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第一节概述第二节肿瘤的预防治疗第三节肿瘤的病因第四节癌基因与抑癌基因第五节肿瘤转移 第五章肿瘤 1 1 肿瘤的概念2 肿瘤发生的机制3 良性肿瘤与恶性肿瘤 第一节概述 2 肿瘤的概念 肿瘤是机体已经发育成熟或正在发育过程中的正常组织细胞在致癌因素和促癌因素的长期刺激作用下 发生基因突变 导致过度增生或异常分化而形成的机体新生物 它丧失了正常组织细胞所具有的生长方式 从而表现出其生长自主性 局部浸润性和远处转移性 从分子水平看 肿瘤表现为核酸与蛋白质代谢的异常 从细胞水平看 肿瘤是一种生长失控 分化异常的细胞增殖病 3 肿瘤发生机制 4 恶性肿瘤 细胞在组织学分化程度与起源组织有明显的差异 成浸润性生长 已出现远处转移和播散的肿瘤 特点 生长迅速 多伴有全身症状 与周围组织分界不清 无包膜 良性肿瘤 细胞在组织学分化程度与起源组织相似 呈局限性生长 而不是远处转移和播散的肿瘤 特点 生长缓慢 临床症状以局部表现为主 肿瘤组织多有包膜将其与周围组织分开 在各种因素作用下 可以演变为恶性 良性肿瘤与恶性肿瘤 5 6 肿瘤的流行病学概况 近年来恶性肿瘤的发病率呈逐年上升趋势 癌症已占城市居民死因的第一位 第二节肿瘤的预防治疗 6 7 人群分布 年龄任何年龄的人都可患肿瘤 一般来说 成年人中大多数恶性肿瘤发病率随年龄增长而升高 性别女性中胆管 甲状腺肿瘤多见 男性多见费 鼻咽 胃肠道的肿瘤 婚产情况早婚 重婚 多产及性生活紊乱者易患宫颈癌 晚婚 未婚者宫颈癌少见 却易患宫体癌 乳腺癌 职业某些职业长期接触化学或物理致癌物质 易患某些肿瘤 营养饮食食物中的某些成分可致癌 或者因降低宿主免疫力有利于肿瘤的形成 肿瘤的流行病学分布 人群 7 8 我国肿瘤的发病概况 当前我国癌症2 3病人在确诊时已属晚期 我国死亡率最高的九种癌症顺序为 胃癌 食管癌 肝癌 宫颈癌 肺癌 大肠癌 白血病 鼻咽癌以及乳腺癌 8 9 肿瘤的三级预防概况 一级预防 针对肿瘤病因 包括发现肿瘤发生的原因 并针对病因采取有效措施 二级预防 早期诊断 通过早发现早诊断来提高治愈率和生存率 措施为人群普查 自查等 三级预防 临床治疗 康复治疗 临终关怀 9 10 一级预防即病因预防 针对一切致癌病因采取尽可能的根本预防措施 以期达到降低肿瘤发病率的目的 控制吸烟改变不良饮食习惯加强职业防护和环境保护避免阳光过度照射生殖因素有些药物增加患癌的危险病毒因素心理行为因素与肿瘤的关系 10 11 肿瘤的早期发现 早期诊断 即为二级预防 其目的是延缓病程进展 及早恢复健康 常见癌症的十大危险信号体表或浅表科处级的肿块逐渐增大 如乳腺 皮肤 持续性消化异常 或食后腹部饱胀感 吞咽食物时 胸骨后不适感乃至哽噎感 持续性咳嗽或痰中带血耳鸣 听力减退 鼻咽分泌物带血月经期外或绝经期后的不规则阴道流血 特别是接触性流血大便潜血 便血 尿血经久不愈的溃疡黑痣 疣短期内增大 色泽加深 脱毛 痒 破溃等现象原因不明的体重减轻 11 12 肿瘤的普查 建立健康查体中心 在无症状人群中发现瘤 12 13 治疗癌前病变 常见的癌前病变有 粘膜白斑宫颈糜烂纤维囊性乳腺病结直肠息肉萎缩性胃炎及胃溃疡皮肤慢性溃疡食管粘膜上皮增生老年日光性角化病乙型肝炎 肝硬化 13 14 三级预防即合理治疗与康复 以延长生存期 提高生活质量 综合治疗 手术治疗 放射治疗 化学治疗 生物治疗 中医药治疗 介入治疗 光动力治疗 热疗 肿瘤康复 14 15 肿瘤的诊断与检查 一影像学检查 15 16 X线诊断 原理不同密度的组织对X线的吸收程度不同 在X线片上产生黑白不同的阴影 通过向人体内引入对比剂可以增大组织间的对比 使软组织显影 称为造影检查 常用的造影检查有 心脏及血管造影 支气管造影 纵隔充气造影 胆囊造影 尿路造影 膀胱造影 淋巴管造影 腹膜后充气造影 气膜造影 子宫输卵管造影膝关节造影等 16 17 17 18 CT诊断 原理 用电子计算机技术将X线采集到的数据进行处理 得到人体某一部位的三维断面图像 CT对人体组织 器官有很高的密度分辨率 对肿瘤病人很重要 CT 不仅可以显示肿瘤组织本身的结构 而且可以显示肿瘤与周围组织的关系 有无局部淋巴结的转移 以决定分期及治疗方案 常用CT检查的肿瘤有 脑肿瘤 颌面部肿瘤 颈部肿瘤 胸部肿瘤 腹部肿瘤 盆腔肿瘤 骨肿瘤 脊柱肿瘤等 18 19 周围型肺癌 19 20 MRI影像 原理 以人体在磁共振过程中所散发的电磁波 以及与这些电磁波有关的参数等作为成像参数 利用人体正常组织与病理组织间驰豫时间的差别进行显像 MRI的优点 有极好的软组织分辨力 无放射线损伤 无需造影剂 常用MRI检查的部位有 脑部 头颈部 脊柱和脊髓 胸部 心血管系统等 瘤 颌面部肿瘤 颈部肿瘤 胸部肿瘤 腹部肿瘤 盆腔肿瘤 骨肿瘤 脊柱肿瘤等 20 21 放射性核素影像 原理核素显像是一种以脏器和病变聚集放射性显像剂的量为基础的脏器病变显像方法 优点 功能依赖性显像 提供脏器血流 代谢 功能和引流方面的信息 有利于疾病的早期发现和诊断 优于多种结构显像 适应症 甲状腺 骨显像 肝血管瘤的诊断脑部 头颈部 脊柱和脊髓 胸部 心血管系统等 瘤 颌面部肿瘤 颈部肿瘤 胸部肿瘤 腹部肿瘤 盆腔肿瘤 骨肿瘤 脊柱肿瘤等 21 22 ECT示多发骨转移 22 23 肿瘤的诊断与检查 二超声诊断 23 24 原理 应用超声波的物理能量 通过超声诊断仪换能器的转换进行声波发射 扫查 接收 信号处理 图像显示等步骤 得到组织器官的二维图像 超声诊断适应症 腹部超声 观察胸腹部脏器的结构 鉴别肿瘤与周围组织的关系等 心脏血管超声 心脏血管疾病的诊断 心功能测定等 妇产科超声 妇科疾病 肿瘤 产科和计划生育等 小器官超声 颈部 乳腺 眼科 肢体及外生殖系统肿瘤和一般疾病的检查 24 25 转移性肝癌 25 26 肿瘤的诊断与检查 三病理检查 26 27 活检 利用器械活检钳或手术取得有病变的组织 进行病理检查的方法 包括钳取 针吸 切取或切除等 脱落细胞学检查 包括 鼻咽腔细胞标本的采集 痰液的采集 食管拉网细胞采集 胃脱落细胞采集 泌尿系统脱落细胞采集等 27 28 1 细胞的多形性 大 多 怪 2 胞浆的改变 嗜碱性等 29 30 肿瘤的诊断与检查 四实验室检查 30 31 血象 骨髓象检查 血象 骨髓象检查是诊断造血系统肿瘤的常用方法 尿液检查 泌尿系肿瘤病人尿中常见到大量红细胞 大便潜血检查 胃肠道癌的出血可使病人大便潜血试验长期呈阳性 31 32 肿瘤标志物的检测 肿瘤标志物是指肿瘤组织产生的可以反映肿瘤自身存在的化学物质 它的特点 特异性强 只由肿瘤组织产生 敏感性好 可用于肿瘤的早期诊断和筛选 临床上常用的肿瘤标志物 甲胎蛋白是肝癌诊断和预后的重要标志癌胚抗原大肠癌 肺癌 胰腺癌 胃癌 乳腺癌等可升高CA15 3和粘蛋白样癌相关抗原用于乳腺癌和卵巢癌等诊断 病情追踪 CA125卵巢癌其他酸性铁蛋白 PSA AKP ALP等 32 33 肿瘤的诊断与检查 五各种内窥镜检查 33 34 临床常用的内窥镜检查有 鼻咽镜 喉镜 支气管镜 食管镜 胃镜 腹腔镜 直肠镜 乙状结肠镜等 支气管镜检查的适应症 用于气管 支气管 肺部病变的诊断 如不明原因的咳血 刺激性咳嗽等 需查明病变部位 范围 并进行活检 病理诊断 用于治疗 如取异物 吸出分泌物以利于引流 34 35 胃镜检查的适应症 有上消化道出血和各种症状 如呕血 黑粪等不明原因的消瘦 贫血胃十二指肠球部降段可疑早期癌变及其他良恶性肿瘤的活检对慢性萎缩性胃炎可定期追踪观察 35 36 腹腔镜检查的适应症 不明原因的肝脾肿大 临床上怀疑有肝硬化 肝肿瘤不明原因的腹水 怀疑腹膜病变盆腔肿瘤 怀疑卵巢肿瘤 36 2020 1 2 第三节肿瘤的病因及发病机制 肿瘤的病因 外源性因素内源性因素 37 38 外源性发病因素 物理性致癌因素慢性包括热 机械 紫外线 放射线等长期刺激 化学性致癌因素经发现有致癌作用的化学物质有 长期大量接触铬 镍 砷 铅 钼等 多环状碳氢化合物 如3 4苯丙吡 亚硝胺类化合物生物致癌因素病毒 霉菌等 38 39 内源性发病因素 内分泌功能紊乱神经精神因素机体自身的免疫状况遗传因素 39 肿瘤的发生是由于细胞的增殖与分化失常所导致的细胞或组织恶性生长的现象 癌基因的概念最初来自RNA病毒中能使正常细胞发生恶性转化的基因 以后研究发现癌基因是正常细胞编码关键性调控蛋白的基因 是细胞内正常基因 因此习惯上将RNA肿瘤病毒中所含的致癌基因称为病毒癌基因 V onc 而将生物正常细胞基因中的癌基因称为细胞癌基因 C onc 或称为原癌基因 第四节癌基因与抑癌基因 40 病毒癌基因的来源 病毒癌基因并非逆转录病毒固有的基因 根据逆转录病毒生活史中有病毒DNA整合在宿主细胞基因组中的这一环节 推测病毒癌基因起源于宿主细胞 此推测于1976年由Bishop等以v src作探针 用分子杂交方法证实在正常鸡和其它脊椎动物的基因组中存在 因此将正常细胞中存在的与病毒癌基因同源的基因称为原癌基因或细胞癌基因 并在基因前冠以前缀c 如c src 41 细胞癌基因 细胞癌基因广泛分布在生物界 同时结构上具有很大的同源性 细胞癌基因的表达产物对细胞正常生长 繁殖 发育和分化起着精密的调控作用 若细胞癌基因结构发生异常或表达失控 必然导致细胞生长增殖和分化异常 可能会形成肿瘤 42 通常细胞的正常生长与增殖是由两大类基因来调控的 一类是由癌基因所产生正调节信号 促进细胞生长和增殖 并阻止其发生终末分化 当该信号发生失常时 表现为肿瘤细胞的恶性生长 另一类为抑癌基因产生的负调节信号 它能抑制增殖 促进分化 成熟和衰老 最终凋亡 在正常生理情况下 癌基因产生的正调节信号与抑癌基因产生的负调节信号在细胞内产生相互拮抗效应 维持平衡 对细胞的生长 增殖和分化进行精确调控 43 如果上述两类信号出现异常 就可能导致机体的肿瘤发生 癌基因可编码类生长因子多肽及受体 其结构与功能多和机体内生长因子结构与功能相似 可见肿瘤发生与癌基因 抑癌基因及生长因子三者的功能密切相关的 44 癌基因的概念 凡能编码生长因子 生长因子受体 细胞内生长信息传递分子 以及生长有关的转录调节因子的基因均归属于癌基因范畴 45 癌基因按家族分类 一 src家族它们都含有相似的基因编码结构 产物具有使酪氨酸磷酸化的蛋白激酶活性 定位于胞膜内面或跨膜分布 二 ras家族家族成员基因序列差异大 但所编码的蛋白质是P21 位于细胞质膜内面 P21可与GTP结合 有GTP酶活性 并参与cAMP水平的调节 三 myc家族编码核内DNA结合蛋白 有直接调节其他基因转录的作用 四 sis家族只有sis基因一个成员 编码P28 与人血小板源生长因子结构类似 刺激间叶组织细胞分裂增殖 五 myb家族编码核蛋白 能与DNA结合 为核内的一种转录因子 46 原癌基因激活的机制 获得启动子与增强子基因易位 人Burkit淋巴瘤 位于8号染色体的c myc移至14号染色体免疫球蛋白重链基因的调节区附近 原癌基因扩增 人的急性粒性白血病细胞株HL 60细胞中C myc大量扩增 点突变 人正常膀胱上皮细胞中的H ras与人膀胱癌细胞中的H ras序列差别只是第一外显子的第12位密码子GGC突变成GTC 从而使编码p21蛋白第12位氨基酸由正常细胞的甘氨酸变成缬氨 47 1 出现新的表达产物2 出现过量表达正常蛋白产物3 出现异常或截短的表达产物 原癌基因激活的结果 48 细胞癌基因的产物与功能 1 细胞外的生长因子 细胞外信号包括 生长因子 激素 神经递质 药物等 它们作用于细胞膜上的受体系统或直接被传递至细胞内 再通过多种蛋白激酶活化 对转录因子进行磷酸化修饰 引发一系列基因的转录激活 例如 sis基因编码产物与血小板源性生长因子的 链同源 通过激活蛋白激酶C途径能产生血管生长作用 49 2 跨膜生长因子受体 能接受细胞外的生长信号并将其传入胞内 有胞质结构区域 并具有酪氨酸特异的蛋白激酶活性 如C Src C abl 另外一些癌基因c mos raf 所编码的激酶不是在酪氨酸上磷酸化 而是使丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化 通过这种磷酸化作用 使其结构发生改变 增加激酶对底物的活性 加速生长信号在胞内的传递 50 3 细胞内信号传导体 ras 生长信号到达细胞后 借助一系列胞内信息传递体系 将接受的生长信号由胞内传至核内 促进细胞生长 胞内信号传递体系成员多是原癌基因的成员 或通过这些基因产物的作用影响第二信使 例如 非受体酪氨酸激酶 c crl c bal等 丝 苏氨酸激酶 c ras c mas ras蛋白 H ras K ras和N ras等 及磷脂酶 crk产物 51 已知某些癌基因表达蛋白 如myc fas等 定位于细胞核内 它们能与靶基因的调控元件结合直接调节转录活性起转录因子作用 这些蛋白通常在细胞受到生长因子刺激时迅速表达 促进细胞的生长与分裂过程 c fos是一种即刻早期反应 立早 基因 在生长因子 佛波酯 神经递质等作用下 c fos能即刻 短暂表达 作为传递信息的第三信使 4 核内转录因子 52 癌基因产物癌基因作用机理 生长因子 血小板 sis与细胞质膜内特异性前表皮 mos蛋白受体分子结合纤维细胞 hst 刺激细胞分裂 生长因子受体 甲状腺素受体erbB受体基因结构上变化erbA而被激活fms 细胞持续增殖 蛋白激酶 srcfgrros磷酸化蛋白功能yesabl 调节功能 鸟苷酸结合蛋白 H rasK ras生物信息的跨膜传递N ras 启动细胞分裂 核蛋白 mycmyb位于核内fosjun 控制基因表达转录 53 54 原癌基因具有广泛的生物学功能 不仅仅与癌瘤有关 实际上原癌基因是以细胞生长 分化为主要功能的正常基因组成分 55 抑癌基因 抑癌基因是一类抑制细胞过度生长 增殖从而遏制肿瘤形成的基因 抑癌基因的丢失或失活可能导致肿瘤发生 56 一 视网膜母细瘤基因 Rb基因 Rb基因是最早发现的肿瘤抑制基因 最早发现于儿童的视网膜母细胞瘤 retinoblastoma 因此称为Rb基因 当Rb基因一旦丧失功能或先天性缺乏 视网膜母细胞则出现异常增殖 形成视网膜母细胞瘤 Rb基因失活还见于多种肿瘤 具有一定的广泛性 如骨肉瘤 小细胞肺癌 乳腺癌等 Rb基因位于人13号染色体q14 含有27个外显子 转录4 7Kb的mRNA 57 Rb基因编码蛋白质为P105 定位于核内 有磷酸化和非磷酸化两种形式 非磷酸化形式称活性型 能促进细胞分化 抑制细胞增殖 Rb基因对肿瘤的抑制作用与转录因子 E 2F 有关 E 2F是一类激活转录作用的活性蛋白 在G0 G1期 低磷酸化型的Rb蛋白与E 2F结合成复合物 使E 2F处于非活化状态 在S期 Rb蛋白被磷酸化而与E 2F解离 结合状态的E 2F变成游离状态 细胞立即进入增殖阶段 当Rb基因发生缺失或突变 丧失结合 抑制E 2F的能力 于是细胞增殖活跃 导致肿瘤发生 58 二 P53基因人P53基因定位于17P13 转录2 8Kb的mRNA 编码蛋白为P53 野生型P53蛋白在维持细胞正常生长 抑制恶性增殖中起着重要作用 P53基因时刻监控着基因的完整性 一旦细胞DNA遭到损害 P53蛋白与相应基因的DNA部位结合 起特殊转录因子作用 活化P21基因转录 使细胞停滞于G1期 抑制解链酶活性 并与复制因子A相互作用参与DNA的复制与修复 如果修复失败 P53蛋白即启动程序性死亡过程诱导细胞自杀 阻止有癌变倾向突变细胞的生成 从而防止细胞恶变 当P53发生突变后 不单失去野生型P53抑制肿瘤增殖的作用 而且突变本身又使该基因具备癌基因功能 59 P53蛋白 基因卫士 P53蛋白 解链酶 复制因子A P21蛋白 细胞停滞于G1期 细胞自杀 DNA损伤 P53蛋白 P53蛋白 60 值得提出的 所谓 癌基因 抑癌基因 是在癌瘤研究过程中命名的 事实上 细胞的原癌基因和抑癌基因均是细胞的正常基因成分 具有重要的生理功能 除了癌瘤以外 它们在多种疾病过程中也发挥重要作用 61 肿瘤的扩散 spreadoftumor 1 直接蔓延Infiltration 浸润性生长 蔓延 转移 第五节肿瘤的转移 62 2 转移 metastasis 三个基本环节 局部浸润 远部播散 停留生长 特点 63 肿瘤转移的分子生物学基础 肿瘤转移是多步骤 多因素的复杂过程 是多阶梯瀑布过程 一 肿瘤转移的基本过程 64 增殖导致肿瘤内部压力增加接触抑制丧失增殖只是肿瘤细胞转移的基础 一 原发瘤增殖和扩展 65 肿瘤超过1 2mm时 新生血管形成是维持其生长所必需 宿主毛细血管网进入肿瘤组织 是血管生成刺激因子和抑制因子共同调控的结果 二 肿瘤血管的形成 66 1 肿瘤细胞分离倾向与细胞膜结构的变化和粘附力的下降有密