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肿瘤标志物的临床意义 1 内容介绍 第一部分 肿瘤标志物的简介第二部分 肿瘤标志物的临床意义及案例 2 第一部分 肿瘤标志物的简介 3 肿瘤标志物发展的三个重要阶段 1964年苏联的Abelve发现甲胎蛋白 FetoproteinAFP 可用于肝细胞癌的诊断 其后Gold和Freedman从结肠癌组织中发现癌胚抗原 CarcinoembryonicAntigenCEA 1975年以后由于单克隆抗体的应用 特别是一些与肿瘤有关的糖链抗体 又出现了一批可用于临床诊断的标志物 CA系列的单抗如 CA19 9 CA125等 1980年CooperWeinbery和Bishop发现癌基因 这将肿瘤标志的研究扩展提高到基因水平 4 肿瘤标志物 tumormarker 指恶性肿瘤细胞分泌或脱落到体液或组织中的物质或是宿主对体内新生物反应而产生并进入到体液或组织中的物质 反映肿瘤存在和生长 包括蛋白质 激素 酶 同工酶 多胺及癌基因产物等 由于存在于患者的血液 体液 细胞或组织中 可用生物化学 免疫学及分子生物学等方法进行测定 对肿瘤的辅助诊断 鉴别诊断 观察疗效 监测病情有无复发以及预后评价具有一定的价值 5 理想的肿瘤标志物 敏感性高 特异性高 肿瘤标志物浓度和肿瘤转移 恶性程度有关 能协助肿瘤分期和预后判断 肿瘤标志物浓度和肿瘤大小有关 标志物半衰期短 有效治疗后很快下降 较快反映体内肿瘤的实际情况 存在于体液特别是血液中易于检测 6 肿瘤相关抗原 既存在于恶性肿瘤中 也存在于良性肿瘤 胚胎组织甚至正常组织中 并非恶性肿瘤绝对特异性产物 只是在恶性肿瘤患者中量明显增多 同一肿瘤可含多种肿瘤标志物 不同肿瘤或同一肿瘤的不同组织类型既可有共同的标志物 也可有不同的标志物 肿瘤和肿瘤标志物不是一一对应的关系 7 肿瘤标志物临床运用原则 联合检测肿瘤标志物动态随访肿瘤标志物的浓度值 8 肿瘤标志物临床运用原则 联合检测同一肿瘤可含有一种或多种TM不同肿瘤或同种肿瘤的不同组织类型可有共同的TM 也有不同的TM使用组合检测可提高灵敏度 9 肿瘤标志物临床运用原则 动态监测每个病人总是最佳自身对照 须有基础数据及动态检测数据恶性肿瘤患者 tm浓度明显高于正常值 或者是浓度呈逐步攀升 治疗后会下降 复发时又升高非恶性肿瘤者 往往指标增加的程度不高 或者出现一过性升高 10 肿瘤标志物临床运用原则 定期测定应根据不同病人 不同肿瘤制定测定时间表治疗前1 2次确定基础值治疗后2 14天内测定第一次 以后每月测一次治疗后1 2年内TM显著降低后每三月测一次治疗后3 5年每年测1 2次治疗后6年每年测1次每次改变治疗方案 或怀疑复发和转移时 应及时测定TM浓度 11 肿瘤标志临床应用价值 原发性肿瘤的发现和探测 肿瘤高危人群的普查 肿瘤复发和转移的监测 肿瘤的鉴别诊断 肿瘤治疗的疗效观察 预后判断 肿瘤免疫显像 肿瘤标志靶向治疗 12 临床上仪器诊断肿瘤的局限性 目前 临床上诊断肿瘤的方法有三种 组织细胞学检查 生物化学检查方法 物理学检查 常规的物理学检查有 X光 B超 CT MRI PET CT等 13 即使最先进的检查技术和手段也存在着现实局限性 即在目前最精确的也仅仅是只能发现0 5cm以上的肿块 当肿块无症状而渐渐长到为自身所觉察的大小时 部分肿瘤已经处于中晚期 有的肿瘤已经发生了转移 很多病人已经丧失了最佳的治疗时期 14 15 第二部分 肿瘤标志物的临床意义及典型案例 16 癌胚抗原 Carcinoembryonicantigen CEA 参考值 血清 5ng mL 由Gold和Freedman于1965年首先从胎儿及结肠癌组织中发现的 分子量为22KD的多糖蛋白复合物 45 为蛋白质 一般情况下 CEA是由胎儿胃肠道上皮组织 胰和肝细胞所合成 CEA属于非器官特异性肿瘤相关抗原 分泌CEA的肿瘤大多位于空腔脏器 如胃肠道 呼吸道 泌尿道等 在临床上 当CEA大于60 g L时 可见于结肠癌 直肠癌 胃癌和肺癌 17 由细胞分泌产生的CEA进入局部体液及血液中 因此在上述癌症的血清及胸 腹水 消化液内可出现CEA的异常增高 肺癌的胸水CEA往往高于血清 肠道炎症 息肉 肝硬化 肝炎等也可有轻度升高 吸烟者有3 9 左右可 5ng mL 癌胚抗原 Carcinoembryonicantigen CEA 18 CA19 9 Carbohydrateantigen19 9 参考值 血清 35KU L 由Koprowski等与1979年用结肠癌细胞免疫小鼠 并与骨髓瘤杂交所得116NS19 9单克隆抗体 分子量为5000KD的糖类抗原 其结构为Lea抗原物质与唾液酸Lexa的结合物 CA19 9为消化道癌相关抗原 主要是胰腺癌和结 直肠癌的标志物 CA19 9 1000KU L有手术意义 肿瘤切除后CA19 9浓度会下降 如再上升 则可表示复发 19 当胰腺癌根治性切除后 血清CA19 9水平在两周内迅速降至正常范围 如果术后血清CA19 9降低后再升高 往往提示肿瘤复发或远处转移 上升的血清CA19 9一般发生在有复发或转移临床表现之前2 9个月 平均8 2个月 CA19 9 Carbohydrateantigen19 9 20 肝癌和胃癌等消化道癌的阳性率也会很高 诊断敏感度为60 8 同时检测CEA和AFP可提高阳性检测率 有腹腔及盆腔腹膜后淋巴结广泛转移的患者 CA19 9的水平高达376 4KU L 平均为 175 168 4 KU L 良性疾患时如胰腺炎和黄疸 CA19 9浓度也可增高 必须加以鉴别 CA19 9 Carbohydrateantigen19 9 21 CA242 Carbohydrateantigen242 参考值 血清 20KU L 是较新的肿瘤标志物 是一种唾液酸化的鞘糖脂类抗原 总是和CA50一起表达 但两者受不同的单克隆抗体识别 对胰腺癌的诊断 优于CA199 敏感性可达66 100 对大肠癌的敏感性也达60 72 还可有助于肝癌 胃癌等其他肿瘤的诊断 22 CA242敏感性 该项标志物检测不适用于鳞状细胞癌的诊断 23 敏感性 CA242与CA19 9 在胆管良 恶性病变所致的梗阻性黄疸病人中 血清CA242阳性率分别为21 和65 血清CA19 9分别为84 和79 CA242敏感性较CA19 9低 特异性却高 对阻塞性黄疸的鉴别诊断具有重要意义 24 CEA CA19 9 CA242 联合检测主要用于筛查消化系统恶性肿瘤 如胃癌 结直肠癌 胰腺癌 胆囊癌等 CEA较为广谱 可以用于多种腺癌临床随访 部分胆结石 胆管炎 胰腺炎病人CA19 9 CA242显示阳性 25 结肠癌肝转移 26 甲胎蛋白 alpha fetoprotein AFP 参考值 血清 20ng mL 由Bergstrandh和Czar于1956年在人胎儿血清中发现的 AFP是一种在电场中泳动于 球蛋白区的单一多聚体肽链的糖蛋白 分子量平均为70KD 含糖4 27 原发性肝细胞癌患者约77 AFP 500ng mL 约有18 的肝癌患者AFP不升高 病毒性肝炎 肝硬化患者AFP有不同程度的升高 但其水平常 500ng mL 生殖腺胚胎性肿瘤的患者血清中AFP可见升高 其它恶性肿瘤如胰腺癌 胆管癌等AFP含量也可升高 妇女妊娠3个月后 血清AFP开始升高 7 8个月时达到高峰 一般在400ng mL以下 分娩后3周恢复正常 若孕妇血清中AFP异常升高 应考虑有胎儿神经管缺损畸形的可能性 甲胎蛋白 alpha fetoprotein AFP 28 甲胎蛋白 alpha fetoprotein AFP 辅助诊断原发性肝癌的标准AFP 500ng ml持续4周 AFP由低浓度逐渐升高不降 AFP在200ng ml以上的中等水平持续8周 29 铁蛋白 Ferritin Fe 参考值 血清男性 322ng mL女性 219ng mLRichter等从恶性肿瘤细胞株中分离出的糖蛋白 分子量 450KD增高可见于 白血病 原发性肝癌 乳腺癌 肺癌 再生障碍性贫血以及难治性贫血 肝脏疾病 心肌梗塞等 降低可见于 缺铁性贫血 妊娠 哺乳期 营养不良等 30 AFP Ferritin 主要用于原发性肝癌的联合检测 部分肝炎患者可能会显示阳性 31 原发性肝癌 32 CA125 CancerAntigen125 参考值 血清 35KU L 由Bast等从上皮性卵巢癌抗原检测出 可被单克隆抗体OC125结合的一种糖蛋白 分子量为200KD CA125是上皮性卵巢癌和子宫内膜癌的标志物 浆液性子宫内膜样癌 透明细胞癌 输卵管癌及未分化卵巢癌患者的CA125含量可明显升高 33 当卵巢癌复发时 在临床确诊前几个月便可呈现CA125增高 尤其卵巢癌转移患者的血清CA125更明显高于正常参考值 CA125值和肿瘤大小 肿瘤分期相关 50 I期卵巢癌患者和90 II期以上的卵巢癌患者血清CA125升高 有腹腔及盆腔腹膜后淋巴结广泛转移的患者 CA125水平高达2848KU L 平均为 589 678 KU L 95 的残存肿瘤患者的血清CA125浓度大于35KU L CA125 CancerAntigen125 34 在其他一些肿瘤如乳腺癌40 胰腺癌50 胃癌47 肺癌44 结肠直肠癌32 其他妇科肿瘤43 子宫内膜异位症 盆腔炎 卵巢囊肿 胰腺炎 肝炎 肝硬化等也有一定的阳性率 孕期起始3个月 月经期 子宫纤维变性 急性输卵管炎 肝病 胸腹膜和心包感染等 CA125 CancerAntigen125 35 第一个化疗周期后 CAl25水平如能降至原来水平的l 10 表明病情转归良好 当血清CAl25水平低于65KU L时 卵巢癌患者的5年生存率为42 生存率高于血清CA125 65KU L的患者 CA125测定和盆腔检查的结合可提高检测的特异性 CA125 CancerAntigen125 36 CA15 3 CcancerAntigen15 3 参考值 血清 35ng mL 由Hilkens等从人乳脂肪球上和Kufu等从肝转移乳腺癌细胞膜制成的单克隆抗体合二为一命名的 CA15 3分子量为400KD CA153存在于多种腺癌内 如乳腺癌 肺腺癌及卵巢癌等 是检测乳腺癌一个重要的指标 可用于预测乳腺癌进展 转移 治疗和复发 37 当CAl53比原来水平升高25 时 预示病情进展或恶化 无变化亦意味病情稳定 由于CAl53对转移性乳腺癌诊断的敏感性和特异性均优于CEA 为诊断转移性乳腺癌的首选指标 CA153升高还可见于一些良性疾病如肝病和良性乳房疾病 CA15 3 CcancerAntigen15 3 38 乳腺癌患者与CA 153阳性率关系 39 人绒毛膜促性腺激素 humanchorionicgonagotropin HCG 参考值 血清 3ng mL HCG是由胎盘滋养层细胞所分泌的一类糖蛋白类激素 HCG可在血和尿中的浓度增高 1 正常妊娠妇女2 子宫内膜异位症 卵巢囊肿等非肿瘤状态3 子宫内膜癌 葡萄胎 绒毛膜上皮癌 乳腺癌 睾丸癌 卵巢癌研究表明 HCG可以在部分AFP和GGT均阴性的原发性肝癌患者 胃癌 大肠癌中呈高值部分非滋养层肿瘤如肺癌 膀胱癌等也见增高 40 HCG在非生殖系肿瘤细胞产生的机理可能为 起源于多潜能的干细胞 由于含有HCG的肿瘤细胞大多较原始或分化很差并具有高度恶性的特征 起源于生殖细胞 即肿瘤细胞是异位的绒毛膜上皮成分 起源于向滋养叶化生的细胞 人绒毛膜促性腺激素 humanchorionicgonagotropin HCG 41 CA125 CA15 3 HCG 主要用于妇科肿瘤的检测 如卵巢癌 子宫内膜癌 宫颈癌 乳腺癌等 良性疾病也会出现阳性 如CA125在子宫肌瘤 卵巢囊肿等妇科疾病经常出现阳性 有胸腹水的病人CA125较易出现阳性 男性也不例外 部分肺癌病人CA125 CA15 3会出现阳性 42 乳腺癌早期发现 43 前列腺特异性抗原 Prostatespecificantigen PSA 血清PSA有两种分子形式 结合PSA和f PSA 参考值 血清PSA 5ng mL血清f PSA 1ng mL在正常男性中此参考值随年龄增加而轻度上升 PSA为前列腺特异性抗原 由前列腺上皮细胞合成分泌至精液中 是精浆的主要成分之一 是一种丝氨酸蛋白酶 分子量34KD 编码基因定位于19q13 44 前列腺特异性抗原 Prostatespecificantigen PSA 81 13 5 1 PSA在正常55 75岁男性中的分布81 0 2ng ml 1 13 2 4ng ml 15 5 4 10ng ml 20 1 10ng ml 50 ofcancercasesfoundingivenrange 45 PSA是前列腺癌的特异性标志物 也是目前少数器官特异性肿瘤标志物之一 前列腺癌手术后 PSA浓度可逐渐降至正常 可检测和早期发现前列腺癌 监控疗效 在一些良性疾病 如 前列腺肥大 前列腺炎 肾脏等泌尿生殖系统的疾病患者 也可见PSA和f PSA水平轻度升高 前列腺特异性抗原 Prostatespecificantigen PSA 46 如何鉴别前列腺癌和前列腺增生症当f PSA PSA0 25提示前列腺增生症 PSA浓度越高 f PSA PSA比值越小 前列腺癌可能性越大 PSA并非是男性所特有的指标在女性乳腺癌患者中有部分会出现指标升高 这与乳腺癌患者中存在的神经内分泌细胞有关 前列腺特异性抗原 Prostatespecificantigen PSA 47 前列腺癌 男性 40岁 寿险保额171 76万元 意外险保额10 5万元 2006年3月22日C 12检测结果显示PSA指标 12 58ng ml f PSA指标 2 45ng ml 两项指标均高于正常参考值 B超提示 前列腺增生 据此保险分公司暂时停止其投保 经医院确诊为前列腺癌 48 神经元特异性烯醇化酶 Neuron specificenolaseNSE 参考值 血清NSE 13ng mL烯醇化酶是催化糖原酵途径中甘油分解的最后的酶 由3个独立的基因片段编码3种免疫学性质不同的亚基 组成5种形式的同工酶 二聚体是该酶分子的活性形式 亚基同工酶存在于神经元和神经内分泌组织 称为NSE NSE的分子量为78KD 49 小细胞肺癌是一种恶性程度高并能分泌NSE的神经内分泌性质肿瘤 患者NSE水平明显升高 肾脏神经母细胞瘤患者NSE异常升高 而Wilms瘤则升高不明显 神经内分泌细胞肿瘤 如嗜铬细胞瘤 胰岛细胞瘤 甲状腺髓样癌 黑色素瘤 视网膜母细胞瘤等患者血清NSE也可增高 NSE也存在于正常红细胞中 标本溶血会影响测定结果 神经元特异性烯醇化酶 Neuron specificenolaseNSE 50 生长激素 HGH 参考值 血清 7 5ng mL 是垂体前叶 细胞分泌的蛋白质 其分子量约为21 5kD 正常情况下 呈脉冲式分泌 HGH受到下丘脑产生的生长激素释放素的调节 还受到性别 年龄和昼夜节律的影响 睡眠状态下分泌明显增加 HGH的分泌量一般而言以20岁左右达到最高点 之后每10年减少14 它能促进蛋白质合成 使