ACS抗栓与出血的矛盾之平衡决策件.ppt

ACS抗栓与出血的矛盾之平衡决策 1 2 3 4 ACS抗栓 抗血小板 环氧化酶抑制剂 ADP受体拮抗剂 IIb IIIa类受体拮抗剂 磷酸二醋酶抑制剂等抗凝 肝素 低分子肝素 磺达肝葵钠 比伐卢定等 5 ACS患者中 抗栓治疗的同时发现出血增多 ACS治疗的过程当中 随着对发病机理认识的不断深化 以及新的抗凝及抗血小板药物的不断更新 抗栓治疗在ACS治疗当中达到了前所未有的阶段 同时 几年来 人们发现在抗栓治疗的的同时出现了不同类型的出血并发症 严重影响了患者的预后和总的临床收益 净收益 6 NSTE ACSST压低心肌酶升高复发缺血左室功能障碍糖尿病高龄慢性肾功能不全 STEMI高龄Killip高分级既往心梗大面积心梗溶栓失败糖尿病慢性肾病 ACS患者中 缺血与出血事件的危险因素密不可分 PCIPATIENTS女性高龄慢性肾功能不全既往PCI心源性休克NYHA 2级既往瓣膜手术 缺血事件 出血事件 MehtaS AHA2007Riskmodelfrom302 152ptsIntheNCDRdatabase 2011ESC和ACC AHANSTE ACS指南 2007ACC AHASTEMI指南 NSTE ACS STEMI PCIPATIENTS 7 然而 缺血与出血又是治疗中的矛盾随着ACS抗拴力度增强 缺血事件 而出血并发症 ThrombHaemost 2010 103 1128 1135 8 抗栓治疗中 出血与缺血的平衡就成为治疗决策中的严峻挑战 9 GRACE研究显示 ACS患者出院后仍面临死亡和缺血高风险 患者比例 GoldbergRJ CurrieK WhiteK etal AmJCardiol2004 93 288 293 16 834例ACS患者出院后6个月结局 10 GRACE研究提示ACS长期预后和多种风险因素密切相关 ACS长期预后 11 鉴于众多ACS远期风险因素 GRACE评分应运而生 GRACE评分有助于分层评估ACS患者远期风险 从而正确选择早期治疗策略 介入或药物 及更为个体化的二级预防治疗 12 GRACE危险评分可准确预测ACS患者出院后远期临床结局 出院后应用GRACE评分评估ACS患者的远期风险 6个月时c 统计值为0 81 1年时为0 82 2年时为0 81 3年时为0 81 4年时为0 80 TangEW WongCK HerbisonP etal AmHeartJ2007 153 29 35 c 统计值在0 8 0 9之间的模型被认为有非常好的预测 判断准确性 大于0 7的模型即有临床应用价值 13 2010年GRACE英国 比利时亚组长期随访验证 GRACE评分高危者10年死亡风险是低危者的6 36倍 FoxKA CarruthersKF DunbarDR etal EurHeartJ 2010 31 22 2755 64 低危 中危 高危 存活概率 时间 天 与低危比较 高危 HR6 36 95 CI 4 95 8 16 P 0 0001中危 HR2 14 95 CI 1 63 2 81 P 0 0001 14 权威指南推荐 应在ACS入院及随后诊治过程中使用GRACE评分 应当在入院起始阶段以及随后临床诊治过程中 用危险评分工具 如GRACE 给患者做危险分层评估 IB 2011ACCF AHAUA NSTEMI指南2 危险分层工具 如TIMI积分 GRACE评分或PURSUIT危险评分 都可在临床中使用 对可能符合ACS诊断的患者 有助于决定其起始治疗策略 IIaB 2011ESCUA NSTEMI指南1 15 抗栓治疗中 出血与缺血的平衡就成为治疗决策中的严峻挑战 16 ACUITY研究中 对于ACS患者远期死亡的作用再发MI 随时间而减弱 30天已无显著性大出血和输血 存在持续影响 1年时仍具显著性 对ACS患者远期结局的持续影响大出血 输血的影响更甚于缺血 EurHeartJ 2009 30 1457 1466 17 小出血影响患者远期临床结局和治疗用药 小出血可导致1年时MACE发生危险显著增高小出血可导致抗血小板停药率增加 P 0 001 P 0 001 Circulation2009 119 987 995 18 滋扰性出血降低患者抗血小板治疗效果 对DES术后接受双联抗血小板治疗的患者研究显示 滋扰性出血导致双联抗血小板治疗依从性减低过早停用氯吡格雷对支架内血栓形成具有预测性过早停用氯吡格雷对长期预后具危害性 RoyP etal AmJCardiol 2008 102 1614 1617 19 出血后过早停用抗血小板治疗是影响临床结局的重要因素 32 4 发生院内出血 其中近1 10出院后停用任何抗血小板药物 出院后停用抗血小板药物显著增加6个月死亡 MI 卒中风险 14 3 vs用药者7 8 P 0 0001 N 26 451 入选自PURSUIT PARAGONA B SYNERGY PCI亚组分析 过早停用抗血小板治疗对院内PCI患者长期预后更具危险性双联抗血小板治疗显著减少死亡等主要临床终点事件 AmHeartJ 2010 160 1056 1064 e2 20 出血认知深化 促进抗栓治疗从研究设计到理念的演变 临床研究设计更新 治疗理念变迁 出血危害的认知不断深化 21 出血定义的制订元素已建立 出血定义 临床元素 颅内出血血肿 实验室元素 Hgb降低 临床结局元素 血流动力学异常输血致命性 严重度分级 SunilVR presentedin2010TCT 22 出血评估的有效工具出台 CRUSADE出血评分 CRUSADE出血评分计算器 可从http www crusadebleedingscore org index html获得 Circulation2009 119 1873 1882 23 24 CRUSADE评分 CRUSADE评分是在基线评价患者院内发生严重出血的风险 CRUSADE评分包括入院时的8个指标 包括性别 女性 糖尿病史 既往血管疾病史 心率 收缩压 充血性心力衰竭的体征 基线血细胞比容 36 和肌酐清除率 CRUSADE出血风险评分来自于CRUSADE注册研究的71277例患者 导出队列 进一步在17857例患者 验证队列 中得到了验证 随着CRUSADE出血评分的增加 患者大出血的发生率增加 CRUSADE评分中并未包括住院后的治疗 但是研究显示CRUSADE出血评分能够一致地鉴别各个治疗亚组 无论患者采取的是何种治疗 CRUSADE评分均能够鉴别出血风险 毫无疑问这扩大了CRUSADE评分在临床上的应用范围 从表面上看 出血风险的分层增加了临床医生的工作负担 但是这一做法无疑有利于制定更安全的诊疗策略 从而减少出血带来的医患矛盾 使得医患双方均有所收益 因此此种危险分层工具值得在临床推广应用 25 2011年7月BARC出血学术研究联合会发布出血定义标准用于心血管临床试验 0型无出血1型非活动性出血 患者无需因此就医或住院 或包括患者在未经咨询医生前提下 因自行停药导致的出血 2型任何明显活动性出血 尚达不到以下 型标准 但符合以下条件者 需要内科干预 需要住院或提升治疗级别 须被快速评估 3型3a型明显出血且血红蛋白下降 3 5g dL 需要输血的明显出血 3b型明显出血且血红蛋白下降 5g dL 心包填塞 需要外科手术干预或控制的出血 除外牙齿 鼻部 皮肤和痔疮 须予以静脉血管活性药物 3c型颅内出血 除外脑微量出血 出血性转化包括椎管内出血 经尸检 影像学检查 腰椎穿刺证实的亚型 损害视力的出血 4型CABG相关的出血围术期48小时内颅内出血 胸骨切开术关胸后为了控制出血而再次手术 l48小时内输入 5U全血或浓缩红细胞 l24小时内胸管引流 2升 5型致死性出血5a型未经尸检或影像学检查证实 但临床可疑的可能性致死性出血 5b型明显的或经尸检或影像学检查证实的确切致死性出血 26 根据PCI前出血风险制订治疗策略可降低出血 NCDR注册研究中 按PCI前出血风险度进行分层发现 出血高危患者选择有效的治疗策略 比伐卢定 血管闭合装置 可降低出血风险 M C BC B Low 1 M Manualcomp C ClosureonlyB BivalonlyBC Bival closure P 0 001forallintra riskgroupcomparisons M C BC B Intermediate 1 3 M C BC B High 3 Intermediate N 746 727 NCDRbleedingrisk3 Low N 475 152 High N 301 056 JAMA 2010 303 2156 2164 27 出血风险评估和防治措施进入指南推荐 2007年ESCUA NSTEMI指南 EurHeartJ 2007 28 1598 1660 EurHeartJ 2010 doi 10 1093 eurheartj ehq277 2010年ESC心肌血运重建指南强调 出血导致结局恶化 可通过以下措施避免规范评估并记录每一位患者的出血风险避免交叉使用UFH和LMWH基于体重和肾功能调整抗栓药物剂量高危出血患者使用桡动脉通路PCI术后停用抗凝药 除非存在特定适应症如在导管室 应选择下游使用GPIIb IIIa抑制剂 而不是上游 28 2011年ESC指南中首次推荐CRUSADE评分对ACS患者的出血风险进行评估 29 抗栓治疗中 出血与缺血的平衡成为治疗决策中的严峻挑战 30 高出血风险与高缺血风险是相伴的 GRACEriskscoreHeartrateSystolicbloodpressureCreatininelevelKillipClassAgeCardiacenzymelevelCardiacarrestatadmissionST segmentdeviation CRUSADEbleedingriskscoreHeartrateSystolicbloodpressureCreatinineclearanceSignsofCHFSexDiabetesmellitusBaselinehaematocritPriorvasculardisease GRACE和CRUSADE评分的主要指标相同 31 制订治疗决策应综合考虑出血相关的危险因素 EurHeartJ 2003 24 1815 1823 高龄 肾功能不全显著增高出血危险 老年患者和肾功能不全等特殊人群临床治疗尤其应重视出血与缺血平衡 32 年龄对氯吡格雷疗效和安全性无显著影响 按年龄对STEMI患者进行亚组分析 疗效 氯吡格雷75mg 日显著降低老年患者严重血管事件发生危险 16 2 vs19 3 ASA单用 P 0 004 安全性 高出血风险的老年AMI患者大出血事件0 84 vs 安慰剂组0 72 p 0 48 JACC 2008 1 369 78 Lancet2005 366 1607 21 12 6 8 8 P 0 002N 2658 波立维 ASA 安慰剂 ASA 累积事件发生率 31 RRR 随访时间 天 不考虑年龄 波立维治疗使所有接受PCI治疗的NSTEACS患者终点事件相对危险降低达31 NEJM2001 345 494 33 ACS合并CKD的患者 氯吡格雷可降低心血管事件发生危险 CURE研究超过1 4患者入选时eGFR受损 60ml min 根据肾功能将入选的NSTE ACS患者分为低 中和高三组 氯吡格雷治疗使肾功能不全患者有不同程度的获益 EurJCardiovascPrefRehabil 2007 14 312 318 根据eGFR分层 低81 3ml min 低eGFR RR 0 74 95 CI 0 60 0 93 P 0 05 中eGFR RR 0 68 95 CI 0 56 0 84 P 0 05 高eGFR RR 0 89 95 CI 0 76 1 05 34 ACS合并CKD患者 应用氯吡格雷不增加出血风险 CREDO亚组分析的结果提示 肾功能降低的ACS患者 应用波立维治疗出血风险并无升高 基于肌酐清除率对患者进行分层1年时大出血的相对危险 氯吡格雷更好安慰剂更好 35 出血与缺血直接影响临床用药决策 2010年进行的一项调查发现 弃用普拉格雷的原因 出血担忧居第1位 约43 TCTMD 2010 36 根据出血与缺血平衡的有力证据 氯吡格雷获得权威指南明确推荐 2007年ESCNSTE ACS指南 所有患者立即给予300mg负荷剂量氯吡格雷 再以每天75mg维持剂量治疗 除非有极高出血风险 否则应维持使用12个月 2008年ESCSTEMI指南 IIIaIIbIII 直接PCI 氯吡格雷负荷剂量至少300mg 600mg更优溶栓治疗 年龄 75 氯吡格雷负荷剂量300mg年龄 75 氯吡格雷起始维持剂量长期治疗 氯吡格雷75mg 日持续12个月 无论急性期是何种治疗方案 C B B 37 强调出血风险评估 不代表草木皆兵 常用的阿司匹林 硫酸氯吡格雷等药物均相对安全 阿司匹林已作为50岁以上男性和60岁以上女性且伴 1个额外主要危险因素时CVD一级预防 足见其安全性 阿司匹林不增加糖尿病患者视网膜出血的风险 38 支架患者围手术期抗栓管理需充分权衡出血和缺血风险 EurHeartJ 2011Aug 32 15 1854 64 冠脉支架患者抗血小板治疗的围手术期管理来自法国麻醉学和重症监护工作小组的推荐 支架血栓的风险 由心血管医生评估 侵入性或外科手术的出血风险 由内外科医生评估 维持阿司匹林和氯吡格雷维持阿司匹林和氯吡格雷或维持阿司匹林停用氯吡格雷5天 尽量推迟外科手术6个月 1年 如果不能推迟 维持阿司匹林 停用氯吡格雷5天维持阿司匹林停用氯吡格雷5天 尽量推迟外科手术治疗6个月 1年 如果不能推迟 停用阿司匹林和氯吡格雷5天或最多停用10天 用其他药替代停用阿司匹林 氯吡格雷5天或最多停用10天 用其他药替代 39 避免出血风险策略 BAS BleedingAvoidanceStrategy 低剂量肝素依诺肝素磺达肝癸钠比伐卢定短期GPI鱼精蛋白逆转 血管闭合装置 早期拔除鞘管较小的鞘管尺寸桡动脉通路荧光镜导引通路超声导引通路安全区切开动脉 JAmCollCardiol2011 58 1 10 40 出血风险管理 EurHeartJ 2011Aug 32 15 1854 64 2011ESC血栓工作组对出血的管理策略 41 临床获益最大化 谨慎的医疗决策改善抗栓治疗结果 42 病例分析 43 病例一 任某某 女 64岁入院诊断 急性非ST段抬高型心梗有高血压病史 体重60kg 入院时心率86次 分 BP120 80mmHg BUN5 0mmol L Cr55 8umol L 44 在院风险 45 在院风险 46 临床情况 患者于2013 01 25日在我科行冠脉造影提示 严重三支病变 LAD近段严重狭窄伴夹层 患者于台上时情况紧急 血压低70 40mmHg 给予多巴胺维持 血压在90 50mmHg LAD闭塞趋势 紧急植入支架2枚 术后给予阿司匹林 氯吡格雷双抗血小板 低分子肝素抗凝 欣维宁抗血小板 并于多巴胺维持血压 术后当晚出现呕吐少量咖啡色 立刻停用低分子肝素及欣维宁 并给与奥美拉唑等静脉应用 夜间出现呕吐中等量的血液 第二日又出现呕吐较大量出血 查血常规示 HGB88g l 但是考虑消化道大出血 给予输血红细胞悬液 中午及晚间再次出现呕血大量 并于第三天凌晨因消化道大出血死亡 47 病例二 陈某某 男 81岁入院诊断 急性非ST段抬高型心梗有脑梗塞后遗症 肾功能不全病史 体重40kg 入院时心率82次 分 BP105 60mmHg BUN19 50mmol L Cr210umol L GFR13 79ml min 48 在院风险 49 出血风险 50 出院风险 51 出院风险PCI 52 出院风险CABG 53 临床情况 患者于2012 2 11入院 口服阿司匹林0 1qd 硫酸氯吡格雷75mgqd 2012 2 19消化道大出血 输红细胞4u 2012 2 28出院 出院时未使用抗血小板聚集药物 54 注意事项 危险分层有助于正确选择早期治疗策略 介入或药物 但无论患者是否高危 均应该给予氯吡格雷 阿司匹林的双重抗血小板治疗 出血高危患者在决定治疗策略及抗血小板时应该格外谨慎 某些方法或药物能够预防抗血小板治疗相关的出血 例如有胃肠道出血病史的患者口服抗血小板治疗 预防性应用质子泵抑制剂 选择更加安全的药物及适宜的剂量 尽量减少用药时间和联合用药 尤其是女性 老年人和肾功能不全的患者 使出血危险明显增加 肾功能不全可能最重要 因此强调正确评价肾功能 患者血肌酐水平不能反应肾功能 应该计算肌酐清除率 口服抗血小板药物 包括阿司匹林和氯吡格雷无需调整剂量 但是静脉gpiib iiia受体拮抗剂需根据肌酐清除率调整剂量 55 注意事项 一旦发生出血 轻微出血者可以不中断抗栓药物治疗 严重出血者应中断药物1治疗并中和或逆转抗栓作用 抗血小板治疗很难逆转 阿司匹林和氯吡格雷均是不可逆的血小板抑制剂 只有补充新鲜血小板后才能缓慢逆转 如果需要立即纠正只有输血小板