碳青霉烯系列医药中间体及药品生产项目分析报告.doc

安徽巴迪生物医药公司碳青霉烯医药中间体及药品项目分析报告重大项目谋划备选项目 一、总 论（一）项目背景1、项目名称：碳青霉烯系列医药中间体及药品生产项目2、项目承办单位概况：（1）单位名称：安徽巴迪生物医药科技有限责任公司（2）法定代表人：梁作启（3）单位概况：安徽巴迪生物化学科技有限责任公司，是上海巴迪生物医药科技有限公司于2009年9月落户淮北市烈山区工业园，与安徽三辰建材科技发展有限公司合作投资成立的生物医药科技有限责任公司，注册资本3060万元。主要产品为碳青霉烯类系列医药中间体。该项目计划总投资3亿元，占地总面积260亩。规划建设洁净度30万级生产车间厂房、研发中心实验楼、综合办公楼以及配套辅助建筑设施，总建筑面积44870平方米，计划建设周期24个月。项目建成后预计实现年销售收入32400万元，利税7313万元，该项目的入驻填补了该区高科技医药产业的空白。合作双方概况：上海巴迪生物医药科技有限公司成立于2003年，是集科研、生产、经营于一体的高科技企业，主要致力于碳青霉烯类抗生素原料及中间体的研发和生产。经过几年的飞速发展，本公司逐渐形成了以手性化学品合成为主导，以研发和生产医药中间体为目的的发展战略。研发能力：上海巴迪生物医药科技股份公司具有极强的自主开发能力，下设巴迪手性化学品研究所及测试中心，拥有实力雄厚的研发团队及国内一流的手性化学品实验室。经过几年的不懈努力，公司已建成设施完备的中试及工业化生产基地，目前已实现美罗培南中间体、亚胺培南中间体等系列产品的工业化生产。2007年公司拥有自主知识产权的亚胺培南及其关键中间体的合成技术获得上海市科技型中小企业创新基金的支持（项目编号：0702h1035），该项目已申请中国发明专利（CN1948281A）和国际专利（WO2008/006302）。生产能力：公司现建有2500平方米的工业化生产车间，拥有从50L到2000L的各型反应釜30余个及相应的配套公用设施，并配有液相、气相色谱分析仪，水分分析仪、旋光分析仪、熔点测定仪等先进的分析仪器。本公司主要研发和生产具有广谱抗菌性、多个手性中心的碳青霉烯类原料及其中间体，如：美罗培南(Meropenem)、亚胺培南(Imipenem)、尔他培南(Ertapenem)、帕尼培南(Penipenem)、比阿培南(Biapenem)等，以及生产以上原料的主体部分-碳青霉烯主环、合成主环用的-内酰胺单环及其各种侧链或侧环。该公司的目标是成为碳青霉烯类原料及中间体国内，国际一流的研发、生产基地。开发优质产品、服务于广大客户是我们不懈的追求，也是该公司发展的源动力。安徽三辰建材科技发展有限公司是一家集干混砂浆与预拌混凝土生产、机械设备加工和投资开发、科研咨询为一体的多元化经济实体。下属商砼事业部、干混砂浆事业部、机械加工事业部和投资开发事业部等独立核算的经济实体和经营核算部、研发咨询中心、党群关系部等管理职能部门。该公司初始成立于2005年，与国内大专院校、科研院所和建筑设备厂家，建立了长期战略合作关系，聘请国内著名教授学者作为技术研发总监，形成了产学研一体化的良性发展体系。该公司一贯恪守“质量第一，客户至上，诚信为本，以德立商”的企业宗旨。坚信质量是企业的生命，客户是企业的上帝。诚实做事，以德待人。致力于“以先进的技术创造一流的产品质量；以科学的管理树立一流的企业形象；以热忱的服务创建一流的产品市场”的方针。上海巴迪生物医药科技有限公司与安徽三辰建材科技发展有限公司通过认真的相互了解和严肃的谈判，形成广泛的共识，达成合作合资成立安徽巴迪生物医药科技有限责任公司协议。3、分析报告编制依据：生物产业发展“十一五”规划中国医药事业发展“十一五”规划国务院关于扶持和促进医药事业发展的若干意见国家发改委、国家中医药管理局关于组织实施生物医药产业发展专项的通知关于加快国家高技术产业基地发展的指导意见安徽省政府关于加快生物产业发展的实施意见淮北统计年鉴-2009项目承办单位提供的有关资料4、项目实施的理由与过程(1)项目建设背景医药产业与人类的健康水平、经济发展以及和谐社会建设密切相关，其中生物技术药物是医药产业中的生力军和重要增长点，是目前医药产业发展的重要方向。随着国民收入的不断增长和人民生活水平不断提高，人们日益重视对疾病的预防和治疗，极大地提高了对高疗效医药的需求。碳青霉烯产品为重要的高疗效医药原材料，在医药产业发展中的需求也越来越大。党的十七大报告中提出：“要加快转变经济发展方式，推动产业结构优化升级。提升高新技术产业，发展信息、生物、新材料、航空航天、海洋等产业。”报告中明确了提升高新技术产业和加速生物医药产业发展的重要性。2009年底国家发展改革委出台的关于加快国家高技术产业基地发展的指导意见中要求发挥高新技术在产业结构优化升级中的带动促进作用，加快培育形成一批创新能力突出、产业链完善、产业特色鲜明的高技术产业基地（包括信息、生物医药、航空航天、新材料、新能源、海洋等高技术产业领域）。国家发改委编制的生物产业发展“十一五”规划等政策的出台，为本项目的建设提供了可靠的政策支撑和良好的发展环境。(2)本项目实施的理由与设想上海巴迪生物医药科技有限公司成立于2003年，是集科研、生产、经营于一体的高科技企业，主要致力于碳青霉烯类抗生素原料及中间体的研发和生产。经过几年的飞速发展，本公司逐渐形成了以手性化学品合成为主导，以研发和生产医药中间体为目的的发展战略。是集设计、研发、生产、销售及服务为一体的高新技术企业。为了进一步扩大企业生产规模，适应市场需求，使公司处于国内领先地位，并且为了降低生产经营成本，提高经济效益，必须实行向中西部的产业转移。经公司董事会研究，决定在3-5年内分二期在淮北市烈山区投资3亿元人民币，征地260亩，打造国内一流及世界前列的医药企业。主要产品为碳青霉烯系列中间体及医药产品。碳青霉烯系列药品是21世纪抗生素产品的主要品种，是青霉素及头孢类产品的换代品种，该系列产品目前在场市中处于上升阶段，销售量增长较快。该项目首期已于2009年9月落户淮北市烈山区工业园，与安徽三辰建材科技有限公司合作，投资注册成立安徽巴迪生物化学科技有限公司，主要产品为碳青霉烯类系列医药中间体。项目首期总投资6000万元，占地约44亩，分两期建设，计划3年内完成全部投资。其中一期投资3500万元人民币，规划建设生产厂房、研发中心实验楼、综合办公楼，总建筑面积15000平方米，计划建设周期12个月。项目建成后预计实现年销售收入4.35亿元，利税1亿元，该项目的入驻填补了该区高科技医药产业的空白。(3)发展壮大淮北医药支柱产业的需要在淮北市委召开的六届十六次全体会议上，进一步明确了淮北经济发展思路。市委书记毕美家在讲话中强调“要争取政策支持。抓住国家保增长、调结构、扩内需的政策机遇和国家、省实施产业振兴的机遇,加大研究力度,积极对接,争取政策和项目支持,做好项目编制、包装和储备,力争更多项目列入国家有关专项规划、省重大产业支持项目和重点项目建设计划。要抓住国家未来5年每年安排10亿元资金扶持资源枯竭型城市发展接替产业的机遇,抓紧谋划一批接续替代产业项目,为我市产业升级奠定坚实基础”。市委副书记市长许崇信指出要“拓宽工作思路，加快培育接续替代产业。一方面，我们要注重对传统产业、主导产业进行技术改造和升级，推进主导产业高端化、传统产业品牌化，继续坚定不移地做大做强六大主导产业。另一方面，我们要举全市之力，培育一批潜在市场大、综合效益好、带动能力强、吸收就业多的新兴产业。比如精细化工、生物医药、生物质能源、新材料等有一定基础的产业，要切实加大支持力度，重点加以培育发展，进一步优化经济结构，增强发展后劲，壮大经济实力。市发改委要围绕新兴产业发展问题，抓紧组织开展调研、论证，尽快拿出发展规划。”淮北市作为国家第二批资源枯竭型城市，现正处在经济调整期，依赖于原有产业结构的机构的影响很大，但在这次金融危机冲击下，经济增长的动力仍然明显、逆势而上，一个重要原因就是积极进行结构调整，新兴产业发挥了重要作用。如煤焦化工、生物医药和电气电子产业都已初具规模，其抗风险能力较强，发展空间大。目前，我市积极调整生产力战略布局，培育新动力。又在制定实施融入长三角和徐州经济圈的开发战略，力促淮北经济的全面振兴，打造新的增长极。要在更趋激烈的区域竞争中缩小差距，调整结构，争取发展的主动权更为重要和迫切。从我市情况看，近年来扩大投资、承接产业转移已成为推动经济增长的重要力量，但要增强我市经济发展后劲，必须将资金投入、承接产业转移的方向与传统产业升级和高附加值产业、新型产业发展相结合，提升产业、区域竞争力。一方面加大对传统产业技术改造、研发投入的支持力度，推进过剩产能的结构调整和升级，延长产业链条，提高附加值，提升传统优势产业竞争力；另一方面，加大自主创新力度，加大对高技术产业的政策、资金等方面扶持，把建设新兴产业试验区与提升工业竞争力结合起来，鼓励投资进入高端高附加值高成长性的产业，培育新型产业集群,加大生物医药行业的投入，延长产业链，优先发展生物医药中间体等知名产品，提高医药产品附加值及经济效益，打造具有淮北特色的医药品牌；同时，加快城市承接产业转移示范区建设，积极承接发展空间大的产业转移，扩大发展空间，打造新的经济增长点。争取在未来2-3年内形成若干成长性好的新增长点，使之成为支撑我市经济增长的新动力，在危机中实现产业结构的调整、产业层次的提升。（二）项目概况1、项目建设地点：本项目建设地点位于淮北市烈山区新蔡工业园区，项目占地总面积约260亩。2、项目构成及建设规模目标项目产品生产规模本项目全部完成后，将建成年产碳青霉系列中间体4000060000公斤，2030多个品种的碳青霉系列中间体生产能力的工业化生产线，部分满足国内外制药企业巨大的新型抗生素生产原料需求。主要建设内容项目建设生产厂房、研发中心楼、综合办公楼及其他配套建筑设施等，建筑总面积44870平方米；购置安装主要生产、研发设备 102台（套、项）以及其他配套设备设施。建成国家级碳青霉烯类抗生素中间体及药品研发中心1座。3、主要技术经济指标（1）项目建设投资总额：30000万元（2）达产年销售收入：32400万元（4）年均总成本：28082.81万元（5）项目投资财务内部收益率（税后）：25.12%（6）财务净现值（税后）：18216.78万元 ic=24%（7）年均利润总额：5354.84万元（8）年缴税收总额：1958.34万元（9）项目投资回收期（税后，含建设期）：7.95年（10）盈亏平衡点（达产年）：45.67%二、市场需求分析(一)碳青霉烯产品市场综述自1929年发现青霉素至今，已半个多世纪， 青霉素与头孢菌素等-内酰胺类抗生素在医疗中发挥了重要作用。近二十余年来相继发现一些母核结构不同于传统的青霉烷与头孢烯的抗生素，如氧青霉烷、青霉烯、碳青霉烯、氧头孢烯、碳头孢烯、单环-内酰胺等类化合物，为非典型-内酰胺类抗生素，其中碳青霉烯类的抗菌性能更具特色，优异品种不断涌现，已成为化学治疗药物中不可忽视的一支新生力量。目前，中国抗菌药物市场已经由-内酰胺类的竞争，逐步发展为-内酰胺类(青霉素类和头孢菌素类为主)、大环内酯类和氟喹诺酮类的全线竞争，且后两者发展迅速，已形成后来者居上的态势。因此，作为-内酰胺类抗生素的一种，碳青霉烯类抗生素如今可谓是在夹缝中求生存。然而，尽管占据的市场空间还不是很大，且在国家发展和改革委员会统计年报数据中，碳青霉烯类抗生素由于在我国应用时间较短，所以产能产量数据不能详细统计到，但是通过国内医院近几年的用药情况亦可推知，碳青霉烯类抗生素的发展势头迅猛，其购药金额不仅呈直线递增趋势，且在抗感染药物购药金额中的比例走势亦是逐年上扬，可谓发展风头正劲，且必将在未来的抗菌药物市场备受瞩目。随着国内开发环境的成熟，开发力度的加大，抗菌谱广、抗菌活性强的碳青霉烯类抗生素势必会在抗感染用药市场占据自己的位置，相应地会挤占高端抗菌药物用药市场的其它品种，并不断扩大和拓展其自身的市场空间。(二)国际市场发展历程碳青霉烯是美国上世纪70年代开发的一种全新化学结构的新型抗菌剂，它与青霉素/头孢菌素同属“内酰胺类抗生素”。自上世纪80年代中期世界第一只培南类抗生素亚胺培南在日本上市以来，国外至少已开发出十几只培南类抗生素产品，其中亚胺培南、美罗培南、帕尼培南和多利培南等多个培南类抗生素已进入世界畅销药物排名榜的前100名。培南类药物能在短短20年内迅速崛起并与头孢菌素、大环内酯类抗生素形成分庭抗礼之势，主要归功于其所具有的抑制耐药菌株的效果。来自国际抗生素工业界的最新消息，过去几年来，国际医药市场上增长速度最快的3类抗生素新药为：碳青霉烯类（即“培南类”），糖肽类（glycopeptides），噁唑烷酮类（如linezolide等）。此3类新型抗生素的销售额合计已占目前国际抗生素市场大约20%的份额，且发展势头十分强劲。去年国际市场上培南类药物总销售额已达30亿美元，约占全球抗生素市场12%的份额。(三)国内市场发展现状1、医药中间体产品需求旺盛由于市场前景看好，自1992年以来，我国多家制药企业和医药科研机构先后投入大量人力物力，进行培南类（碳青霉烯）药物的开发研究。而合成培南类药物的主要中间体原料为4AA。在上世纪90年代，我国所需的4AA原料基本来自日本，由于进口4AA每公斤价格在580美元600美元，所以国产培南类药物的价格居高不下，从而影响了此类药物的终端销量。现在，由于我国已能自行生产4AA，所以进口产品的价格已降至每公斤500美元左右，而国产4AA价格仅为进口产品的1/41/3，所以，利用国产4AA生产的培南类抗生素原料药在国际市场上具有更大的竞争力。到2008年，我国生产培南类原料药的企业有十几家，规模较大的有浙江海翔药业、浙江华海药业、深圳海滨药业和浙江海正药业等，这几家企业既能生产培南类原料药，又能自行生产4AA。另据报道，山东新时代药业、山东鲁南贝特制药、江苏正大天晴药业、南京先声药业、石药集团等企业的培南类原料药也已投产上市。由于国内众多厂商均看好培南类原料药的市场前景，所以合成培南所需的关键中间体4AA变得非常紧俏。截至2008年底，我国已有近20家企业生产并销售4AA产品（全球约有92家公司生产4AA），如浙江海翔药业、浙江司太立公司、浙江日出精细化工公司等。其中，海翔药业产量最大，而且该公司已有半个世纪生产医药中间体的历史。据悉，海翔药业还计划在2010将年再筹建一条新的生产线。该公司CEO预测，今年全球市场对4AA的需求量将达到300吨以上，而国际培南类药物市场总销售额将超过30亿美元。另一家较早生产4AA的是深圳海滨药业，该公司同样拥有自主开发的4AA生产技术，无需通过进口4AA来合成培南类原料药。据估计，目前全国4AA总产能已经超过1000吨，而且生产能力还在不断增长中。目前亚洲市场已形成以日本、中国、印度和韩国为主的四大培南类原料药生产基地，而美国则为世界最大的培南类原料药生产国和出口国，欧洲的培南类原料药生产规模相对偏小。日本是全球最大的4AA出口国；韩国、印度是亚洲主要的4AA进口国（我国在两年前也是亚洲主要的4AA进口国）。由此看来，如果我国今后要出口4AA产品，主要的目标市场应为韩国和印度，但前提是：国产4AA必须具备与日本产品竞争的价格和质量优势。最近据国内媒体报道，我国一些科研单位独立开发的4AA新合成工艺，生产成本仅为进口（日本）4AA的1/3。果真如此，相信我国产4AA正式进军国际市场的日子不远了。2、我国碳青霉烯市场前景自今年年初以来，我国4AA市场供应呈产销两旺之势。这一切均与碳青霉烯类(培南类)抗生素的走俏有关。再加上4AA在去年实现了国产化，业内人士认为，其今年前景可期。4AA（4-乙酰氧基氮杂环丁酮）是一种重要医药中间体产品，它是生产一切培南类原料药的主要原料。可以认为，4AA价格走向将是决定我国培南类抗生素市场发展的关键因素。培南类是美国医药研究人员于上世纪70年代开发的一种全新化学结构的新型抗生素。与青霉素类、头孢类同属-内酰胺类抗生素。临床研究表明，培南类对革兰氏阳性菌和阴性菌均有强大抑菌力，还可用于对付各种常见耐甲氧西林耐药菌株所引起的感染症。近据来自国际抗生素工业界的最新报道，在被列入过去几年国际医药市场增速最快的3只抗生素新药中，培南类位列名单之首。自第一只培南类抗生素-亚胺培南在日本上市以来，目前国外至少开发出了十几只培南类抗生素新产品，其中有七八只已陆续在美国、欧洲和日本等国家上市。在已上市的培南类抗生素中，亚胺培南和多利培南等进入了世界畅销药物排名榜前100名中。国外医药经济分析师认为：培南类药物的走红与国际临床医学界迫切需要能有效对付各种耐药菌株新药的大形势有关。已上市多年的青霉素、头孢大环内酯类抗生素尽管其品种繁多，全均存在耐药性问题，在西方国家医院甚至出现了“超级细菌”。这一问题经常使临床医生感到头疼。而 新开发不久的培南类抗生素恰恰具有抑制耐药菌株的效果。因此，这类产品一上市，很愉受到西方各国临床医学界的欢迎。数据显示，日本在1996年推出的帕尼培南在上市当年，其国内销售额即超过了100亿日元；此后上市的美国默沙东开发的亚胺培南/西司他丁制剂的全球销售额更高达7.05亿美元。这一组销售数字颇令业内人士感到意外。因为日本市场上至今尚无一只抗生素新产品能在一年内从零开始达到年销售额100亿日元的惊人业绩，同时，世界市场也很少有单一品种超过5亿美元的抗生素制剂。有统计表明，2009年国际医药市场的培南类药物总销售额已达到30亿美元，约占国际抗生素市场12%的份额。3、国内生产技术冲破进口高价限制 由于培南类抗生素国际国内市场前景看好，自1992年以来我国有多家制药企业和医药科研机构先后投入大量人力、物力从事培南类药物的开发研究工作。其中，在关键中间体4AA上取得了关键性成果。4AA是决定培南类药物成品价格的关键性原料产品。此前，我国企业合成培南类药物所需4AA原料基本来自日本（日本是世界上最早开发成功4AA的国家），使得国产培南类药物的价格一直居高不下，前几年进口的4AA大约在580600美元/公斤。昂贵的4AA进口价限制了我国培南类药物产量的提高并进而影响其在市场终端的销售量，使得培南类抗生素新药在上世纪90年代以来在我国医院临床用药排行榜上始终徘徊不前。而4AA生产技术在国内取得重大突破之后，局面发生了转变。到2008年，国产4AA终于全面取代了进口品，现在由于我国已能自行生产4AA，目前，国产4AA价格仅为进口品的3/11/4，进口品已降至500美元/公斤上下。由此，利用国产4AA生产的培南类（碳青霉烯）抗生素原料药在国际市场上将更具竞争力。由于4AA已基本实现国产化，从而彻底解决了培南类（碳青霉烯）抗生素生产的后顾之忧。据了解，2008年，我国投入培南类原料药生产的企业已增至十几家，其中规模较大的培南类生产商为浙江海翔药业、浙江华海药业、深圳海滨药业和浙江海正集团等。这几家均为既能生产培南类原料药又能自行生产4AA的企业。另悉，山东新时代药业、山东鲁南贝特制药、江苏正大天晴药业、南京先声药业、石药集团等公司的培南类原料药均已投产上市。由于国内众多制药厂商均看好培南类原料药的市场前景，因此带动4AA成为了市场的紧俏商品。全国4AA总产能目前已超过1000吨大关，且还在不断增长中。截至2008年底，我国已有近20家公司在生产4AA（全球约有92家公司生产4AA），这些公司包括：浙江海翔公司、浙江司太立公司、浙江日出精细化工公司、南通启海化学公司、香港frappa药业公司、星成医药化工公司、南京仕浪药业、江西金瑞化工公司等。在上述4AA生产商中，以浙江海翔药业生产的时间最早、产量最大。据介绍，该公司计划在今明两年内募集1.36亿元人民币并利用自主开发的新技术筹建一条4AA新生产线，年产可达120吨。据预测，今年全球市场对4AA的需求量将达300吨以上，而国际培南类芗市场总销售额将超过30亿美元。据了解，亚洲已形成以日本、中国、印度和韩国四大培南类原料药生产国。美国为世界最大培南类原料药生产国和出口国，欧洲的培南类原料药生产规模相对偏小，日本则是全球最大的4AA进口国。由此看来，我国今后要出口4AA产品，最大出口市场应为韩国和印度，但前提是国产品必须具备与日本产品竞争的价格和质量优势。而近悉，我国一些科研单位独立开发的4AA新合成工艺，可将生产成本降低至仅为日本产品的1/3。如果情况属实，今后国产4AA将可正式进军国际市场并与发达国家产品同台竞技。4、产品市场上升空间较大4AA在技术瓶颈问题彻底解决之后，很快将顺利地实现由进口转出口的生命轨迹。其前景将取决于以下两方面因素：一是各种国产培南类药物如美罗培南、亚胺培南、多利培南、帕尼培南、厄他培南等能否正式进入新的医保报销药品名单。如果所有培南类药物均能进入该名单，将大大推动其医院终端用药量。这也是决定培南类药物销量的关键因素，从而将带动关键中间体4AA需求迅速增长。据报道，全国100家定点三级医院的培南类药物销售额在过去几年里一直在不断升高，业内人士预测，培南类抗生素在我国应属于上升空间较大的医药产品。二是我国4AA如能解决关键合成技术，提高产品收率和进一步降低成本，则国产4AA将具备与发达国家生产的4AA在国际市场上竞争的实力。据悉，我国不少大学的研究生均将改进4AA合成工艺傻自己的毕业论文题目。相信不久我国必将能生产物美价廉的4AA产品，从而为培南类的大众化用药奠定基础。近年来，我国碳青霉烯类抗生素市场成长的很快。据了解，目前除了已经在我国市场上销售的亚胺培南、美罗培南、帕尼培南和厄他培南外，连同在此次上市的安信（比阿培南），进入中国的碳青霉烯类药物达到了5 种。统计数据表明， 2009年碳青霉烯类抗生素的销售规模比上年增长达到46%，实现了18亿元的销售规模，销售数量近1440 万支，而在碳青霉烯类抗生素销售份额中，美罗培南实现9.1 亿，亚胺培南8.4亿，厄他培南1.4个亿，帕尼培南为5600 万元，碳青霉烯类抗生素的成长空间巨大。业内人士指出，虽然碳青霉烯类抗生素潜力巨大，但大多市场份额都集中在默沙东、住友制药等大型跨国医药公司手中，国内企业参与的并不深入，对于新品种的研发和引进成为市场竞争的关键。碳青霉烯类在抗生素中属于新品种，耐药发生率极低，尤其对多重耐药铜绿假单胞菌，敏感性优于同类药品。(四)该项目产品目标市场分析我们的市场策略是利用自身优势，首先占领国内碳青霉系列产品原料药市场，然后进一步扩展国际市场。1、项目产品优势：产品拥有自主知识产权，（公司研发的亚胺培南中间体及其制备方法，已申请中国专利并通过初步审查。）产品纯度高，工艺简单，收率高的优点,产品达到国外同类产品质量标准，具有收率高、纯度高、成本低的优势。2、企业优势：上海巴迪生物医药科技有限公司自成立以来一直致力于碳青霉烯类医药中间体的研发和生产，在本行业有良好的信誉和技术领先性，现在可以批量生产全部的培南类系列医药中间体。同时公司拥有先进的手性化学品实验室和高水平的研发团队，并与国内，国外多家制药公司有长期合作关系。(五)该项目产品的竞争力分析碳青霉系列药品具有超广谱强效抗菌作用，在临床上广泛应用于治疗未知病原体引起的重症感染，被誉为20世纪80年代临床应用评价最高的抗生素品种之一。是青霉素产品的换代产品，其市场发展前景广阔，需求巨大。1、企业技术优势：目前，碳青霉系列产品的合成技术为国外几家大制药公司所垄断，其合成工艺存在合成路线长、中间体不稳定、收率低、生产成本高等确定。上海巴迪生物医药科技有限公司利用自身技术优势，经过多年攻关，现已经可以批量生产多种培南类医药中间体，供应国内，国外制药厂。并开发出具有自主知识产权的亚胺培南及关键中间体合成技术。该技术提供一种亚胺培南侧链制备的新化合物, 该化合物制备方法简便、稳定性高，分离容易、含量和收率高、成本低廉。现用时可方便地转变为亚胺培南侧链，从而克服了现有技术合成亚胺培南侧链困难并容易分解的不足。另外，本项目还提供亚胺培南侧链和亚胺培南粗粉的合成工艺。利用本项目开发的亚胺培南生产工艺，可使生产成本降低约30。而且由于新化合物稳定性提高，可随时合成，待需使用时方便地转变为亚胺培南侧链，生产工艺相比文献中工艺更简单。2、企业人才优势：本公司拥有经验丰富的医药中间体研发队伍和管理团队，他们有理论、懂生产、有较深的手性化学品研究功底，长期从事碳青霉类医药中间体的研发和生产，这些都为本项目的研究和生产打下了基础。3、企业营销优势：上海巴迪生物医药科技有限公司自成立以来一直从事培南类产品的研发、生产和销售，在医药中间体生产和销售领域积累了丰富的经验。公司与国内外多家制药公司具有良好业务联系，可以迅速开展亚胺培南原料药的销售工作。目前公司已与国内最大的培南类药品生产商深圳海滨制药有限公司就碳青霉系列产品项目达成合作协议。4、经营模式优势：巴迪公司为私营股份有限公司，公司骨干员工基本都持有公司股份。公司有着详细的奖罚制度，能够充分调动员工的工作积极性。并对每位员工的再培训有着周密而细致的计划，使公司员工在工作之余能够获得与工作有关的新的知识和信息。本项目完成，将建成年产4000060000公斤，2030多个品种的碳青霉系列中间体工业化生产线，部分满足国内外制药企业巨大的生产需求。综上所述，本项目产品市场前景一片光明。三、产品方案与生产规模（一）产品方案1、项目产品概述碳青霉烯烯类是最新的一类抗生素，也是抗菌谱最广的一类-内酰胺类抗生素，具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点，在控制耐药菌、产酶菌感染和免疫缺陷者感染方面发挥了极其重要的作用。自从20世纪初英国科学家弗莱明.亚历山大爵士发明了盘尼西林，人类就有了使用抗生素的经验，同时也对抗生素产生了耐药性。在20世纪中期人类又在青霉素的基础上发明了头孢菌素类抗生素，也就是先锋类青霉素，以对抗人体的抗药性，在20世纪末期人类又发明了第三代产品碳青霉烯烯类抗生素，以对抗人体日益提高的抗药性。从这里可以看出，每经过约五十年抗生素产品就要经历一次换代，以克服人类的抗药性。因此碳青霉烯烯类抗生素是21世纪初最具先进性的，最具发展前途的和对人类致病菌最具有效的抗生素品种。-内酰胺抗生素研究领域转化。在对诸如青霉烯、碳青霉烯、氧头孢烯、碳头孢烯的研究中，涌现出了一些很好的品种，从而更增添了广大研究者对该领域的兴趣，上市品种以及处于临床或前期临床研究的品种就多达十几个。尤其是碳青霉烯类抗生素，已应用于临床的有亚胺培南(imipenem,IPM)、美罗培南(meropenem)、帕尼培南(panipenem)以及拜埃培南等。但随着碳青酶烯类抗生素的应用增多，其细菌耐药的情况也随之产生，特别是在日本情况日趋严重；并且由于第一代碳青酶烯药物在体内易被DHP-1水解，因此需要与DHP-1抑制剂联合使用才能有效发挥作用。药物作用肌理研究表明碳青酶烯类药物通过与PBPs结合发挥抗菌作用。因此寻找新的、具有高PBPs亲和力以及DHP-1抗性的碳青酶烯化合物成为该类药物开发的重点。而多尼培南正好具有PBPSs亲和力强、抗菌活性高、对DHP-1稳定的特点，因此推测多尼培南具有良好的临床应用价值和市场前景。据估计，全球医院抗生素市场每年超过80亿美元，而全球每年碳青酶烯类抗生素的市场价值接近10亿美元，碳青酶烯类药物在抗菌药物市场中的份额还在不断增加。根据市场对安全、高效、广谱抗生素用于重症感染以及耐药菌感染的需求，到2006年，碳青酶烯类药物的市场将增加50%。因此碳青酶烯类药物的开发成为抗感染药物的开发热点。碳青霉烯烯类抗生素最开始是亚胺培南（imipenem），它是1985年由美国默克研究开发的药物，被誉为20世纪80年代临床应用评价最高的抗生素品种之一。自上世纪80年代中期亚胺培南进入临床后，现已发展到亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、法罗培南、厄他培南、多尼培南、比阿培南7个品种。2005年全球碳青霉烯培南类市场已超过16亿美元。这一类药物研发难度最大、生产工艺最复杂，但却是目前抗感染临床药物的中最有抵御能力的重要品种。2、本项目主要生产产品根据市场市场分析，急需解决其生产规模和生产技术水平问题，增加生产产品在国内和国际的市场竞争力。本项目确定的主要生产产品品种为碳青霉烯中间体以及2030种最终医药产品。（二）生产规模本项目的生产能力规模如下：1、年产碳青霉烯医药中间体50000公斤2、年产碳青霉烯医药最终产品2030个品种，2000公斤（三）工艺技术指标及基础数据 1、生产规模： 4000kg/年； 2、生产方法： 通过六步反应，三个工段来完成生产。 3、氨基酸需要量： 2280kg/年； 4、苄醇需要量： 2900kg/年； 5、生产天数: 每年300天。其中：苄酯生产29批/年，每批生产2天，每批投料100kg; O产品生产87批/年，每批生产1.5天，每批投料26.2kg;Q产品生产154批/年，每批生产2天，每批投料31kg;最终产品生产100批/年，每批生产3天，每批投料40kg; 6、总重量收率: 65%；其中：O200%；Q80%；支链45%。7、产品纯度：97% （归一化法，210nm）；97% （外标法，270nm）；四、项目建设方案（一）技术方案1、生产技术方案概述：碳青霉烯类抗生素是20世纪70年代发展起来的具有新颖结构的-内酰胺类抗生素，其抗菌谱广、抗菌活性强的特点使之迅速发展成为最具有发展前景的一类抗菌药物。近年来，1-甲基碳青霉烯以其更优良的抗菌性和临床特点，正越来越多的吸引化学、生物、医药学者的兴趣。多尼培南，正是1-甲基碳青霉烯类抗生素中的佼佼者。 多尼培南是由日本盐野义公司开发的新一代广谱抗菌药，2003年5月，美国半岛制药公司与盐野义达成了多尼培南的专利使用权转让协定，获得了其在北美的开发和销售权利，2005年7月上市。 我们以水杨酰胺为起始原料，经Reformatsky反应、烷基化、Diekmann环合、烯醇化、酯化等反应合成双环母核2；再从L-羟基脯氨酸出发，经酯化保护羧基、保护氨基、保护羟基、硼氢化还原酯得醇、Sn2取代和Mitsumobu反应等合成巯基侧链3；最后由化合物3经脱保护、水解得硫醇，和化合物2在二异丙基乙基胺的作用下缩合，最后PdC催化脱保护，历经16步反应最终得到产物多尼培南。碳青霉烯属于新型-内酰胺类抗生素。由于其具有较宽的抗菌谱，对需氧、厌氧革兰阳性菌和多数革兰阴性菌显示出广谱抗菌作用；此药物对-内酰胺酶稳定，抗菌作用显著。与碳青霉烯类抗生素相比，该品安全性高，肾毒性及中枢神经毒性低，是新一类治疗感染症的首选药物。自从Woodward首次发现以来，该抗生素得以迅猛发展，成为抗生素药物研究热点。 具有手性的氮杂环丁酮是合成各种青霉烯和碳青霉烯的关键手性中间体。本研究工作致力于氮杂环丁酮的合成，以期建立合理可行的合成路线。并对合成路线进行了研究和探索，对涉及的反应进行了改进，优化了工艺条件，提高产品的收率，并对有关的反应机理进行了阐述。成功地实现了从廉价的6-氨基青霉烷酸(简称6-APA)为原料的立体控制合成，总收率37。(以6APA计)。 此工艺的优势是利用了河北省内资源优势，本工艺包括七步反应：(1)重氮化、二溴代反应；(2)酯化反应；(3)格利雅反应；(4)羟基保护；(5)还原反应；(6)开环反应；(7)氧化反应，并对其中的溴代、酯化反应进行了工艺优化和机理的探索，提高了产品的纯度和产率。化学合成碳青霉烯类抗生素药物中间体的方法，涉及一种化合物的合成方法，提供一种以苏氨酸和环丙甲酮为起始原料，通过重氮化溴代、环氧化、溴代、胺甲基化、酰胺化、环合、脱保护基等七步反应合成碳青霉烯类抗生素药物中间体（，）环丙基氧代甲基（羟基乙基）内酰胺的方法。保护基用较经济的烯丙基代替了二苯甲基和对甲氯基苄基，避免了大当量使用对环境有害的硝酸铈铵作为脱保护基的试剂，改用催化量的三氯化铑试剂就可达到脱保护基的目的，整条反应的原子经济性高，并且，合成路线操作简便，原料易得，反应的立体选择性和区域选择性好，产率较高，实验试剂对环境污染小，较适合工业化生产。2、合成碳青霉烯类抗生素药物中间体的典型工艺：其合成工艺路线包括以下步骤：将环丙甲酮溶于溶剂中，冰盐浴冷却至1010以下，滴加单质溴，反应结束后经萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得淡黄色有强烈刺激性的油状液体溴代物；将1.01.5当量的烯丙基胺与1.01.5当量的碱溶于四氢呋喃中，冰盐浴冷却至1010以下，再将步骤制备的溴代物滴加入反应体系中，反应结束后经萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得棕红色油状物，柱层析纯化，得棕色油状物烯丙基胺类化合物；取苏氨酸与1.05.0当量的溴化钾，1.53.0当量的酸溶于水中，冷阱中冷却至10以下，将1.01.5当量的亚硝酸钠滴加入反应体系中，反应结束后经萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得橙黄色粘稠液溴代丁酸化合物； 溴代丁酸化合物溶于溶剂中，冷阱中冷却至1010以下，滴加2.0当量的强碱，反应结束后经萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得近乎白色固体环氧丁酸钠盐；无水环氧丁酸钠溶于溶剂中，冰盐浴中冷却至10以下，滴加1.02.0当量的酰氯化试剂反应，滴加2.6当量氢化钙重蒸过的吡啶，滴加步骤2制备的烯丙基胺类化合物的四氢呋喃溶液，反应结束后经萃取，碳酸氢钠溶液洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，得棕色油状物，柱层析纯化，得淡黄色油状物环氧丁酰胺类化合物；环氧丁酰胺类化合物溶于溶剂中，0下滴加1.01.5当量的碱，反应结束后经萃取，碳酸氢钠溶液洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，得淡黄色油状物，柱层析纯化，得淡黄色油状物内酰胺类化合物；内酰胺类化合物溶于醇类溶剂中，氩气氛下加入0.10.5当量的一水合三氯化铑，加热回流，反应结束，减压浓缩，得棕色油状物；加入水解试剂，室温反应，反应结束后经萃取，碳酸氢钠溶液洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，得棕色油状物，柱层析纯化，得淡黄色固体内酰胺类化合物。3、主要产品技术指标碳青霉烯侧链产品的技术指标：外观：白色或微黄色粉末；水分：3%；熔点：115-118含量：97% （归一化法，210nm）；97% （外标法，270nm）。中间体O产品的技术指标：外观：白色或微黄色粉末；含量：99%（归一化） 90%（外标法）熔点：134137水分：0.5%中间体Q产品的技术指标：外观：白色或微黄色粉末；水分：0.5%；熔点：115-118含量：97.5% （归一化法，210nm）； 97.5% （外标法，270nm）。4、工艺流程图及说明：产品O的工艺流程图产品Q的工艺流程图最终产品的工艺流程图： （二）设备方案项目建设的部分主要设备国内外均有厂家制造，考虑到国外设备价格是国家设备价格的几倍，甚至十几倍，因此决定大部分设备均选用国产设备。部分有特殊要求的设备，由科研实力强且与项目承担单位有良好合作关系的设备机械厂设计制造。整个设备成本比用进口设备低40%以上。综合考虑仪器设备的性价比及规模化生产要求，决定主要设备均采用国产设备（详见表4-1）。表4-1 主要设备清单 单位：万元序号名 称规 格数 量（台、套）金额备注1主要生产设备28373000L搪玻釜3层浆式；机械密封；标准转速。6228含机电设备2000L搪玻釜2层浆式；机械密封；转速160转/min。最低搅拌和测温体积200L。4144含机电设备2000L搪玻釜3层浆式；机械密封；转速120转/min。最低搅拌和测温体积200L。4144含机电设备3000L搪玻釜单层叶轮式；机械密封；转速160转/min。4158含机电设备1000L搪玻釜2层浆式；机械密封；转速160转/min。最低搅拌和测温体积150L。472含机电设备1000L搪玻釜3层浆式；机械密封；转速120转/min。最低搅拌和测温体积150L。472含机电设备1000L搪玻釜单层叶轮式；机械密封；转速160转/min。472含机电设备1000L搪玻釜框式；机械密封；转速40转/min。472含机电设备500L搪玻釜2层浆式；机械密封；转速160转/min。最低搅拌和测温体积80L。678含机电设备500L搪玻釜单层叶轮式；机械密封；转速160转/min。452含机电设备500L搪玻釜2层浆式；机械密封；转速120转/min。最低搅拌和测温体积80L。452含机电设备500L搪玻釜框式；机械密封；转速50转/min。452含机电设备200L搪玻釜单层叶轮式；机械密封；转速160转/min。444含机电设备200L搪玻釜2层浆式；机械密封；转速160转/min。最低搅拌和测温体积40L。444含机电设备200L搪玻釜框式；机械密封；转速50转/min。440含机电设备500L搪玻釜单层叶轮式；机械密封；转速120转/min。高真空、全套搪瓷系统。452含机电设备500L不锈钢釜2层浆式；机械密封；转速120转/min。最低搅拌和测温体积60L。高真空、全套不锈钢系统。458含机电设备500L不锈钢高压反应釜2层浆式；变频调速60-200转/min。全套不锈钢高压系统。472含机电设备600离心机不锈钢420800离心机不锈钢424(21)真空烘箱20001000，不锈钢460(22)烘箱48盘，不锈钢648(23)不锈钢管网按工艺、设备配套4198(24)其他配套设备配套辅助设备设施1项9812化验检测设备1项1283研发中心设备研发新产品所有配套设备1项20254供水供电设备全厂配套1项1585合 计1025148（三）工程方案1、设计原则（1）建构筑物结构设计应满足强度、刚度和稳定性等要求，还应考虑本项目工艺生产过程中的特殊要求，如防腐、防火、防爆等。（2）建筑结构选型和建筑材料的选择尽量做到标准化、定型化，生产装置尽量采用露天化布置，并积极推广新技术、新材料。2、建筑设计根据建筑设计防火规范GBJ16-87（2001版）的要求，妥善解决建筑物防火、防爆、防腐及通风采光和空气净化等劳动生产安全要求。根据生产的火灾危险性和建筑耐火等级，对建筑物进行建筑防火分区。本项目主要建筑物耐火等级为二级。对于所有建筑内部装修均应执行建筑内部装修设计防火规范GB50222-95的规定，选择装修材料应达到防火要求。防腐设计则依据工业建筑防腐蚀规范GB50046-95的要求，根据具体情况，选用合适的材料、做法对建筑物基础、梁、柱、楼板各个部分进行防腐处理，确保建筑物的安全性。3、结构设计原则 药品生产企业必须有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应对产品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍。厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净级别进行合理布局。同一厂房内以及相邻厂房之间的生产操作不得相互妨碍。厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施。在设计和施工时，应考虑使用时便于进行清洁工作。洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。生产区和储存区应有与生产规模相适应的面积和空间用以安置设备、物料，便于生产操作，存放物料、中间产品、待验品和成品，应最大限度地减少差错和交叉污染。洁净室(区)内各种管道、灯具、风口以及其他公用设施，在设计和安装时应考虑使用中避免出现不易清洁的部位。洁净室(区)应根据生产要求提供足够的照明。主要工作室的照度宜为300勒克斯；对照度有特殊要求的生产部位可设置局部照明。厂房应有应急照明设施。进入洁净室(区)的空气必须净化，并根据生产工艺要求划分空气洁净级别。洁净室(区)内空气的微生物数和尘粒数应定期监测，监测结果应记录存档。洁净室(区)的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位均应密封。空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于5帕，洁净室(区)与室外大气的静压差应大于10帕，并应有指示压差的装置。洁净室(区)的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特殊要求时，温度应控制在1826，相对湿度控制在45%65%。不同空气洁净度级别的洁净室(区)之间的人员及物料出入，应有防止交叉污染的措施。 原料药材的前处理和蒸、炒、炙、煅等炮制操作应有良好的通风、除烟、除尘、降