性偏倚 只能提供事件的比值比 OR 图9病例对照研究用于预后因素研究示意图 调查方向 收集回顾性资料 比较人数预后因素疾病预后 不良预后 良好预后 a c b d 现在 过去 实例 死于老年痴呆者较痴呆存活者更易发生行为障碍吗 行为障碍是老年痴呆的预后因素吗 老年痴呆死亡者病例组老年痴呆存活者对照组比较 行为障碍的发生率差异 4 描述性研究 个案报告 是针对临床实践中某个或某几个特殊病例或个别现象进行探讨 并对个别或几个罕见或少见病例的病情 诊断及治疗中特殊情况或经验教训的报道 病例分析 是对某疾病一批 几例至上千例 的临床资料进行整理与统计分析 并作出结论 用途 提供预后判定的粗放依据 论证强度与科学性 三 注意事项 选择具有代表性的研究对象研究对象来自社区还是医院 或来自哪一级 一 二 三级 医院还是某地区各级医院 其代表性差别较大甚至显著 各观察组间应均衡可比研究对象是否随机分组 除了所研究的预后因素以外 其他因素 如年龄 性别 病程 病情等等 在各比较组间是否均衡可比 图10零点时间与病程 亚临床期 临床期 结局 早期 中期 晚期 明确的零点时间 zerotime 研究对象是否有明确 统一与公认的诊断标准 研究起始点 即零点时间 是否事先明确规定 是以病程的哪一时点开始观察 是否从疾病早期开始观察 明确的观察终点 合理随访期限与间隔时间事先要制定明确的观察终点及其判断标准 随访期限根据病程而定 原则上随访期限要足够长 以便能观察到该病的所有结局 间隔时间以能够收集到该病所有动态变化资料为依据 一般短病程疾病 间隔时间要短 病程长的疾病 间隔时间可以长一些 保证随访率 1 失访多少危及研究结果真实性 一般认为 失访10 对结论怀疑 20 结论不可信 2 另一种判断法 比较疾病结局最高和最低发生率 数字接近 失访对结论影响小 理想 追踪全部病人实际 不可能 时间越长 失访可能性越大 例 假设一高危人群 随访95例老年糖尿病追踪发生心血管病死亡事件 失访5例 总结90例 随访率94 7 心血管死亡35例 死亡率 35 90 37 8 核实可靠性 假定失访5例全部死亡 最高死亡率 35 5 95 42 1 假定失访5例全部存活 最低死亡率 35 95 36 8 两者均接近37 8 失访对心血管病死亡率观察无显著影响 如果病人失访数有可能威胁结果的真实性 应该进一步寻找失访原因如 比较失访和不失访病人的人口学特征 年龄 性别 和临床特征 如果两类病人 各特征相近 可放心 不会造成偏依 尽可能采用 盲法 观察 在需要依赖主观判断性思维进行预后判定时 盲法愈显得重要 例如 高血压病人的不稳定性心绞痛 暂时性脑缺血发作的判定 客观指标容易判断 death 不需盲法需一定判断性思维的结果 心肌梗塞 盲法难以判断的结果 残疾 生活质量 盲法 危险因素作用强度与预后 对于多因素慢性病 危险因素的作用强度往往也影响预后 如肺癌的主要危险因素有吸烟 空气污染 职业暴露石棉 砷及其化合物 氯甲醚等 电离辐射等 某病人若是由于多个危险因素共同作用下发生肺癌 则预后较差 因此 应注意危险因素作用强度对预后影响 三 预后研究中常见偏倚及其控制 一 常见偏倚1 集合偏倚 assemblybias 由于医院的性质与任务不同 各医院收治患者的病情 病程 临床类型就可能不同 就诊患者的地区 经济收入 职业文化等亦可能不同 由这样的病人集合成队列进行随访 观察到的预后差异 往往可能是上述因素差异所导致 而非所研究的预后因素造成的 其本质是研究对象的代表性存在问题 属于选择偏倚 2 零点偏倚 zerotimebias 由于收集的队列不是起始队列 指由均接近疾病初发时日的病例组成的队列 而是可供研究的病例 彼此不在同一病程或自然病史的同一时点 故而造成的差异 称为零点偏倚 3 迁移偏倚 migrationbias 随访期间患者退出 失访或从一个队列迁移到另一个队列等各种变动所引起的偏倚 4 测量偏倚 detectionbias 对研究所需指标或数据进行测量时产生的系统误差 即测量偏倚 5 回忆偏倚 recallbias 研究对象回忆以往发生的经历时 由于在准确性和完整性上出现问题所导致的系统误差 称为回忆偏倚 6 报告偏倚 reportingbias 研究对象有意或无意地夸大或缩小某些信息而导致的偏倚即报告偏倚 以称说谎偏倚 7 存活队列偏倚 survivalcohortbias 纳入医院观测预后的证据 往往仅是到医院救治病例的结果 无论病情的轻重 全部病例在就诊时尚存活 即使逝于医院急诊室 仍有据可查 然而 当同一疾病未到医院即已死亡者 则无据可查 所以 在医院研究的预后证据中往往就没有院外死亡病例的信息 从而可能导致对预后证据的过好估价 这就是由存活队列偏倚所引起 例如 对于入院就诊的急性心肌梗死的病人 通常的病死率为15 左右 可是用这个概率估价整个急性心肌梗死群体的病死率可能为低 因为有些病例未到医院之前就已去世 这种低估的预后乃是存活队列偏倚影响所致 8 混杂偏倚 confoundingbias 在各比较组间存在的非研究因素缺乏可比性 且这些因素与预后因素和预后均有联系时 会导致预后研究的混杂偏倚 二 偏倚控制 1 选择具有代表性的研究对象2 采用多种对照3 采取措施提高应答率4 制定明细的资料收集方法和严格的质量控制方法5 尽可能采用 盲法 收集资料6 尽量采用客观指标的信息7 随机分组8 配对9 标准化10 分层分析与多因素分析 四 预后研究证据的评价 一 预后研究证据是否具有真实性 二 预后研究证据是否具有重要性 三 预后研究证据是否具有实用性 循证医学对预后证据的评价原则 1 被确诊患者的代表性 是否处于疾病病程中统一的起始点 零点 是否有明确统一的诊断标准 是否都用当前获得的最佳诊断方法确定为有病 有无明确的纳入与排除标准 样本量是否足够 被研究对象是否都处于疾病的早期或处于疾病病程的同一阶段 零点时间是否明确而不杂乱 存在不同零点时间时有无进行分层分析 2 是否有足够的随访时间 并随访了全部的病例 随访时间是否足够长 是否所有的研究对象都随访到研究预期终点 失访率有多少 是否交待了失访原因 失访者与未失访者的重要人口学特征与临床特征是否进行了比较 失访对结果的真实性的影响如何 失访率 5 则对结果影响较小 失访率 20 则严重影响结果 失访率介于5 20 时应根据具体情况进行分析 敏感性分析 3 预后因素定义是否明确 因果的时间顺序是否肯定 疾病的常见预后因素包括疾病本身的特点 疾病的性质 病程 病情轻重 临床与病理类型及病变程度等 诊疗时机及其规范化程度患者身体素质 患者的年龄 性别 营养状况 免疫功能等 依从性社会与家庭因素及危险因素作用强度等 研究中预后