多发性骨髓瘤.ppt

多发性骨髓瘤 定义 是一种浆细胞克隆性疾病 恶性浆细胞无节制地增生 广泛浸润和大量单克隆免疫球蛋白的出现及沉淀 正常多克隆浆细胞增生和多克隆免疫球蛋白分泌受到抑制 从而引起广泛骨质破坏 反复感染 贫血 高钙血症 高粘滞综合征 肾功能不全等临床症状 注1 最初认为源于浆细胞的恶变 尔后免疫学和分子生物学研究提示起始于早期前B细胞恶变 或起源于较前B细胞更早的造血前体细胞的恶变 也有人认为来源于分化晚期B细胞的恶变 现在还搞不清楚 临床表现 中位发病年龄57岁 50 60岁最常见 男女比例 1 4 1常见症状包括骨髓瘤相关器官功能损害的表现 即 CRAB 症状 血钙增高 肾功能损害 贫血 骨病 以及淀粉样变性等靶器官损害相关表现 注1 目前认为 熔骨性病变主要并非由瘤细胞直接侵蚀骨质引起 而是由瘤细胞和骨髓基质细胞分泌一些引起激活破骨细胞所致 此外Wnt信号通道的抑制因子DKK1的MM中高表达 DKK1可抑制成骨细胞的分化和功能 初诊入院检查 必检项目 血液检查 血常规 肝肾功能 电解质 凝血功能 血清蛋白电泳 2微球蛋白 外周血涂片 血清免疫球蛋白定量 尿液检查 尿常规 24小时尿轻链 尿免疫固定电泳骨髓检查 涂片 活检 免疫组化影像学检查 全身X线 包括头颈 骨盆 股骨 肱骨 腰椎 胸椎 颈椎 初诊入院检查 对诊断或判断预后有价值的项目 血液检查 sFLC 血清游离轻链 尿液检查 24小时尿蛋白谱 MM肾病及怀疑淀粉样变者 骨髓检查 流式细胞术 FISH 包括IgH重排 17p 13q14缺失 1q21扩增 若IgH重排阳性 则进一步检测t 4 14 t 11 14 t 14 16 t 4 20 等 影像学检查 CT MRI PET CT 诊断 活动性MM诊断需满足第1 2条 加上第3条中任何一项1 骨髓单克隆浆细胞比例 10 和 或组织活检证明有浆细胞瘤2 血清和 或尿出现单克隆M蛋白 注1 3 骨髓瘤引起的相关表现 1 靶器官损害表现 CRAB C 校正血清钙 2 75mmol l R 肾功能损害 肌酐清除率 40ml min或肌酐 177umol l A 贫血 HGB 100g l或低于正常下限20g l B 溶骨性破坏 通过影像学检查显示1处或多处溶骨性病变 2 无靶器官损害表现 但出现以下1项或多项指标异常 SLiM S 骨髓单克隆抗浆细胞比例 60 Li 受累 非受累血清游离轻链比 100 M MRI检查出现 1处5mm以上局灶性骨质破坏 诊断 冒烟型骨髓瘤诊断需满足第3条 加上第1或2条1 血清单克隆M蛋白 30g l或24小时尿轻链 1g 2 骨髓单克隆浆细胞比例10 60 3 无相关脏器及组织的损害 注1 无血 尿M蛋白量限制 如未检测出M蛋白 诊断未分泌型MM 则需骨髓瘤单克隆浆细胞 30 或活检为浆细胞瘤并需行免疫组化等证实 或 轻链限制性表达 注2 MGUS 意义未明单克隆免疫球蛋白增多症 同时满足1 血清单克隆M蛋白 30g l 2 骨髓单克隆浆细胞比例 10 3 无相关器官及组织的损害 无终末器官损害 包括溶骨改变 分型 依照异常增殖的免疫球蛋白类型 分为 IgG型 50 60 具有MM的典型临床表现IgA型 15 20 有M成分出现在 2区 骨髓中有火焰状瘤细胞 高胆固醇血症和髓外骨髓瘤较多见等特点 IgD型 少见IgM型 由于分子量巨大 易引起高粘滞综合征 IgE型 罕见 溶骨性病变少见 外周血中浆细胞增多 可呈浆细胞白血病图像 轻链型 15 20 常分化差 增殖迅速 骨骼破坏及肾功能损害较重 预后较差 双克隆型以及不分泌型 每一种又可以根据轻链类型分为 型和 型 鉴别诊断 巨球蛋白血症 虽然血中出现大量单克隆IgM 但骨髓中淋巴样浆细胞增多而非骨髓瘤浆细胞增多 且少有溶骨性损害或肾功能不全 重链病 血清中仅出现单克隆重链 轻链缺如 无本 周蛋白尿 多无骨骼破坏 原发性淀粉样变性 有血清M蛋白和本 周蛋白尿 但骨髓中无骨髓瘤细胞 也不出现溶骨损害 分期 1 DS分期 注1 此分期着眼于肿瘤负荷而未反应肿瘤的生物学特征 在出现新药治疗后 与生存的相关性较差 注2 对于DSI期患者不需要进行治疗 注3 IA中位生存期45个月 IB期仅为22个月 分期 2 ISS分期 注1 新药治疗时代 ISS分期在I期仍有判断预后能力 但II III期患者生存时间并无统计学差异 注2 血清游离轻链比值 0 3或 32的患者预后差 有人认为把异常游离轻链比值 2 微球蛋白 3 5mg l 白蛋白 35g l作为IV期 中位生存期22个月 预后分层 1 IMWG 注1 不良FISH阳性为t 4 14 和 或17p13缺失和 或1q21扩增 预后分层 2 mSMART 治疗 治疗指征 1 对于非进展性 无MM相关症状的患者 即冒烟型 一般认为不需治疗 而应密切观察病情 待出现MM相关症状后即可开始治疗 2 对于冒烟型MM 不应化疗但可给予免疫反应调节剂 如沙利度胺 或生物反应调节剂 如干扰素 治疗 3 MGUS无需治疗 仅需定期复查 治疗方案的选择 65岁 适合移植的初治患者提倡3 6个疗程含新药方案 不含马法兰等烷化剂 的诱导治疗 然后予以大剂量马法兰联合自体干细胞移植 移植后视MRD以及危险分层情况再考虑是否巩固治疗加深缓解深度以及维持治疗延长CR状态以达到长期生存目的 5年生存率80 一 诱导化疗 以前VAD 1 沙利度胺为基础的方案 单用有效率低 30 联合地米 TD ORR 76 VGPR 35 CR 4 20 该药诱导CR偏低 有外周神经毒性发生 但价格比较便宜 适合经济情况不佳的患者 2 来那度胺为基础的方案 联合地米 RD Rd ORR 68 91 VGPR 24 63 CR 4 22 Rd联合CTX组成CRd ORR 85 VGPR 47 sCR 13 2 RD联合阿克拉霉素组成BiRD ORR 90 3 VGPR 73 6 sCR 30 6 来那度胺为基础的方案缓解率高 缓解质量好 但昂贵 且对干细胞有累积毒性 3 4疗程即需采干 治疗方案的选择 65岁 适合移植的初治患者3 万珂为基础的方案 联合地米 VD ORR 78 5 VGPR 37 7 CR nCR 14 8 突出的毒副作用是外周神经炎但主要以1 2级为主 VD联合CTX 蒽环类组成三药方案 CR nCR 32 46 VGPR 62 74 对造血干细胞无毒副性 还克服了t 4 14 的不良预后 缺点 贵 几药联合 3药基本上优于2药 但4药不一定优于3药 目前移植前诱导治疗主张3药联合 如 VCD VTD PAD VRD 二 移植后巩固治疗 50 的患者在ASCT后并不能获得CR 巩固治疗在移植后可进一步加深缓解 常用方案有 TD VTD VRD 单药万珂及Carf TD方案 三 维持治疗 沙利度胺 来那度胺 万珂 治疗方案的选择 65岁及不适合移植的初治患者一 诱导化疗 以前是MP 8 9个月的有效治疗达到最大程度的缓解 1 沙利度胺为基础的方案 TD劣于MP CTDa略优于MP MPT PFS 15 27 5个月 OS 45 3 51 6个月 沙利度胺为基础的方案中MPT疗效最佳 相对耐受性较好 使用方便 价格便宜 是老年MM的一线方案 2 万珂为基础的方案 MPV PFS 24个月 3年OS 68 5 对肾功能不全的老年患者不适宜用马法兰方案 VD方案更适合 3 来那度胺为基础的方案 RD Rd MPR PFS 14个月 3年OS 62 三 维持治疗 沙利度胺 来那度胺 万珂 难治复发的方案选择 原发耐药的选择 换用未用过的新方案 如能获得PR及以上疗效 条件合适者应尽快行ASCT 符合临床试验者进入临床试验 可选方案有 Rd RVD MPR RCD RAD B DCEP 大剂量环磷酰胺 HD CTX DT PACE V 难治复发的方案选择 复发患者的治疗 需个体化评估以决定治疗时间 伴有CRAB表现的复发患者