从临床研究到临床实践晚期NSCLC一线方案选择ppt课件

1 从临床研究到临床实践晚期NSCLC一线方案的选择 2 检测技术发展使肿瘤治疗趋于精准 PresentedByEnriquetaFelipat2015ELCCAnneS etal JThoracOncol2016 11 5 613 638 现在 肺腺癌靶向驱动基因研究现状 截止2015年 3 新药研发使晚期NSCLC治疗选择多样化 化疗 靶向治疗 免疫治疗 Wan LingTan etal LancetOncology2016 17 e347 62KPoliti etal ClinCancerRes2015 21 10 2213 20 4 第一步 组织分型 第二步 分子分型 5 里程碑式的研究 1 JMDB JMDB研究开启晚期NSCLC依据组织学分型治疗的时代 ScagliottiGV etal JClinOncol 2008 26 21 3543 51 6 贝伐单抗禁用于鳞癌 化疗 贝伐单抗只用于晚期非鳞患者在一项随机II期研究中 有9例患者死于治疗相关毒性 主要原因为大咯血 肺出血 肝衰竭等贝伐单抗治疗患者中有6例发生咯血 其中4例为致命性的该研究中观察到贝伐单抗治疗引起的致命性出血和鳞状细胞组织学间的关联 因此后期研究入组标准排除鳞癌患者 JohnsonDH etal JClinOncol 2004 22 11 2184 91AlanSandlerMD etal NEnglJMed2006 355 2542 50LuisPaz Ares etal LancetOncol2012 13 247 55 7 索拉非尼禁用于鳞癌 索拉非尼用于NSCLC治疗的探索研究于2008 2 18宣布提早终止中期分析没有生存获益 10 7mvs 10 6m 而索拉非尼治疗组鳞癌患者的相关死亡增加 HR1 85 鳞癌 非鳞癌 ScagliottiGV etal JClinOncol 2010 28 11 1835 1842 8 国内外指南均强调组织学类型对晚期NSCLC治疗选择很重要 ScagliottiGV etal JClinOncol 2008 26 21 3543 51ohnsonDH etal JClinOncol 2004 22 11 2184 91ScagliottiGV etal JClinOncol 2010 28 11 1835 18421 GregoryA etal JournalofOncologyPractice2006 12 90 942 AzzoliCG etal JClinOncol2009 27 36 6251 66 3 NCCNGuideline2016V4 4 石远凯等 中国肺癌杂志2016 19 1 1 14 疗效 培美曲塞对非鳞癌疗效更优毒性 在接受贝伐单抗治疗的鳞状细胞癌患者中可发生潜在致命性大出血索拉非尼禁用于鳞癌 9 客观缓解率 Moketal NEnglJMed2009 361 3 947 57 GefitinibCarboplatin paclitaxelEGFRM oddsratio 95 CI 2 75 1 65 4 60 p 0 0001EGFRM oddsratio 95 CI 0 04 0 01 0 27 p 0 0013 总体反应率 n 132 n 129 n 91 n 85 71 2 47 3 1 1 23 5 里程碑式的研究 2 IPASS IPASS研究开启晚期NSCLC依据分子分型治疗的时代 10 中国EGFR基因突变检测率提高 XueC etal LungCancer2012 77 371 375 YatabeY etal JThoracOncol2015 10 438 445 2016年LUCAS研究对全国12家综合医院 专科医院进行横断面调查 共纳入897例患者病例 11 2016NCCN指南 晚期NSCLC治疗路径 NCCNguidelineNSCLC2016 V4 明确组织学分型 明确分子分型 12 从临床研究到临床实践晚期鳞状NSCLC一线治疗选择 13 健择 顺铂一线治疗晚期NSCLC鳞癌疗效卓越 WCLC2009 TienHoang etal Abstract PD6 4 1 ScagliottiGV etal JClinOncol2008 26 3543 3551 ScagliottiGV etal TheOncologist2009 14 253 263 ECOG1594回顾性研究 JMDB鳞癌亚组 14 BrodowiczTetal LungCancer2006 52 155 163 月 CECOG研究 第一个在亚组分析得到OS阳性结果的 持续治疗 研究 健择同药维持治疗显著延长KPS 80分患者OS 该研究中一线诱导治疗阶段鳞癌患者比例为42 3 健择继续维持治疗阶段鳞癌患者比例为42 15 健择同药维持治疗显著延长患者PFS P rolM etal JClinOncol 2012 30 28 3516 24 主要终点 PFS次要终点 OS 毒性反应和症状控制 IFCT GFPC0502 16 2016NCCN指南推荐健择同药维持治疗晚期肺鳞癌 NCCNguidelineNSCLC2016 V4 17 Yangetal 2014ESMOAbstract1256P 结论未证实白蛋白紫杉醇疗效优于健择白蛋白紫杉醇组的白细胞和中性粒细胞减少发生率高于健择组 PD CTONG1002研究未证实白蛋白紫杉醇一线疗效优于健择 白蛋白紫杉醇在中国肺鳞癌患者中的II期研究 18 2014东亚鳞癌患者真实临床实践晚期鳞癌患者一线治疗方案以健择 铂类方案为主 一项在2004 2007年台湾登记的2790例晚期NSCLC鳞癌患者的真实临床实践一线治疗接受标准含铂化疗的晚期NSCLC鳞癌患者为983例 PFS OS LiaoBC etal ClinLungCancer2014 S1525 7304 14 00192 2 晚期NSCLC鳞癌患者一线治疗含健择 方案的比例为58 19 一项晚期肺鳞癌基于患者个体数据的汇总分析GP组较OP组的疾病进展风险下降20 CaicunZhouetal e2015WCLCP101 057 Abbreviations GP gemcitabine platinumtreatmentregimen OP othercytotoxic platinumtreatmentregimen 结论本项汇总分析进一步夯实了健择 含铂方案在肺鳞癌一线治疗的优选地位 20 晚期肺鳞癌靶向治疗现状临床缺乏安全有效的靶向药物 鳞癌患者对现有的靶向药物不敏感 LiaoRG etal LungCancerManag2012 1 4 293 300 21 晚期肺鳞癌的驱动基因与潜在靶点 KimHS etal LungCancer 2013 80 3 249 55 2012年TCGA研究组报道了178例肺鳞癌患者的全基因组分析结果 发现了可作为靶点的基因或通路变异在69 的肿瘤样本中发现PI3K AKT通路和受体酪氨酸激酶 RTK 信号的变异RTK信号包括 EGFR扩增 BRAF突变 FGFR扩增或突变 鳞癌的全基因组分析为肺鳞癌的靶向药物研发提供了新的潜在靶点 22 针对肺鳞癌的NCILungMAP研究 SacherAG etal 2015ASCOAbstract8096 患者基线特征 23 NGS用于肺鳞癌检测是可行性 SacherAG etal 2015ASCOAbstract8096 24 从临床研究到临床实践晚期非鳞NSCLC一线治疗选择 野生型 突变型 25 EGFR野生型患者 化疗疗效优于TKI PFS Okano etal2013ASCOAbstr8006 Garassino etal2012ASCOAbstr LBA7501ZhouQ etal 2013WCLCO15 07 力比泰 n 76 中位4 8个月吉非替尼 n 81 中位1 6个月 HR 0 5195 CI 0 36 0 733P 0 001 CTONG0806 26 Lee etal JAMA2014 311 14 1430 1437 2014JAMA荟萃分析TKI治疗野生型患者显著增加41 的疾病进展风险 一线 尝试 EGFR TKI显著增加疾病进展风险 27 化疗是晚期野生型或未知型NSCLC一线标准方案 1 GregoryA etal JournalofOncologyPractice2006 12 90 942 AzzoliCG etal JClinOncol2009 27 36 6251 66 3 NCCNGuideline2016V4 4 石远凯等 中国肺癌杂志2016 19 1 1 14 28 目前晚期非鳞癌TKI使用趋于规范 XueC etal LungCancer2012 77 371 375 YatabeY etal JThoracOncol2015 10 438 445 2013年的调研结果 2016LUCAS研究 真实世界中晚期NSCLC一线TKI治疗情况突变未知型晚期非鳞患者一线尝试TKI的比例显著降低 29 晚期非鳞NSCLC化疗方案的选择 疗效 TreatJetal LungCancer2012 76 2 222 7 晚期非鳞NSCLC患者一线化疗方案比较 力比泰疗效更优 30 晚期非鳞NSCLC化疗方案的选择 安全性 ScagliottiGV etal JClinOncol 2008 26 21 3543 51 HannaN etal JClinOncol2004 22 1589 1597 JMDB研究 力比泰 顺铂显著低于健择 顺铂 JMEI研究 力比泰显著低于多西他赛 力比泰安全性更好 31 Paz AresLG etal JClinOncol 2013 31 23 2895 902 力比泰持续治疗进一步改善晚期非鳞NSCLC生存 13 9vs11 0月P 0 0195 16 9vs14 0月P 0 0191 自随机化起 自开始治疗起 32 目前晚期非鳞癌化疗一线方案以培美曲塞方案为主 XueC etal LungCancer2012 77 371 375 2010年的调研结果 2016LUCAS研究 培美曲塞是目前晚期非鳞NSCLC临床第一化疗用药 吉西他滨是当时晚期NSCLC临床第一化疗用药 真实世界中晚期NSCLC化疗方案的选择 33 EGFR突变型晚期非鳞患者一线TKI治疗PFS更长 1 Mok etal NEJM2009 2 Hanetal JCO2012 30 10 3 Maemondo etal NEJM2010 4 Mitsudomi etal LancetOncol2010 5 Zhou etal LancetOncol2011 6 WuYL etal AnnOncol 2015 7 Roselletal LancetOncol2012 8 CHYang etal LancetOncol 2015 9 WuYL etal LancetOncol2014 15 10 BJ Solomon etal NEJM2014 34 晚期非鳞癌靶向治疗发展迅速 AnandWu PLoSONE2012 目前正在研究的第三代EGFR抑制剂 35 第三代EGFR TKI一线治疗疗效值得期待 JClinOncol33 2015 suppl abstr8000 FLAURA研究 AZD9291对比吉非替尼或者厄洛替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的随机对照III期研究 TIGER 1研究 rociletinibvs厄洛替尼一线治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC的随机对照 研究 第三代TKI跨线治疗 能否带来EGFR突变患者OS的获益 仍需等待与第一代TKI头对头比较的研究结果第三代TKI一线治疗同样会发生耐药 耐药后如何进行二线治疗对原发存在T790M以及EGFR少见突变患者第三代TKI一线治疗是否优于第一 二代TKI ALK阳性NSCLC 克唑替尼 ShawAT etal NEnglJMed2013 368 25 2385 2394 PROFILE1014 多中心 随机开放性III期研究 在ITT人群和伴 不伴基线脑转移的患者中前瞻性评估颅内疗效 a使用标准ALK分离FISH b无需皮质类固醇治疗 2周c分层因素 ECOGPS 0 1vs 2 亚洲人vs 非亚洲人 脑转移 有vs 无 d根据IRR进行评估 e筛选时和每6周 当存在脑转移时 进行脑扫描 如果没有脑转移 则每12周进行脑扫描 SolomonBJ etal 2015WCLCAbstractMINI31 04 对比Alectinib和克唑替尼在未经ALK抑制剂治疗的ALK阳性NSLCLC患者的研究 J ALEX主要研究结果 DoR durationofresponse 反应持续时间TTR timetoresponse 反应发生时间QoL qualityoflife 生活质量 分层因素 ECOGPS 0 1vs2 是否化疗 无vs一线 疾病分期 IIIB IVvs复发 随机1 1 Nokihara etal ASCO2016Abstract9008 安全性 Nokihara etal ASCO2016Abstract9008 主要终点 ORR PFS ITT人群 Nokihara etal ASCO2016Abstract9008 Alectinib在从未用过ALK抑制剂的ALK NSCLC患者中疗效优于克唑替尼 并且显示出更好的耐受性Alectinib在这部分人群中有望成为新的一线治疗标准 41 ALTA RandomizedDoseEvaluationofBrigatinib ALTA BrigatinibinPatientsWithCrizotinib RefractoryALK NSCLC 2016ASCO9007 Usingstructure baseddesign lorlatinibwasidentifiedasanovelmacrocyclicALKinhibitorwithbroad spectrumALKpotencyandCNSpenetration Lorlatinib a3rd GenerationALK ROS1Inhibitor B Solomon etal 2016ASCOAbr 9009 43 1stGen 2ndGen 3rdGenALK TKIs 2015ASCOAbr 8059 ShirishM etal 2016ASCO 44 Crizotinib CeritinibAlectinib L1196M I1171NF1174CNC1156Y CeritinibAlectinibCeritinib F1174CN I1171N G1202R AlectinibCeritinib G1202R LorlatinibC1156Y l1198F Lorlatinib Lorlatinib Crizotinib Lorlatinib Alectinib Alectinib I1171N G1202RMETamp CeritinibLorlatinibCrizotinib Brigatinib ALK PositiveLungCancerWhichDrugtoChooseFirst 45 46 从临床研究到临床实践晚期NSCLC一线治疗选择 免疫治疗的价值 47 免疫抑制剂一线治疗晚期NSCLC疗效值得期待 https www clinicaltrials gov ct2 show NCT02041533 term Checkmate 026 rank 1https www clinicaltr