预防出生缺陷专家共识ppt课件.pptx

背景 出生缺陷已成为一个全球性的重要人口健康问题 2006年1月世界卫生组织 WHO 报告指出每33名婴儿中就有1名先天性异常 每年导致320万名儿童罹患与出生缺陷有关的残疾1 2012年我国卫生部发布的 中国出生缺陷防治报告 显示 我国出生缺陷发生率约为5 6 左右 由于人口基数大 每年新增出生缺陷约90万例2 随着二胎政策的全面放开 年度新生儿数量以及高龄产妇将有所增加 出生缺陷问题应给予重点关注3 5 我国政府于2009 2011年在全国农村地区实施增补叶酸预防神经管缺陷项目 有2356万名农村育龄妇女免费服用了叶酸 使神经管缺陷发生率明显下降 2011年全国神经管缺陷发生率为4 5 万 较2000年下降了62 3 其中农村下降幅度达到72 7 2 随着诊断技术不断提高 先天性心脏病等除神经管畸形外的出生缺陷的发现率上升 其中围产期监测的先天性心脏病发生由2000年的11 40 万上升到2011年的40 95 万2 我国的出生缺陷防治工作仍面临严峻挑战 2016年由中国医师协会主办在全国14个一 二线城市的7283名备孕女性中开展的一项调研显示 备孕女性对出生缺陷及其影响因素的总体知晓率虽然较高 但多数女性接受相关知识缺乏主动性 其获取出生缺陷预防知识的渠道更偏向于新兴媒体或亲朋好友处 不够系统和全面 在其他数据统计中发现在经济欠发达的城其知识的科学性也有待商榷市或农村 女性对预防出生缺陷相关知识的知晓率更低6 9 为帮助医务人员更好地向备孕及孕期女性普及出生缺陷预防相关知识 开展出生缺陷预防措施 由中国医师协会牵头 在广泛征求国内专家意见和建议的基础上 参考国际指南 结合国内外大量临床数据及中国国情 最终达成 预防多种出生缺陷专家共识 后称 本共识 本共识编写小组制订了文献检索策略 系统检索了近30年多种干预措施与出生缺陷发生率相关的国内外文献 并参照国际和国内的相关指南以及国内的实际情况 加拿大预防性医疗保健工作组分类标准对证据水平和推荐意见进行评级和推荐10 背景 一 预防出生缺陷 一级预防是根本 世界卫生组织 WHO 针对出生缺陷提出 三级预防 的干预措施 其中以一级预防为最积极有效 经济安全的方式 也是降低出生缺陷发生的关键环节11 2010年第六十三届世界卫生大会上 WHO针对孕产妇及儿童卫生服务提出了预防和治疗出生缺陷的干预措施12 一 预防出生缺陷 一级预防是根本 表1 WHO预防或治疗出生缺陷的干预策略12 出生缺陷的影响因素复杂 目前临床认为主要包括遗传因素 环境因素 包括物理 化学 母体营养 疾病 生活习惯等 及其综合作用13 19 根据以上因素的可控程度 可分为难控 不可控性因素和可控性因素20 难控性因素 包括遗传因素 物理因素 如 噪声 X射线 超声波 微波 太阳黑子 无线电波 电视 雷达探测 手机 电脑等电磁幅射 整体次生环境的污染 城市建筑 工业污染等 微生物感染 如胚胎细胞对风疹病毒呈选择性易感 等客观外在因素 基因突变属于不可控性因素 由于此类因素难以改变及避免 其针对性的一级预防困难较大 目前主要通过孕期筛查和产前诊断尽量早发现胎儿缺陷 以便尽早干预21 22 可控性因素 包括孕期营养状况 慢性疾病 致畸药物 生活习惯 职业等 此类因素是进行一级预防开展针对性干预的重点 其中 孕期营养状况的可干预性最强 国内外政府和临床均积极探索 制定了适合本国的营养干预措施 加强营养干预 预防多种出生缺陷大量临床研究证实23 36 孕期缺乏营养素与胎儿出生缺陷密切相关 如叶酸的缺乏可以导致多系统的畸形 如神经管缺陷 先心 唇腭裂等 虽然多元营养对于胎儿出生缺陷影响深远 但我国孕前期及孕期女性营养摄入情况不容乐观37 42 中国营养学会妇幼营养第七次全国学术会议上公布的2009年我国八省 市 孕妇营养与健康状况结果显示 城市和农村孕妇存在蛋白质 维生素A 钙 铁等摄入量未达到推荐摄入量的问题 蛋白质摄入量仅为推荐量的76 3 92 7 维生素A为64 3 钙为38 8 铁为72 1 87 1 37 43 随着我国妇幼保健工作的发展和营养知识的宣传教育 女性怀孕期间叶酸补充率显著升高 从2002年的20 5 44增加到2009年的49 9 37 P 0 01 但铁以及维生素的补充比例均不足20 微量营养素不足和缺乏依然比较严重37 中国居民营养与慢性病状况报告 2015 38也显示 我国居民维生素A D 钙 铁等多元营养素摄入量仍然不足 仍有17 2 的孕妇患有贫血 因此 积极开展切实有效的营养干预措施至关重要 二 预防出生缺陷相关干预措施的探索 2 1营养强化食品2016年中国营养学会制定了 备孕妇女膳食指南 45 推荐多吃含铁丰富的食物 选用碘盐 至少孕前3个月开始补充叶酸等 提倡饮食与营养补充剂双管齐下 以改善备孕妇女营养状况 自1997年起 美国和加拿大等国家陆续实行面粉中强化叶酸政策46 47 2005年有研究者分析了美国国家出生缺陷 预防网公布的数据并与强化前相比 发现强化后NTDs的患病率显著下降 其中脊柱裂下降了30 36 无脑畸形下降了16 17 48 我国应用营养强化食品面临诸多困难 如 南北方饮食差异大 我国市场上的强化面粉产品尚未形成规模 所占比重不高49 而强化大米更处于起步阶段50 与此同时保证育龄女性摄入足量营养的同时如何保护其他人群不超过安全剂量也是个问题49 50 2 2含叶酸的营养补充剂自2009年开展的全国性叶酸增补项目使我国神经管缺陷发生率大幅度下降2 为进一步改善我国育龄女性多种微量元素缺乏状况 结合我国 美国 加拿大 欧盟等地孕期和出生缺陷相关指南10 25 45 51 60 本共识提出了关于备孕及孕期女性补充叶酸或含叶酸多元营养素预防多种出生缺陷的具体推荐和建议 2 2 1预防神经管缺陷 NeuralTubeDefects NTD 女性在备孕期补充叶酸或含叶酸的多元营养素能够有效预防NTD61 85 6项meta分析61 72 74 75 81 82显示 围孕期补充叶酸或含叶酸的多元营养素可显著降低NTD风险 OR0 31 0 67 1991年MRCVitaminStudyResearchGroup62开展的一项RCT研究显示 孕前开始补充叶酸可有效预防NTD 叶酸组NTD风险降低72 这一结果在后续开展的诸多RCT和病例对照研究中得到了进一步验证63 71 73 76 80 83 85 二 预防出生缺陷相关干预措施的探索 图1 NTD风险等级判断标准及推荐建议 本共识建议 育龄女性在备孕 孕前3个月 及孕早期摄入富含叶酸的饮食的同时应补充含叶酸的多元营养素 使孕妇红细胞叶酸水平达到足够预防胎儿神经管缺陷的水平 906nmol L 同时预防叶酸相关出生缺陷 I A 叶酸与VB12具有协同作用 推荐每日补充叶酸的同时补充2 9 g的VB1243 II 2A 医务工作者应向进行医疗随访或体检访视的育龄女性普及含叶酸多元营养素的益处 无论其是否在计划怀孕 III A 根据育龄女性NTD风险高低给予不同的含叶酸多元营养素补充方案54 男性伴侣的相关个人史和家族史也需要纳入考虑54 出处来源于卫生部关于印发 增补叶酸预防神经管缺陷项目管理方案 的通知注 I A 根据加拿大证据水平和推荐等级划分 即存在优良的证据支持该推荐 基于至少一项设计良好的随机对照试验 II 2A 即存在优良的证据支持该推荐 基于设计良好的队列或病例对照研究 前瞻性或回顾性 以多中心或多研究组进行的研究优先 III A 来自临床经验 描述性研究或专家委员会报告的意见关于证据水平和推荐等级具体内容可详见加拿大2015指南54 二 预防出生缺陷相关干预措施的探索 2 2 2其他出生缺陷关于其他出生缺陷 临床研究较广泛的是叶酸或含叶酸的多元营养素降低先心病和唇腭裂发生风险的作用 与NTD相比 有研究报道孕期补充叶酸或含叶酸的多元营养素对先心病有预防作用 但结论尚不统一61 75 7980 81 86 91Goh等61开展的一项meta分析结果显示 孕期补充叶酸或含叶酸的多元营养素可显著降低先心病的发生风险 OR值分别为0 78和0 61 近期的6项RCT病例对照研究79 86 91结果同样支持这一结果 OR0 27 0 82 但De RegilLM等75开展的一项Cochrane系统综述结果显示 孕期补充叶酸或含叶酸的多元营养素对先天性心脏病的发生风险均无显著影响 临床研究中对孕期补充叶酸或含叶酸的多元营养素对唇腭裂的预防作用同样存在争议61 75 85 88 92 1033项meta分析61 96 97结果显示 孕期补充叶酸或含叶酸的多元营养素可显著降低唇腭裂尤其是唇裂发生风险 OR0 42 0 88 多项RCT和病例对照研究85 92 95 99 101的结果也支持这一结论 但De RegilLM等75的系统综述及4项病例 对照研究88 98 100 103显示补充叶酸或含叶酸的多元营养素对唇腭裂并无显著预防作用 Rozendaal等102的一项病例对照研究显示 补充叶酸或含叶酸的多元营养素可增加唇腭裂风险 目前临床关于唐氏综合征 多 并指 趾 肢体短缩等其他出生缺陷的研究相对较少 证据不充分 且结论存在争议61 64 75 79 88 104 需要临床医生更多关注 并积极开展高质量的研究 本共识建议 对于各种风险人群 补充叶酸或含叶酸的多元营养素均可有效预防NTD 但对于先心病 唇腭裂等其他多种出生缺陷的预防尚无定论 仍需进一步研究 二 预防出生缺陷相关干预措施的探索 三 预防多种出生缺陷未来工作方向建议 出生缺陷发生机制和影响因素复杂 当前还有很多问题亟待研究 本共识建议 加强公众教育 2016年中国医师协会主办的调研显示 我国育龄女性对营养干预能够预防多种出生缺陷的知晓率相对较低 可通过网络等新兴媒介加强出生缺陷相关知识的普及工作 并通过多渠道加强孕前咨询工作 为育龄女性提供科学的孕前 孕期营养健康指导 医务的人力建设 加强医务人员出生缺陷相关知识的培训 尤其是基层社区负责孕前咨询工作的医务人员 传递更科学和准确的防治知识 规范临床技术 制定包含同型半胱氨酸 叶酸 VB12规范的实验室检测标准 并推广至全国 加强科学研究 含叶酸的多元营养素对预防先心病 唇腭裂等多种出生缺陷的发生可能有一定作用 其作用机制及临床有效性仍需高质量的研究来探索和证实 预防多种出生缺陷专家委员会名单 按笔画顺序排列 北京协和医院妇产科 郎景和 北京协和医院妇产科 郁琦 首都医科大学附属北京妇产医院产科 范玲 中国福利会国际和平妇幼保健院产科 陈焱 武汉同济医院围产医学科 陈素华 上海市第一妇婴保健院产科 孙路明 上海交通大学医学院附属新华医院临床营养科 汤庆娅 北京协和医院产科 刘俊涛 北京妇幼保健院围产保健科 刘凯波 四川大学华西第二医院妇产科 刘兴会 全国妇幼卫生监测办公室 中国出生缺陷监测中心 朱军 北京协和医院临床营养科 于康 16 WangL ShangguanS ChangS etal Determiningtheassociationbetweenmethylenetetrahydrofolatereductase MTHFR genepolymorphismsandgenomicDNAmethylationlevel Ameta analysis BirthDefectsResAClinMolTeratol 2016Aug 106 8 667 7417 贺亚琴 郑玉华 王晓成 梅志强 出生缺陷影响因素的meta分析 J 中国计划生育学杂志 2012 04 233 23618 徐灵敏 闫欢 金红梅 张展 近5年我国出生缺陷非遗传因素研究现状的Meta分析 J 中国医刊 2015 02 53 5719 ZhuH KartikoS FinnellRH Importanceofgene environmentinteractionsintheetiologyofselectedbirthdefects ClinGenet 2009May 75 5 409 2320 梅瑾 张闻 王小华 出生缺陷干预措施前移的研究进展 J 中国优生与遗传杂志 2012 08 4 5 44 21 祝轲 任榕娜 出生缺陷相关因素的研究进展及干预措施 J 医学综述 2011 01 116 11822 刘玉平 胡文筠 基层遗传优生优育咨询方法以及对出生缺陷干预作用的探讨 J 中国优生与遗传杂志 2008 06 18 15 23 DeyAC ShahidullahM MannanMAetal Maternalandneonatalserumzinclevelanditsrelationshipwithneuraltubedefects JHealthPopulNutr 2010Aug 28 4 343 5024 刘开珍 母孕期维生素A缺乏与出生缺陷的研究进展 国际遗传学杂志 2011 34 1 37 40 25 中华医学会 维生素矿物质补充剂在保持孕期妇女和胎儿健康中的应用 专家共识 中华临床营养杂志 2014 22 1 60 66 CzeizelAE Dob M VarghaP Hungariancohort controlledtrialofpericonceptionalmultivitaminsupplementationshowsareductionincertaincongenitalabnormalities Birthdefectsresearch PartA 2004 70 853 861 27 ShawGM1 LammerEJ WassermanCRetal Maternalpericonceptionaluseofmultivitaminsandreducedriskforconotruncalheartdefectsandlimbdeficienciesamongoffspring Lancet 1995 346 8972 393 396 28YuskivN HoneinMA MooreCA Reportedmultivitaminconsumptionandtheoccurrenceofmultiplecongenitalanomalies AmJMedGenetA 2005Jul1 136 1 1 729 陈晓艳 多种营养素对母胎均具有重要作用 J 中国保健营养 2015 12 368 368 30 张丽萍 闫瑞霞 孙玉敏等 沧州市早产儿血清维生素D水平及其母亲认知情况调查分析 J 中国儿童保健杂志 2013 21 8 870 872 参考文献 31 ThompsonMD ColeDE RayJG VitaminB 12andneuraltubedefects theCanadianexperience AmJClinNutr 2009Feb 89 2 697S 701S 32 PekerE DemirN TuncerOetal Thelevelsofvitam nB12 folateandhomocysteineinmothersandtheirbabieswithneuraltubedefects JMaternFetalNeonatalMed 2016Sep 29 18 2944 8 33 DaglarK TokmakA1 KirbasAetal MaternalserumvitaminDlevelsinpregnanciescomplicatedbyneuraltubedefects JMaternFetalNeonatalMed 2016 29 2 298 302 34 Verkleij HagoortAC deVriesJH UrsemNTetal DietaryintakeofB vitaminsinmothersbornachildwithacongenitalheartdefect EurJNutr 2006Dec 45 8 478 86 35 HuH LiuZ LiJetal Correlationbetweencongenitalheartdefectsandmaternalcopperandzincconcentrations BirthDefectsResAClinMolTeratol 2014Dec 100 12 965 72 36 张霆 关注营养相关性出生缺陷疾病 J 中华儿科杂志 2011 49 10 730 733 37 王杰 赵丽云 朴建华 等 2009年8省 市 孕妇营养与健康状况结果分析 C 中国营养学会妇幼营养第七次全国学术会议 2010 38 中国疾病预防控制中心营养与健康所 中国居民营养与慢性病状况报告 2015 营养与健康工作简讯 2015 07 3 6 39 常素英 葛可佑 翟凤英等 中国居民微量营养素摄入的地区分布 J 卫生研究 1999 28 6 364 36640 王冰洁 霍军生 黄建等 山西省出生缺陷高发地区育龄妇女膳食组成及营养素研究 J 中国食品卫生杂志 2009 21 2 106 10941 郝玲 田熠华 章斐然等 我国部分地区成年人血浆叶酸的地区和季节差异比较 J 中华预防医学杂志 2002 36 5 308 31042 阿孜古丽 吐尔逊 夏木西丁 马合木提 伊犁州715例城市孕妇孕期膳食营养摄入状况分析 J 中国伤残医学 2015 20 16 16 1743 中国营养学会 中国居民膳食营养素参考摄入量速查手册 2013版 M 中国标准出版社 2014 44 荫士安 赖建强 等 中国妇女营养与健康状况 育龄妇女 孕妇和乳母 2002年中国居民营养与健康状况调查 人民卫生出版社 北京 2008 48 参考文献 参考文献 45 中国营养学会膳食指南修订专家委员会妇幼人群膳食指南修订专家工作组 备孕妇女膳食指南 中华围产医学杂志 2016 19 8 561 564 46 DavidChitayatMD etal Folicacidsupplementationforpregnantwomenandthoseplanningpregnancy 2015update J JournalofClinicalPharmacology 2016 56 2 170 175 47 WerlerMM etal Achievingapublichealthrecommendationforpreventingneuraltubedefectswithfolicacid J AmericanJournalofPublicHealth 1999 89 11 1637 1640 48 NationalBirthDefectsPreventinNetwork ChangesinthebirthprevalenceofselectedbirthdefectsaftergrainfortificationwithfolicacidintheUnitedStates findingsfromamulti statepopulation basedstudy BirthDefectsResAClinMolTeratol 2005Oct 73 10 679 89 49 霍军生 陈晓倩 面粉强化技术研究进展 现代面粉工业 2010 4 32 3650 黄建 霍军生 谢健 大米是如何实现营养强化的 食品工业科技 2015 8 34 3751 CheschierN ACOGCommitteeonPracticeBulletins Obstetrics ACOGpracticebulletin Neuraltubedefects Number44 July2003 Replacescommitteeopinionnumber252 March2001 IntJGynaecolObstet 2003Oct 83 1 123 33 52 PRIMARYPREVENTIONOFCONGENITALANOMALIESApprovedbyEUROCATProjectManagementCommittee13December20153 WilsonRD JohnsonJA WyattP etal Pre conceptionalvitamin folicacidsupplementation2007 theuseoffolicacidincombinationwithamultivitaminsupplementforthepreventionofneuraltubedefectsandothercongenitalanomalies JObstetGynaecolCan 2007Dec 29 12 1003 26 54 WilsonRD AudibertF BrockJA etal Pre conceptionFolicAcidandMultivitaminSupplementationforthePrimaryandSecondaryPreventionofNeuralTubeDefectsandOtherFolicAcid SensitiveCongenitalAnomalies JObstetGynaecolCan 2015 37 6 534 549 55 AkkermanD ClelandL CroftG etal InstituteforClinicalSystemsImprovement RoutinePrenatalCare UpdatedJuly2012 56 DietaryGuidelinesforAmericans 2015 2020 eighthedition 57 TorielloHV PolicyandPracticeGuidelineCommitteeoftheAmericanCollegeofMedicalGenetics Policystatementonfolicacidandneuraltubedefects GenetMed 2011Jun 13 6 593 6 58 VBPenchaszadeh ALChristianson RGiugliani etal Servicesforthepreventionandmanagementofgeneticdisordersandbirthdefectsindevelopingcountries CommunityGenetics 1999 2 4 196 20159 WHOGuidelinesApprovedbytheGuidelinesReviewCommittee Guideline OptimalSerumandRedBloodCellFolateConcentrationsinWomenofReproductiveAgeforPreventionofNeuralTubeDefects 60 中华医学会妇产科分会产科学组 孕前孕期保健指南 中华妇产科杂志 2011 46 2 150 153 61 GohYI BollanoE EinarsonTRetal Prenatalmultivitaminsupplementationandratesofcongenitalanomalies ameta analysis JObstetGynaecolCan 2006Aug 28 8 680 9 62 MRCVITAMINSTUDYRESEARCHGROUP Preventionofneuraltubedefects resultsoftheMedicalResearchCouncilVitaminStudy Lancet 1991 338 8760 131 7 63 CzeizelAE Dud sI Preventionofthefirstoccurrenceofneural tubedefectsbypericonceptionalvitaminsupplementation NEnglJMed 1992Dec24 327 26 1832 564 CzeizelAE Preventionofcongenitalabnormalitiesbypericonceptionalmultivitaminsupplementation BMJ 1993Jun19 306 6893 1645 8 65 DeWalsP1 TairouF VanAllenMIetal Reductionofneural tubedefectsafterfolicacidfortificationinCanada NEnglJMed 2007Jul12 357 2 135 4266 PersadVL VandenHofMC Dub JMetal IncidenceofopenneuraltubedefectsinNovaScotiaafterfolicacidfortification CMAJ 2002Aug6 167 3 241 567 BerryRJ LiZ EricksonJDetal Preventionofneural tubedefectswithfolicacidinChina China U S CollaborativeProjectforNeuralTubeDefectPrevention NEnglJMed 1999Nov11 341 20 1485 9068 CentersforDiseaseControl CDC etal Useoffolicacidforpreventionofspinabifidaandotherneuraltubedefects1983 1991 参考文献 69 MMWRMorbMortalWklyRep 1991Aug2 40 30 513 669RayJG1 MeierC VermeulenMJ etal AssociationofneuraltubedefectsandfolicacidfoodfortificationinCanada Lancet 2002Dec21 28 360 9350 2047 870 L pez CameloJS OrioliIM daGra aDutraMetal ReductionofbirthprevalenceratesofneuraltubedefectsafterfolicacidfortificationinChile AmJMedGenetA 2005Jun1 135 2 120 571 BouletSL1 YangQ MaiCetal TrendsinthepostfortificationprevalenceofspinabifidaandanencephalyintheUnitedStates BirthDefectsResAClinMolTeratol 2008Jul 82 7 527 3272 BlomHJ Folicacid methylationandneuraltubeclosureinhumansBirthDefects ResAClinMolTeratol 2009Apr 85 4 295 302 73 ChenG SongX JiYetal PreventionofNTDswithPericonceptionalMultivitaminSupplementationContainingFolicAcidinChina BirthDefectsResAClinMolTeratol 2008Aug 82 8 592 6 74 BlencoweH CousensS ModellBetal Folicacidtoreduceneonatalmortalityfromneuraltubedisorders IntJEpidemiol 2010Apr 39Suppl1 i110 21 75 De RegilLM Pe a RosasJP Fern ndez GaxiolaACetal Effectsandsafetyofpericonceptionaloralfolatesupplementationforpreventingbirthdefects Review CochraneDatabaseSystRev 2015Dec14 12 CD007950 76 GongR WangZP WangMetal Effectsoffolicacidsupplementationduringdifferentpregnancyperiodsandrelationshipwiththeotherprimarypreventionmeasurestoneuraltubedefects JMaternFetalNeonatalMed 2016Dec 29 23 3894 901 77 MosleyBS ClevesMA Siega RizAMetal NeuraltubedefectsandmaternalfolateintakeamongpregnanciesconceivedafterfolicacidfortificationintheUnitedStates AmJEpidemiol 2009Jan1 169 1 9 17 78 WilliamsJ MaiCT MulinareJetal UpdatedestimatesofneuraltubedefectspreventedbymandatoryfolicAcidfortification UnitedStates 1995 2011 MMWRMorbMortalWklyRep 2015Jan16 64 1 1 5 79 GodwinKA1 SibbaldB BedardTetal ChangesinfrequenciesofselectcongenitalanomaliessincetheonsetoffolicacidfortificationinaCanadianbirthdefectregistry CanJPublicHealth 2008Jul Aug 99 4 271 5 参考文献 80 吴博生 耿劲松 黄媛等 复合维生素预防出生缺陷的效果评价 J 中国妇幼保健 2014 29 14 2298 2300 81 见明智 王金桃 孙海魁等 叶酸对神经管畸形干预效果的Meta分析 J 卫生研究 2009 38 6 682 684 82 和钰民 孕期个体化补充叶酸预防胎儿神经管缺陷效果观察 J 中国继续医学教育 2015 5 25 2583 孙宗梅 叶酸对孕妇胎儿神经管畸形的预防效果观察 J 中国实用医药 2014 23 170 17184 钟小妹 育龄妇女补充叶酸对预防神经管缺陷中的作用 J 中国医药指南 2013 9 10 1185 方晓茹 马静 赖金船等 育龄妇女增补叶酸对妊娠结局及并发症的影响 J 中国医院用药评价与分析 2016 16 7 892 89386 LiX LiS MuDetal Theassociationbetweenpericonceptionalfolicacidsupplementationandcongenitalheartdefects Acase controlstudyinChina PrevMed 2013Jun 56 6 385 9 87 CzeizelAE VereczkeyA Szab I Folicacidinpregnantwomenassociatedwithreducedprevalenceofseverecongenitalheartdefectsintheirchildren anationalpopulation basedcase controlstudy EurJObstetGynecolReprodBiol 2015Oct 193 34 9 88 BowerC MillerM PayneJetal Folateintakeandtheprimarypreventionofnon neuralbirthdefects AustNZJPublicHealth 2006Jun 30 3 258 61 89 VanBeynumIM KapustaL BakkerMKetal Protectiveeffectofpericonceptionalfolicacidsupplementsontheriskofcongenitalheartdefects aregistry basedcase con