诺和力(利拉鲁肽)学术演讲.ppt

人GLP 1类似物诺和力 利拉鲁肽 开启2型糖尿病治疗新篇章 诺和力 利拉鲁肽 用于治疗2型糖尿病的人GLP 1类似物 每日注射一次 2型糖尿病的治疗面临多方面的挑战 糖尿病诊断 2型糖尿病进展的附加因素 碳水化合物代谢参数 时间 糖尿病前期 糖尿病 有更有效的解决办法吗 GLP 1 胰高糖素样肽 1 是重要的肠促胰素 一种由31个氨基酸组成的肽链由胃肠道L 细胞分泌通过进食反应分泌 直接腔内刺激和间接神经刺激 可作用于胰腺 细胞和 细胞 胃肠道 中枢神经系统及心脏等部位 GLP 1对人体具有多重直接的生理作用 肝糖输出 胃肠运动 动物试验 认知与记忆功能 保护与改善功能 诺和力 利拉鲁肽 每日注射1次的人GLP 1类似物 Knudsenetal JMedChem2000 43 1664 9 Degnetal Diabetes2004 53 1187 94 诺和力 利拉鲁肽 葡萄糖浓度依赖性降糖直接保护 细胞临床应用的疗效和安全性使用说明 胰岛素分泌率 pmol kg min 时间 分 1 0 0 60 120 180 240 4 3 77 3 7 67 3 0 54 2 3 41 控制血糖浓度mmol L mg dL 利拉鲁肽 n 11 安慰剂 n 11 Naucketal Diabetes2003 52 Suppl 1 A128 诺和力 利拉鲁肽 在低血糖时不刺激胰岛素分泌 数据为均数 标准差 诺和力 利拉鲁肽 在低血糖时不抑制胰高糖素分泌 Naucketal Diabetes2003 52 Suppl1 A128 对应的血糖平台水平mmol l mg dl 利拉鲁肽 体重7 5 g kg n 11 安慰剂 n 11 利拉鲁肽不抑制低血糖诱导的胰高糖素分泌1利拉鲁肽葡萄糖输注率与安慰剂相同1不影响总体低血糖反调节应答 胰高糖素 pq ml 分钟 0 60 120 180 240 40 80 120 160 4 3 77 3 7 67 3 0 54 2 3 41 数据为均数 标准差 诺和力 利拉鲁肽 葡萄糖浓度依赖性降糖直接保护 细胞临床应用的疗效和安全性使用说明 分泌能力 胰岛素原 胰岛素 第一时相胰岛素分泌 细胞功能 HOMA 细胞量 2型糖尿病患者 动物实验 体外研究 细胞凋亡 细胞的葡萄糖敏感性 胰岛素分泌率 细胞 Madsbadetal Diabetologia2006 49 Suppl 1 A004 Sturisetal BrJPharmacol2003 140 123 32 Rolinetal AmJPhysiolEndocrinolMetab2002 283 E745 52 Bregenholtetal Diabetologia2001 44 Suppl 1 A19 Bregenholtetal Diabetes2001 50 Suppl 2 A31 Degnetal Diabetes2004 53 1187 94 Changetal Diabetes2003 52 1786 91 诺和力 利拉鲁肽 对 细胞具有多重积极作用 单次剂量诺和力 利拉鲁肽 可恢复 细胞的葡萄糖敏感性 试验前9小时 对2型糖尿病患者注射利拉鲁肽或安慰剂 交叉 检测胰岛素分泌情况利拉鲁肽可使 细胞对葡萄糖浓度升高的反应性恢复至健康对照水平 胰岛素分泌率 pmol min kg mmol L 0 2 4 6 8 10 12 14 4 6 8 10 12 葡萄糖 安慰剂 利拉鲁肽7 5 g kg 健康对照 n 10 数据为均数 标准差 2型糖尿病患者 n 10 Changetal Diabetes2003 52 1786 9118 诺和力 利拉鲁肽 可改善第一时相胰岛素分泌和 细胞最大胰岛素分泌能力 DegnKB etal Diabetes2004 53 1187 9417 诺和力 利拉鲁肽 可增加糖尿病动物模型的 细胞量 细胞量 mg pancreas ZDF大鼠16周研究 0 5 10 15 20 安慰剂 n 7 利拉鲁肽 n 8 p 0 05 p 0 0019 150 g kgbid 0 2 4 6 8 安慰剂 n 10 利拉鲁肽 n 10 200 g kgbid 10 db db小鼠22周研究 数据为均数 标准差 Sturisetal BrJPharmacol2003 140 123 3214 Robinetal AmJPhysiolEndocrinolMetab2002 283 E745 5215 诺和力 利拉鲁肽 葡萄糖浓度依赖性降糖直接保护 细胞临床应用的疗效和安全性使用说明 41个国家602个中心4000多名患者 LiraglutideEffectandActioninDiabetes LEAD研究为诺和力 利拉鲁肽 的临床应用提供依据 LEAD研究贯穿T2DM治疗的各个阶段 加用另一种口服药 加用第三种口服药或开始使用胰岛素 利拉鲁肽单用vs SULEAD3 利拉鲁肽 METvs SU METLEAD2 利拉鲁肽 SUvs TZD SULEAD1 利拉鲁肽 MET TZDvs MET TZDLEAD4 利拉鲁肽 Met SUvs 甘精胰岛素 Met SULEAD5 利拉鲁肽 MET和 或SUvs 艾塞那肽 MET和 或SULEAD6 饮食 运动 开始一种口服药 加另一种口服药 加第三种口服药或开始胰岛素治疗 Marreetal DiabeticMedicine2009 26 268 78 LEAD 1 Naucketal DiabetesCare2009 32 84 90 LEAD 2 Garberetal Lancet2009 373 473 81 LEAD 3 Zinmanetal DiabetesCare2009 32 1224 30 LEAD 4 Russell Jonesetal Diabetologia2009 52 2046 55 LEAD 5 Buseetal Lancet2009 374 39 47 LEAD 6 全部患者 除 之前接受饮食和运动控制的患者 之前接受OAD单药治疗的患者 与对照相比具有显著差异 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 1 2 1 4 联合SULEAD 1 联合MetLEAD 2 联合Met TZDLEAD 4 联合Met SULEAD 5 1 6 单药LEAD 3 51 43 基线A1c Met和 或SULEAD 6 HbA1c变化 Marreetal DiabeticMedicine2009 26 268 78 LEAD 1 Naucketal DiabetesCare2009 32 84 90 LEAD 2 Garberetal Lancet2009 373 473 81 LEAD 3 Zinmanetal DiabetesCare2009 32 1224 30 LEAD 4 Russell Jonesetal Diabetologia2009 52 2046 55 LEAD 5 Buseetal Lancet2009 374 39 47 LEAD 6 既往使用单药的患者使用诺和力 利拉鲁肽 与SU联用可有效降低糖化血红蛋白达1 5 诺和力 利拉鲁肽 可使更多患者HbA1c达到血糖控制目标 HbA1c 7 全部人群中达到ADA标准的患者 LEAD 4 5 6 饮食 运动控制失败后加用利拉鲁肽的患者 LEAD 3 或OAD单药治疗加用利拉鲁肽的患者 LEAD 2 1 p 0 01 p 0 001 p 0 0001 与活性对照相比 Marreetal DiabeticMedicine2009 26 268 78 LEAD 1 Naucketal DiabetesCare2009 32 84 90 LEAD 2 Garberetal Lancet2009 373 473 81 LEAD 3 Zinmanetal DiabetesCare2009 32 1224 30 LEAD 4 Russell Jonesetal Diabetologia2009 52 2046 55 LEAD 5 Buseetal Lancet2009 374 39 47 LEAD 6 诺和力 利拉鲁肽 改善HbA1c不依赖于基线BMI p 0 05 p 0 001 p 0 0001 与基线相比 Schmidtetal Diabetologia2009 52 Suppl 1 S289 Poster737 利拉鲁肽1 8mg 安慰剂 BMI 35kg m2 BMI 30kg m2to 35kg m2 BMI 25kg m2to 30kg m2 BMI 25kg m2 0 19 1 38 0 21 1 42 0 35 1 50 0 37 p 0 0001 1 30 p 0 0001 p 0 0001 p 0 0001 327 n 210 375 123 417 187 357 137 HbA1C的变化 患者HbA1c的改善独立于体重减轻 按照患者自基线体重减轻的百分比分层 HbA1C的变化 体重增加 体重减轻0 3 体重减轻3 5 体重减轻 5 327 n 210 470 192 224 65 318 52 p 0 0001 p 0 0001 p 0 0001 SchmidtW etal Diabetologia2009 52 Suppl1 S289 p 0 0001 利拉鲁肽1 8mg 安慰剂 诺和力 利拉鲁肽 迅速有效降低空腹和餐后血糖 Marreetal DiabeticMedicine2009 26 268 78 LEAD 1 Naucketal DiabetesCare2009 32 84 90 LEAD 2 Garberetal Lancet2009 373 473 81 LEAD 3 Zinmanetal DiabetesCare2009 32 1224 30 LEAD 4 Russell Jonesetal Diabetologia2009 52 2046 55 LEAD 5 Buseetal Lancet2009 374 39 47 LEAD 6 诺和力 利拉鲁肽 葡萄糖浓度依赖性降糖 低血糖发生少 不同HbA1c控制水平时的低血糖发生率 LEAD1 6荟萃分析N 3967 低血糖事件 患者 年 Goughetal Diabetes2010 59 Suppl 1 A208 764 P 诺和力 利拉鲁肽 降低体重最大达3 2kg 体重变化 kg 0 0 0 5 1 0 1 5 2 0 51 43 2 5 3 0 3 5 2 5 2 0 1 5 1 0 0 5 联合SULEAD 1 联合MetLEAD 2 联合Met TZDLEAD 4 联合Met SULEAD 5 单药治疗LEAD 3 联合Met和 或SULEAD 6 全部患者 与对照相比具有显著差异 Marreetal DiabetMed2009 26 268 78 LEAD 1 Naucketal DiabetesCare2009 32 84 90 LEAD 2 Garberetal Lancet2009 373 473 81 LEAD 3 Zinmanetal DiabetesCare2009 32 1224 30 LEAD 4 Russell Jonesetal Diabetologia2009 52 2046 55 LEAD 5 Buseetal Lancet2009 374 39 47 LEAD 6 诺和力 利拉鲁肽 主要减少内脏脂肪 体内脂肪变化DEXA 双能X 线吸收仪 扫描 4 3 2 1 0 1 2 3 体内脂肪变化 kg 利拉鲁肽降低体重主要是减少脂肪组织 利拉鲁肽1 2mg 二甲双胍 格列美脲 二甲双胍 1 6 1 1 2 4 1 2 1 1kg 0 4 利拉鲁肽1 8mg 二甲双胍 内脏脂肪vs 皮下脂肪CT扫描 25 20 15 5 0 5 10 10 内脏脂肪 皮下脂肪 体内脂肪变化百分比 17 1 16 4 4 8 7 8 8 5 3 4 Dataaremean SEM p 0 05vs 格列美脲 二甲双胍 n 160 Jendleetal DiabetesObesMetab2009 11 1163 72 诺和力 利拉鲁肽 降低收缩压最大达6 7mmHg SBP变化 mmHg 联合SULEAD 1 联合MetLEAD 2 联合Met TZDLEAD 4 联合Met SULEAD 5 单药治疗LEAD 3 1 5 6 7 4 3 2 1 0 0 7 2 8 0 4 2 6 2 8 6 7 5 6 4 0 0 5 0 9 2 3 2 1 3 6 2 5 2 0 联合Met和 或SULEAD 6 1 1 全部患者 p 0 0001 p 0 001 p 0 05 与基线相比 Marreetal DiabetMed2009 26 268 78 LEAD 1 Naucketal DiabetesCare2009 32 84 90 LEAD 2 Garberetal Lancet2009 373 4