ACEI在慢性肾脏病运用件.ppt

应用ACEI优化慢性肾病治疗心血管和肾脏疾病共同面对的临床治疗问题 XXXXXXXX医院 内容 慢性肾脏疾病与心血管之间的孪生关系蛋白尿 微量蛋白尿 心 肾疾病治疗的靶点ACEI全面干预肾脏事件链的临床证据指南指导实践 信心源于证据 慢性肾脏病已成为沉重的社会负担 HeartandKidney fataltwins致死性孪生体 心血管疾病 CVD 是影响慢性肾脏病 CKD 患者预后的最重要的因素 CKD患者心血管死亡率占这类患者总死亡率的44 51 CKD患者心血管病死的危险性增加可能与两方面因素有关 CKD患者CVD的发生率高 肾衰竭患者CVD的发病率比同龄一般人群高5 8倍CKD患者已被认为是心血管事件的 极高度危险人群 CKD并发的CVD死亡率高 25 34岁CKD患者CVD的死亡率较同龄一般人群高100 150倍 既使在60岁以上人群 CKD患者CVD的死亡率仍较一般人群高5倍 侯凡凡实用医院临床杂志2005 2 1 15 16 慢性肾病和心血管疾病的关系 BMJ2002 325 85 90 肾功能与心梗后患者的心血管事件密切相关 NageshS Anavekar etal RelationbetweenrenaldysfunctionandcardiovascularoutcomesafterMI NEngl JMed 2004 351 1285 95 风险例数 Months GFR 45 0ml min 1 73 GFR 75 0ml min 1 73 GFR 45 0 59 9ml min 1 73 GFR 60 0 74 9ml min 1 73 1644 3218 4105 5560 1029 2365 3314 4719 894 894 469 220 40 2143 3106 4472 1953 2893 4200 1177 1900 2804 646 973 1593 148 233 438 GFR 45 0ml min 1 73 GFR 45 0 59 9ml min 1 73 GFR 60 0 74 9ml min 1 73 GFR 75 0ml min 1 73 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 复合终点发生率 2007ESC ESH高血压指南强调对肾脏疾病的治疗 ManciaGetal JHypertens2007 25 1105 1187 只要存在有肾脏疾病的患者不论血压水平的高低 患者都需要立即开始药物治疗 肾脏疾病与高血压治疗的核心观念 高血压与蛋白尿 微量蛋白尿 是预测肾病进展的两个独立的危险因素 肾脏疾病既是高血压的发病原因也是高血压病引起的后果降低血压可以降低心血管病和肾脏事件降低蛋白尿可以降低心血管病和肾脏疾病的危险性 www hypertensiononline org 内容 慢性肾脏疾病与心血管之间的孪生关系蛋白尿 微量蛋白尿 心 肾疾病治疗的靶点ACEI全面干预肾脏事件链的临床证据指南指导实践 信心源于证据 蛋白尿的双重含义 蛋白尿是肾小球内皮损伤的结果蛋白尿的增加与肾脏疾病进展有关对于糖尿病与高血压患者 蛋白尿也是循环系统损伤的标志蛋白尿与心血管疾病的危险密切相关 www hypertensiononline org 蛋白尿是CKD患者CVD的危险因素 微量白蛋白尿预示动脉粥样硬化性CVD UAE与LVH和颈动脉粥样硬化正相关 发生率比UAE正常者高21倍UAE与冠心病严重程度相关纠正其他因素 年龄 高血压 心衰 血脂 后 UAE仍能预示急性MI的死亡率 AJKD 1999 34 918 JHypertens 1998 16 525 JAmSocNephrol 2002 13 S3 S170 微量白蛋白尿预示脑血管损害 UAE预示缺血性脑卒中 用MRI检查 UAE高者无症状脑血管疾病增加 JAmSocNephrol 2001 12 2532 PREVENDStudyinvestigators Circulation 2002 106 1777 1782 蛋白尿是心血管和非心血管死亡的重要标志 1 10 100 1000 0 0 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 3 5 4 0 4 5 5 0 5 5 6 0 风险率 尿白蛋白浓度 mg L 心血管死亡 1 10 100 1000 0 0 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 3 5 4 0 4 5 5 0 5 5 6 0 非心血管死亡 风险率 尿白蛋白浓度 mg L 2型糖尿病患者的CV死亡率 中风和CHD的发生率与尿蛋白量的关系 JournalofHypertension2003 Vol21No7 内容 慢性肾脏疾病与心血管之间的孪生关系蛋白尿 微量蛋白尿 心 肾疾病治疗的靶点ACEI全面干预肾脏事件链的临床证据指南指导实践 信心源于证据 ACEI干预肾病事件链的证据 AdaptedfromBurgess AIPRIESBARI REINAASK HOPE Micro HOPE 危险因素糖尿病高血压高血脂 内皮功能障碍 微量白蛋白尿 大量白蛋白尿 肾病性蛋白尿 终末期肾病 死亡 ROAD 贝那普利的肾脏保护证据 从AIPRI ESBARI IgACE到ROAD ACEInhibitioninProgressiveRenalInsufficiency AIPRI研究 MaschioG etal NEnglJMed 1996 334 15 939 945 首次证实洛汀新 能够延缓肾功能不全进展的里程碑研究 100 80 60 40 20 0 主要终点 肌酐倍增和透析 贝那普利31 300安慰剂57 283 年 0123 未达到终点的患者百分数 P 0 001 减少53 MaschioG etal NEnglJMed 1996 334 15 939 945 贝那普利明显延缓不同程度肾功能不全的进展 MaschioG etal NEnglJMed 1996 334 15 939 945 80 70 60 50 40 30 20 10 0 相对危险度降低 1g 1to 3g 3g 45ml min 45ml min 24小时尿蛋白 肌酐清除率 71 46 31 53 66 ACEI能否用于Scr 3mg dl的患者 贝那普利治疗晚期慢性肾功能不全的有效性和安全性研究 ESBARI 研究终点 主要终点 次要终点 尿蛋白排泄率的变化以及肾脏疾病的进展 Ccr和eGFR HouFF ZhangX ZhangGH etal NEnglJMed2006 354 131 40 第一次出现复合终点事件 血清肌酐加倍 ESRD或死亡 的时间Scr水平加倍的定义 两次间隔至少4周测定的血清肌酐值都为基线时的2倍ESRD的定义 需要长期透析或者肾移植 贝那普利使主要终点显著减少43 减少43 P 0 005 HouFF ZhangX ZhangGH etal NEnglJMed2006 354 131 40 贝那普利使蛋白尿下降52 与安慰剂比有显著差异 P 0 001 HouFF ZhangX ZhangGH etal NEnglJMed2006 354 131 40 52 三组血压下降无差异 患者的血压呈进行性下降 两组之间和两个亚组之间的血压下降相似 P值分别为0 26和0 18 HouFF ZhangX ZhangGH etal NEnglJMed2006 354 131 40 贝那普利使肾小球滤过率显著下降与安慰剂相比降低24 减少24 P 0 006 HouFF ZhangX ZhangGH etal NEnglJMed2006 354 131 40 结论 洛汀新 减少晚期 第4期 慢性肾脏病发展至终末期肾衰竭的危险达43 洛汀新 的肾保护作用不依赖于其降压作用第4期CKD病人服用洛汀新 的不良事件率与对照组相仿 HouFF ZhangX ZhangGH etal NEnglJMed2006 354 131 40 LeeA Hebert NEnglJMed2006 354 189 191 ESBARI研究表明 ACE抑制剂 贝那普利 治疗肾衰患者安全 有效在中国进行的此项研究表明 即使对于4期慢性肾病患者 也可以安全使用每日20mg的贝那普利治疗其他ACEI是否具有与贝那普利同样的疗效 尚不得而知 因为不同的ACEI对ACE的亲和力存在巨大差异ESBARI研究结果表明 即使血肌酐水平持续升高的4期慢性肾病患者 也可继续使用ACEI贝那普利治疗 使用贝那普利可使慢性肾病进展到ESRD时间延缓达 倍 从原来的3 5年延长到7年 述评 ACEI对伴蛋白尿的儿童和青年人IgA肾病的治疗作用 IgACE ACEIinChildrenandYoungPeoplewithIgANephropathyandModerateProteinuria IgACE CoppoR JAmSocNephrol2007 18 1880 IgACE 研究目的和设计 目的 探讨ACEI对儿童和青年IgA肾病且伴有中度蛋白尿 1 0 50ml min患者的疗效设计 多中心 随机 安慰剂对照 双盲研究66例IgAN患者平均20 5岁 9 35岁 随机分为2组 平均随访时间38个月 贝那普利 0 2mg kg d 安慰剂 CoppoR JAmSocNephrol2007 18 1880 IgACE 研究终点 主要终点 肾脏病进展 Ccr 30 次要终点 1 Ccr 30 或蛋白尿恶化 3 5g d 1 73m22 蛋白尿部分缓解 6个月 CoppoR JAmSocNephrol2007 18 1880 IgACE 终点分析 CoppoR JAmSocNephrol2007 18 1880 IgACE 次要终点分析 CoppoR JAmSocNephrol2007 18 1880 IgACE 结论 ACEI对延缓IgAN进展有益 以GFR 30 和蛋白尿达到肾综水平为指标 治疗过程中蛋白尿的变化 而非基础蛋白尿水平 对延缓IgAN的进展意义重大 CoppoR JAmSocNephrol2007 18 1880 什么是RAS阻断剂肾脏保护的最佳剂量 最佳抗蛋白尿剂量的RAS抑制剂的肾保护作用 RenoprotectionofOptimalAntiproteinuricDosesofRASI ROADStudy HouFF JAmSocNephrol2007 18 1889 ROADStudy 研究目的和设计 研究目的 研究将ACEI或ARB逐步加量至可以耐受的 最大程度减少蛋白尿的剂量能否进一步改善肾脏预后研究设计 随机 开放标记 终点分析设盲 PROEB 设计 HouFF JAmSocNephrol2007 18 1889 ROADStudy 病人和干预 360例非糖尿病 伴蛋白尿 1 0g d 和肾功能不全 Scr1 5 5 0mg dl 的病人 随机分4组贝那普利 10mg d 贝那普利 10 40mg d 氯沙坦 50mg d 氯沙坦 50 200mg d HouFF JAmSocNephrol2007 18 1889 ROADStudy 研究终点 主要终点 血肌酐增加1倍 ESRD或死亡次要终点 尿蛋白排泄率 肾功能下降速度 eGFR Ccr HouFF JAmSocNephrol2007 18 1889 ROADStudy 试验流程 HouFF JAmSocNephrol2007 18 1889 ROADStudy 主要终点分析 HouFF JAmSocNephrol2007 18 1889 减少51 P 0 028 ROADStudy 次要终点分析 HouFF JAmSocNephrol2007 18 1889 ROADStudy 其他降压药的使用 HouFF JAmSocNephrol2007 18 1889 ROADStudy 结论 伴有蛋白尿和慢性肾功能不全的非糖尿病CKD患者 用抗蛋白尿剂量的贝那普利或氯沙坦能较常规剂量更有效地改善肾脏预后 HouFF JAmSocNephrol2007 18 1889 ROAD结果 最佳抗蛋白尿剂量 氯沙坦100mg57 150mg14 200mg11 200mg4 无反应7 洛汀新20mg61 30mg16 40mg4 40mg4 无反应6 HouFF JAmSocNephrol2007 18 1889 耐受性 354个试验的荟萃分析不同剂量药物与安慰剂相比的不良反应 ACEI剂量增加并不导致副作用增加 一半剂量标准剂量加倍剂量Thiazide2 09 917 9BB5 57 59 4CCB1 68 314 9ACEI3 93 93 9ARB 1 801 9 WaldNJetal BMJ 2003 326 1419 ROAD结果 该研究显示 对RAS阻断剂的抗蛋白尿作用存在个体差异 大约50 慢性肾脏病患者口服双倍剂量 贝那普利20mg d 氯沙坦100mg d 的RAS阻断剂能够达到最佳抗蛋白尿效果 在此范围内提高剂量并未增加主要不良事件的发生率 HouFF JAmSocNephrol2007 18 1889 ROADStudy 结论 ACEI和ARB对伴有明显蛋白尿和肾功能减退的CKD患者的肾脏保护作用相仿 这是第一个RCT研究 证实有效降低蛋白尿能进一步改善肾脏预后硬终点 HouFF JAmSocNephrol2007 18 1889 内容 慢性肾脏疾病与心血管之间的孪生关系蛋白尿 微量蛋白尿 心 肾疾病治疗的靶点ACEI全面干预肾脏事件链的临床证据指南指导实践 信心源于证据 KDOQIforDiabetesandCKD KDOQI HypertensionandAntihypertensiveAgentsinDKD ACEIs ARBs比其他降压药更有效延缓糖尿病患者以微量蛋白尿为特征的肾病进展ACEI的这一效应可能来自于两方面 一方面是降压 另一方面可能是其他机制 因为肾脏的获益要大于预期的血压降低的程度所带来的益处 KDOQI 减少尿蛋白的排出可能延缓糖尿病肾病的进展并改善预后 即使在没有高血压的情况下 血压正常的糖尿病和大量蛋白尿患者应使用ACEIs或ARBs治疗血压正常的糖尿病和微量蛋白尿患者可考虑使用ACEIs或ARBs治疗减少蛋白尿可作为糖尿病肾病治疗的目标 KDOQI 血压正常的糖尿病和大量蛋白尿患者应使用ACEIs或ARBs治疗 B C 对伴有大量蛋白尿的1型糖尿病患者 无论有无高血压 ACEIs均可降低蛋白尿和预后风险 随机对照试验显示ACEIs可降低有大量蛋白尿的1型糖尿病患者发生复合终点 肌酐倍增 ESRD 死亡 的风险 其中1 4的患者血压正常 高血压与血压正常患者之间无显著差异 KDOQI ACEI在肾脏病中正确应用的中国专家共识 ACEI适应症 1 降低高血压 肾脏病合并高血压治疗的目标血压尿蛋白 1g d时 血压应降达130 80mmHg 平均动脉压97mmHg 尿蛋白 1g d时 血压应降达125 75mmHg 平均动脉压92mmHg ACEI 或ARB 应为首选降压药 中华肾脏病杂志 2006 22 1 57 58 ACEI适应症 2 减少尿蛋白 ACEI减少尿蛋白的机理 1 改善肾小球内高压 高灌注及高滤过2 改善肾小球滤过膜选择通透性糖尿病及高血压患者 从尿白蛋白排泄率增高开始即应应用ACEI 蛋白尿较重时ACEI降尿蛋白效果更好 可减少尿蛋白30 50 中华肾脏病杂志 2006 22 1 57 58 ACEI延缓肾损害的机制1 改善肾小球内高压 高灌注及高滤过2 改善肾小球滤过膜选择通透性3 减少肾脏细胞外基质蓄积 减少产生 促进降解 拮抗肾小球硬化及肾间质纤维化疗效已被许多临床循证医学试验验证 ACEI适应症 3 延缓肾损害进展 中华肾脏病杂志 2006 22 1 57 58 ACEI在靶器官保护方面是否具有类效应 循环ACE10 组织ACE90 循环ACE 内分泌 血浆组织ACE 自分泌 旁分泌 循环系统 内皮 中枢神经系统 肾上腺 心脏 肾脏 生殖器官 肺 DzauVJ ArchInternMed 1993 135 937 942 组织ACE是治疗的重要靶点 ACEI在血浆和组织中的亲和力排序 血浆喹那普利 洛汀新 雷米普利培哚普利赖诺普利依那普利福辛普利卡托普利 组织洛汀新 喹那普利雷米普利培哚普利赖诺普利依那普利福辛普利卡托普利 高 低 DzauVJ etal AmJCardiol2001 88 suppl 1L 20L 欧美专家ACEI共识 TheACEinhibitorscurrentlynumbermorethanadozendifferentagentsworldwide ThemechanismofactionoftheACEinhibitorsisthesame ie competitiveinhibitionofACE Nevertheless individualACEinhibitorshaveuniquepharmacokineticpropertiesthatmayresultindifferentialclinicaleffects Themostimportantproperty perhaps isthestrengthofbindingaffinitytotissueACE 现在临床上使用的ACEI有一打之多 每个ACEI均具有独特的药代动力学特性 这会产生不同的临床疗效 而对临床疗效起决定作用的最重要的特性可能是ACEI对组织ACE亲和力的高低 DzauVJ etal AmJCardiol2001 88 suppl 1L 20L HOPE研究是ACEI在冠心病领域的里程碑意义研究HOPE研究的结果已被广泛接受 但是该结果是雷米普利 Ramipril 特异性的 还是可适用于其他所有ACEI 研究背景 目的 分析不同的ACEI药物是否对高危心血管疾病患者有同样的益处 采用HOPE研究的入选和排除标准 患者按使用的不同ACEI归入各组 终点 全因死亡率或中风和心梗的住院率 与HOPE相似 高危心血管患者 关于ACEI类效应的研究 共10 959名符合HOPE的入组和排除标准 且初始治疗药物为 雷米普利 Ramipril 2 243例依那普利 Enalapril 4 408例贝那普利 Benazepril 2 839例卡托普利 Captopril 1 469例雷米普利 Ramipril 组作为对照组 研究方案 结果 主要终点 全因死亡 中风和心梗 高组织亲和力ACEI的心脑