胃黏膜ppt课件.ppt

胃粘膜损伤的机制及治疗进展 发病机制 攻击因素防御机制幽门螺杆菌感染粘膜 粘液屏障胃酸 胃蛋白酶血液供应应激上皮细胞更新NASID等药物前列腺素 NO遗传因素热休克蛋白 Hsp 胃动力异常感觉神经肽吸烟 酒精三叶肽 trefoil肽 十二指肠胃反流防御素 Defensin Shay Sun平衡理论 黏液 粘膜血流 PG 细胞更新 胃酸 胃蛋白酶 吸烟 酒精等 攻击因子 防御因子 无损伤 损伤 HCO3 NSAIDs H pylori 胃粘液的生理作用 厚度 192 7 m润滑和机械保护作用抗H 逆流防止自体消化阻断致伤因子的损害 参与损伤后修复抵抗Hp感染调解消化功能 胃粘膜上皮细胞的防御功能 胃粘膜血流 MBF 的保护作用 运输氧 养分 胃肠激素以维持胃粘膜结构 功能和更新促粘液生成和分泌以维持胃粘膜屏障的完整性清除代谢废物和返流的H 维持HCO的分泌以保持胃粘膜局部中性环境 胃粘膜细胞再生 维持胃粘膜的完整性胃粘膜生理性更新胃粘膜损伤后修复受多种因子的调节胃泌素表皮生长因子 EGF 转化生长因子 TGF 胃泌素促胃粘膜细胞增生的机制 G Gcell Pa parietalcell ECL enterochromaffin likecell P proliferatingprogenitorcell HB EGF heparin bindingepidermalgrowthfactor likegrowthfactor AR amphiregulin 热休克蛋白 HSPs 的适应性保护作用 一系列具有多种功能的细胞保护蛋白通常因环境情况改变 如热损伤 缺血 细菌 组织损伤等 而被诱导提高粘膜细胞的防御能力和预防胃粘膜损伤增强细胞对损伤的耐受性 维持正常代谢功能分子伴侣作用 激活细胞免疫抗细胞凋亡 提高细胞生存率减轻过氧化和炎症性损伤 强应激 获得抵抗 顺应性细胞保护 诱导热休克蛋白 细胞死亡 正常细胞 弱应激 诱导热休克蛋白 强应激 热休克蛋白 HSP 的生理作用 细胞无损害 Supervisedby S Sato 1stDeptofPathology SapporoMedicalUniversity 药物 HSP70的胃粘膜保护机制 HSP70抑制应激诱导的胃粘膜细胞凋亡 一氧化氮 NO 维持胃粘膜上皮的完整性 与PG 感觉神经肽具有协同作用增加胃粘膜血流量增强粘液 碳酸氢盐屏障增强粘膜损伤后修复 重建稳定肥大细胞 防止其脱颗粒释放炎性介质以阻断其对中性粒细胞的趋化作用对抗氧自由基 一氧化氮 NO 抑制胃酸分泌1 不影响基础状态下的胃酸分泌 2 胃粘膜损伤后内源性NO合成增加并抑制胃酸分泌 利于损伤后的修复过程 感觉神经肽 降钙素基因相关肽 CGRP 具有扩血管作用 参与胃粘膜保护性反射速激肽A NKA 通过NK受体减轻乙醇所致的胃粘膜损伤 但具体机制尚不清楚 幽门螺杆菌 HP 感染 通过诱导细胞因子表达促发炎症反应促进胃粘膜上皮细胞凋亡促进胃粘膜上皮细胞异型增生 最终导致胃癌 NSAID作用机理 抑制COX 1和COX 2抑制前列腺素合成其他机制 内皮素 ET 在各种急性胃粘膜损伤模型中均出现血浆或胃粘膜组织局部内皮素水平升高局部血管或粘膜下应用内皮素可致胃粘膜损伤应用内皮素抗体及其受体拮抗剂或干扰内皮素合成可减轻应激所致的胃粘膜损伤 ET的胃粘膜损伤机制 降低胃粘膜血流1 收缩血管2 增加渗出并减少循环血量影响胃壁平滑肌收缩 导致胃运动增强 胃内压增加促进胃酸分泌 溃疡复发 依赖于细胞因子和炎症反应的持续作用 目前消化性溃疡的愈合率很高复发问题仍未完全解决 消化性溃疡的复发往往仍在原来部位4 1 李兆申 许国铭等 胃粘膜损伤与保护 基础与临床 P72 SzaboS etal JPhysiolParis 2000 94 2 77 813 CoghlanJE etal Lancet 1987 2 11094 李益农等 中华内科杂志 1995 34 4 274 6 消化性溃疡认识的第3次飞跃 QualityofUlcerHealing 1990年夏威夷国际消化病大会美国加利福尼亚大学Tarnawski教授首先提出 QualityOfUlcerHealing QOUH 溃疡愈合质量的概念 溃疡常规治疗后 虽然在内镜检查下愈合 但却往往存在组织学和超微结构的显著异常 表现为粘膜层变薄 大量无功能的结缔组织充填 腺体减少 胃腺扩张 排列紊乱 对攻击因子的防御能力低下 易复发 1 溃疡愈合质量 的概念 溃疡的愈合不仅需要大体上的愈合 还要恢复其正常的组织学结构和功能 2 QOUH是影响复发的病理学基础 1 TarnawskiA etal JClinGastroenterol 1990 12 suppl1 S139 472 TarnawskiA etal JClinGastroenterol 1991 13 suppl1 S42 7 PoorQOUHvsGoodQOUH Ref NebikiH etal JGastroenterolHepatol 1997 12 2 109 14 PoorQOUHvsGoodQOUH 普通内镜无区别 患者1 高愈合质量 普通内镜 愈合期溃疡 红色疤痕 患者2 低愈合质量 普通内镜 愈合期溃疡 红色疤痕 Ref NebikiH etal JGastroenterolHepatol 1997 12 2 109 14 PoorQOUHvsGoodQOUH 色素内镜可鉴别 患者1 高愈合质量 色素内镜 平坦型 患者1 低愈合质量 色素内镜 结节型 Ref NebikiH etal JGastroenterolHepatol 1997 12 2 109 14 PoorQOUHvsGoodQOUH 超声内镜可鉴别 患者1 高愈合质量 超声内镜 粘膜肌层深部无低回声区 患者2 低愈合质量 超声内镜 粘膜肌层深部有低回声区 Ref NebikiH etal JGastroenterolHepatol 1997 12 2 109 14 PoorQOUHvsGoodQOUH 病理组织学检测 低愈合质量 溃疡疤痕薄 粘膜腺体少且结构紊乱 腺体间大量结缔组织 高愈合质量 溃疡疤痕厚 粘膜腺体结构佳 腺体间结缔组织少 TarnawskiA etal Gut1994 35 895 904 单用PPI治疗QOUH低胃粘膜保护剂提高QOUH Tarnawski等研究 奥美拉唑治疗实验性胃溃疡 组织学和超微结构显示 愈合带形成不佳 粘膜厚度比硫糖铝组减少约43 腺体扩张明显 结缔组织显著增加60 提示愈合质量低 而硫糖铝组各项指标的恢复显著优于奥美拉唑 ScandJGastroenterol1995 210suppl 9 14Tsukamoto等研究 兰索拉唑治疗胃溃疡患者 超声内镜显示溃疡愈合质量低 JClinGastroenterol 1995 20Suppl2 S40 3 达到S2期愈合 溃疡更少复发 累积不复发率 T Katohetal MedicalTribune 5November1992issue 0 3 6 9 12 18 24 30 36 月 观察期 胃粘膜保护策略 胃粘膜损伤因素 胃粘膜保护因素 胃粘膜保护剂 喜克溃 米索前列醇 前列腺素衍生物 铋剂 胶体枸橼酸铋 CBS 果胶铋复方铝酸铋 铝及镁制剂 硫糖铝铝碳酸镁 达喜 磷酸铝 麦滋林 S瑞巴派特 膜固思达 惠加强 吉法酯 甘草锌曲昔匹特 柱状细胞稳定剂 施维舒 其它 丙谷胺 呋喃唑酮 螺佐呋酮等 理想胃粘膜保护剂所需特点 通过吸收 分布而提高细胞内源性防御直接增加粘膜表层粘液分泌 不仅增加粘液的量 还改善粘液的质 特别是粘液中高分子糖蛋白和磷脂含量 促进细胞增殖和上皮修复作用 EGF EGFR 通过改善粘膜血流和促进内源性前列腺素合成而保护粘膜便于与抑酸剂联合应用 不仅不影响分别疗效 还可提高溃疡愈合质量 降低复发率诱导热休克蛋白 维持粘膜细胞自身稳定 减少凋亡不影响胃内PH环境 同时也不受改变的胃环境影响抑制炎症反应抑制HP 施维舒 具备理想胃粘膜保护剂的所有要求 细胞保护的概念 维持上消化道粘膜上皮细胞的形态和功能的正常过程只有局部生理功能好转是不够的 必须有细胞代谢的改善是一种维持细胞稳态的机制 增强细胞抵抗有害攻击因子的能力 细胞保护的分类 直接细胞保护 directcytoprotection 如前列腺素的作用适应性细胞保护 adaptivecytoprotection 如热休克蛋白的作用施维舒 同时具有直接细胞保护和适应性细胞保护的作用 通用名 替普瑞酮 萜烯类衍生物 分子式 C23H38O分子量 330 55 化学结构 1984年12月以施维舒 Selbex 名上市 增加HCO3 抑制炎症反应 增加磷脂 增加前列腺素 诱导热休克蛋白 促进细胞增生维持细胞周期 增加粘膜血流 施维舒 增强胃粘膜防御因子作用更全面 抑制氧自由基 抑制幽门螺杆菌 增加粘液 施维舒 直接增加粘液合成 粘液凝胶层 粘膜 蛋白酶 增加凝胶层厚度 高分子糖蛋白 中 低分子糖蛋白 蛋白酶 胃腔 可溶粘液层 T Katsuyamaetal Topicsinpathologyofgastricmucosalesions MedicalTribune 18 1992 对象 需要胃切除患者 剂量 使用施维舒3天 150mg 天 施维舒组 n 5 粘液凝胶层厚度平均 123 5mm 施维舒 促进胃粘液分泌 组织形态学 颈粘液细胞 表面粘液细胞 施维舒 结合胃粘液生成细胞 M Nakamuraetal Prog Med 10 561 1990 施维舒 结合点 施维舒 促进PGE2和PGI2的合成 MatsudaY etal Clin Report 23 6823 1989 p 0 05 p 0 01对比阿司匹林组 ttest 对照组阿司匹林组 5mg kg 替普瑞酮 200mg kg 10天 阿司匹林 5mg kg 组 施维舒 诱导热休克蛋白 K Rokutanetal Gastroenterology 111 345 1996 无替普瑞酮添加情况下 无HSP90 70或60的诱导 1234567 010306090120240 min 添加替普瑞酮1mmol L HSP90HSP70HSP60 施维舒 强力诱导热休克蛋白 热应激6小时后HSPs的比较 Supervisedby S Sato 1stDeptofPathology SapporoMedicalUniversity 不添加替普瑞酮 DNAmRNA 酸NSAIDs应激氧自由基HP酒精烟 提高细胞外防御因子 侵袭性因素 SLX022 16 HSP SupervisedbyDr M Oodaka AkitaMed 1stinternalmedicine 粘液 PGs EGF 胃粘膜血流 磷脂 HCO3 促进细胞内防御因子 直接细胞保护 directcytoprotection 适应性细胞保护 adaptivecytoprotection 施维舒 的直接和适应性细胞保护的作用 施维舒 全面增强胃粘膜的防御机制 SupervisedbyDr Terano 逆弥散 胃腔 pH1 2 第一层 糖蛋白 第二层 磷脂 pH7 壁細胞 诱导HSP 促进粘液合成 促进细胞代谢 促进内源性PG合成 增加胃粘膜血流 增加磷脂含量 施维舒的作用位点 增加HCO3 表层粘液細胞 胃溃疡1 249例 内镜 内镜 H2RA SLX150mg 日 H2RA SLX联合应用组 n 712 周 周后 以通过内镜确诊胃溃疡患者 n 1249 为对象 对H2RA单独给药组 n 537 H2RA SLX Selbex 施维舒 并用组 n 712 进行效果比较 对给药8周后的H2RA单独给药组348例及H2RA SLX联合应用组483例中的有内镜照片的687例由监督委员会进行S2期获得率评价 H2受体阻滞剂 H2RA H2RA单独给药组 n 537 白壁彦夫等 ClinicalTherapeutics 17 5 924 1995 多中心 大规模 随机 对照临床试验显示施维舒 显著提高胃溃疡的S2期愈合率 多中心 大规模 随机 对照临床试验显示施维舒 显著提高胃溃疡的S2期愈合率 H Shirakabeetal ClinicalTherapeutics 17 5 924 1995 S2期获得率 8周 监督委员会评价 操作医生评价 n 345 n 483 n 293 n 394 H2RA p 0 05 2test 50 0 10 20 30 40 施维舒 促进溃疡疤痕区粘膜的成熟 提高愈合质量 施维舒 150mg 天 法莫替丁 40mg 天 八周 M Sakaietal Jpn Arch Intern Med 40 7 185 194 1993 96 0 电镜观察粘膜的成熟 D Mureetal Clinician 464 884 1997 3 6 12 月 p 0 01 Hp阳性患者达到S2期愈合 溃疡较少复发 累积不复发率 观察期 施维舒 提高Hp阳性患者溃疡愈合质量 T Kodamaetal Clinician 464 889 1997 H1 H2 H3 c S1 c S2 c 溃疡愈合质量 内镜检查 靛蓝 炉甘石发散法 8周 兰索拉唑 30mg day 克拉霉素 400mg day 组 n 6 施维舒 150mg day 兰索拉唑 30mg day 克拉霉素 400mg day 组 n 10 有效率 100500 90 9 87 2 92 6 82 9 刘新光 等 中华内科杂志 1996 35 1 12 14 上腹饱胀 上腹疼痛 烧心 嗳气 施维舒 显著改善慢性胃炎临床症状 改善率 100500 70 9 68 8 71 4 66 6 李瑜元 等 新医学 1994 25 3 125 127 红斑 水肿 糜烂 出血 施维舒 显著改善慢性胃炎内镜下炎症 施维舒 显著改善急性胃炎与慢性胃炎急性加重期症状 内镜 内镜改善率 2周 S Fukumoto Jpn J Clin Exp Med 68 1907 1991 施维舒 显著改善Hp相关的慢性 胃体 胃炎 MiyakeKetal Helicobacter 2004 9 2 130 7 Hp相关胃炎68例 胃镜 胃镜 硫糖铝3g 天 硫糖铝组 n 22 0周 3月后 一项前瞻性 随机 对照 开放性试验纳入68例Hp相关胃炎患者 分为三组 分别在治疗前和治疗3月后进行胃镜检查 进行组织学检查 按新悉尼系统评价 Hp密度 中性粒细胞浸润程度 并在培养的MKN28胃上皮细胞系中测定替普瑞酮对Hp所诱导的IL 8的作用 替普瑞酮150mg 天 替普瑞酮组 n 23 H2受体拮抗剂 H2 RA组 n 23 施维舒 组患者治疗后的胃体中性粒细胞平均活动指数显著降低 有统计学差异 替普瑞酮组 n 23 H2 RA组 n 23 硫糖铝组 n 22 2 49 2 15 2 23 2 36 2 30 2 36 p 009 p NS p NS MiyakeKetal Helicobacter 2004 9 2 130 7 中性粒细胞活动指数 施维舒 组患者治疗后的平均胃体Hp密度显著降低 有统计学差异 替普瑞酮组 n 23 H2 RA组 n 23 硫糖铝组 n 22 2 36 2 00 2 31 2 36 2 33 2 43 p 009 p NS p NS MiyakeKetal Helicobacter 2004 9 2