PPI的临床应用进展.ppt

PPI的临床应用进展 一 PPIs的作用机理 正常人空腹24小时胃液分泌量 1 5 2 5L胃内pH 0 9 1 5 HCI 胃液酸度日变化曲线 活性壁细胞的结构 Mitochondria Tubulovesicles CanalicularMembrane BasolateralMembrane Canaliculus 1973ForteandSachs Detectionofprotonpump StimulationoftheProtonPump ACh acetylcholine G gastrin H histamine ProtonPumpInhibition TheFinalCommonPathway ACh acetylcholine G gastrin H histamine 质子泵的结构 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 107 158 303 353 792 833 853 945 963 1014 ATP ATP adenosinetriphosphate 弱碱性PPIs 聚积于胃壁细胞 分泌强酸小管 次磺酰胺 半胱氨酸残基上的巯基 H K ATP酶 亚基 共价二硫键 使H K ATP酶失活 抑制胃酸分泌 PPIs的作用及作用机制 GuidoN J Tytgat EurJGastroenterolHepatol2001 13 suppl1 S29 S33 1 均为弱碱性药物 2 均为前体药物 prodrugs 需在体内激活 3 从血液进入壁细胞 聚集在泌酸的壁细胞小管 并在酸性环境中通过质子催化过程 产生亚磺酰胺或次磺酸 而激活 4 活性药物通过共价键与H K ATP酶细胞外侧domain的813半胱氨酸残基的巯基结合 从而抑制H K ATP酶的泌H 作用 二 第一代PPIs OMEPRAZOLELANSOPRASZOLEPANTOPRAZOL 不良反应 高胃泌素血症 肠嗜铬样细胞过度增生 壁细胞增生 潜在微小类癌形成尚无临床证据显示长期抑酸治疗可增加类癌发生的危险增加细菌过度生长的危险影响维生素B12的吸收 给药时间 给药时间对24小时抑酸效果有明显影响奥美拉唑 20mg 晨起服用 胃内pH 3约14小时 夜间服用 胃内pH 3约9小时兰索拉唑 30mg 晨起服用的抑酸效果较夜间服药更强 Chivertonetal AlimentPharmacolTher1992 6 103 111Mignonetal AlimentPharmacolTher1993 7 suppl1 37 40 夜间酸反跳 奥美拉唑或兰索拉唑一天两次给药仍出现夜间酸反跳 对细胞色素P450同工酶系统的依赖 依赖肝脏细胞色素P450 CYP2C19和CYP3A4 进行代谢和清除 与其他药物有显著相互作用CYP2C19基因多态性导致该同工酶活性及第一代PPIs代谢的表型变异 起效较慢 第一代PPIs只有在多次给药后 才能发挥其最大抑酸作用GERD症状缓解较慢 三 新一代PPIs特性 1 可不同程度克服第一代PPIs局限性2 新一代PPIs的代表药物为 1 雷贝拉唑 Rabeprozole 2 埃索美拉唑 Esomeprazole 雷贝拉唑Rabeprazole 波利特 雷贝拉唑基本特性 1 作用部位药物浓度高 雷贝拉唑 RAB 与奥美拉唑 OME 在成熟和幼稚胃壁细胞泌酸小管中的药物浓度比较 10pKa pH 105 1 104 10000 幼稚 RAB 10pKa pH 104 1 103 1000 幼稚 OME 10pKa pH 105 3 102 100 成熟 RAB 10pKa pH 104 3 10 成熟 OME 雷贝拉唑 RAB 与奥美拉唑 OME 在成熟和幼稚胃壁细胞泌酸小管中的药物浓度比较 由于RAB和OME的PKa不同 在幼稚和成熟壁细胞中RAB聚积均较OME高10倍 治疗比 壁细胞 成熟 幼稚 RAB pKa 5 0 OME pKa 4 0 NewparietalcellsIntracellularpH 1pHgradientOldparietalcellsIntracellularpH 5 ParietalCells ActivationofPPI PPIs InhibitionofProtonPump BesanconMetal JBiolChem 1997 272 22438 22446 雷贝拉唑基本特性 2 个体差异性小 细胞色素P450酶 黄素加单氧酶同工酶乙醇脱氢酶醛氧化酶单胺脱氢酶 MAO 氧化还原活性由位于含铁血红素活性中心的铁卟啉介导 其结合物在450nm处有最大吸收峰 Drug R CYP O 2 Drug OR H 2 O NADPH NADP 很多细胞色素P450酶均有多态性 如CYP2C19 家族 CYP2亚家族 CYP2C酶个体 CYP2C19基因定位 第10染色体q24 1 q24 3基因点突变 m1 m2 DNA序列中单一碱基对突变 681G A 636G A 核苷酸序列发生变化mRNA前体剪接异常终止密码子过早出现 表达无功能的CYP2C19酶蛋白药酶代谢相应底物能力或速率减弱 影响药物反应 CYP2C19酶代谢底物 S 美芬妥英环己巴比妥 催眠药 R 甲苯比妥 催眠镇静药 苯妥英 抗癫痫药 安定氰肽氟苯胺奥美拉唑兰索拉唑潘妥拉唑 R 华法林 8 OH 普萘洛尔 部分 米帕明 抗抑郁药 氯丙咪嗪 抗抑郁药 amitryptylline氯胍 抗疟药 替尼泊甙尼鲁米特 抗雄激素药 吲哚美辛吗氯贝胺 CYP2C19表型与基因遗传变异的关系 PM 可能增加副作用EM 可能减少副作用 细胞色素P2C19存在的三种基因型纯合子EM 杂合子EM PM 当细胞色素P2C19是主要的代谢酶时 对胃酸分泌抑制效果的影响 对药物动力学参数的影响大 对治愈率的影响 需要较高的剂量 对幽门螺杆菌根除率的影响 细胞色素P2C19遗传多态性为什么重要 TimeafterOmeprazole hour CYP2C19lPMs EMs Sohn JPET262 1195 1202 1992 Furutaetal ClinPharmacolTher65 552 561 1999 Placebo Omeprazole 三种细胞色素P2C19基因型24小时pH值中位数奥美拉唑每天20mg治疗前和治疗期间 奥美拉唑酸抑制变化与CYP2C19遗传多态性的关系 表型胃液pH值中位数n治疗前治疗第8天p值纯合子EM111 13 10 003杂合子EM121 45 50 002PM21 35 7All251 44 3 Sagaretal Gastroenterology119 670 2000 EM 强代谢型PM 弱代谢型 与CYP2C19基因型相关的H pylori根除率 Omeprazole20mg dayfor6 8weeksAmoxicillin2000mg dayfor2weeks T Furutaetal Ann Int Med 129 1027 1030 1998 wt wt wt m1wt m2 m1 m1m2 m2 n 28 n 25 n 9 Percentcurerate 总治愈率 52 n 62 24小时酸度降低百分比 Williamsetal AlimentPharmacolTher1998 12 1079 1089 Blanshardetal Gut 1996 39 suppl3 A47 Abstract Rab和奥美拉唑酸抑制变化比较 Ishizakietal AlimentPharmacolTher1999 13 Suppl 3 27 36 质子泵抑制剂的代谢途径和相关的细胞色素P450 CYP 亚型 Sukegawaetal Gut45 Suppl 5 A105 1999 细胞色素P2C19基因型对胃液pH值的影响Rab与奥美拉唑比较 纯合子EM n 6 PM n 6 第4天胃液pH值中位数 奥美拉唑20mg Rab10mg p 0 01vsPM p 0 01vsPM 杂合子EM n 6 纯合子EM n 6 PM n 6 杂合子EM n 6 Sukegawaetal Gastroenterol118 Suppl 2 A1310 2000 兰索拉唑30mg rab10mg p 0 05vsPM p 0 05vsPM 细胞色素P2C19基因型对胃液pH值的影响Rab与兰索拉唑比较 第4天胃液pH值中位数 纯合子EM n 6 PM n 6 杂合子EM n 6 纯合子EM n 6 PM n 6 杂合子EM n 6 Saitohetal AGA May2000SanDiego 24小时监测pH 3所占时间百分比 p 0 01 用药前和用药后每天胃液PH值 3所占时间百分比 24小时pH监测 交叉研究 rab 胃酸分泌最好的抑制剂 纯合子强代谢型 homEM 杂合子强代谢型 hetEM 弱代谢型 PM 不同基因型个体的药代动力学发生改变 三种CYP2C19基因型中奥美拉唑和雷贝拉唑抑酸效果交叉比较 D1时24h胃内pH 4时间百分比 P 0 05 三种CYP2C19基因型中奥美拉唑和雷贝拉唑抑酸效果交叉比较 D1和D8时24h胃内pH中位值 D1 D8 纯合子EM在高加索人种中的比例较高 这可能是为什么高加索人比亚洲人需要更高剂量的原因之一 1 Kubotaetal ClinPharmacolTher60 661 1996 2 Hong GuangXieetal Pharmacogenetics9 539 1999 细胞色素P2C19基因型的分布 高加索人种亚洲人种韩国人种纯合子EM 70 40 42 杂合子EM 30 50 46 PM2 6 11 22 12 EM 强代谢型PM 弱代谢型 快速抑酸1 对DU患者的一日抑酸效果 研究目的 观察用药第一天的抑酸效果研究单位 全国6个中心研究对象 45例活动期的DU患者研究方法 多中心 随机 双盲与奥美拉唑平行对照研究用药 雷贝拉唑10mg 奥美拉唑20mg 结果1 24小时胃内pH 4 pH 3时间百分比 时间 p 0 05 柯美云等中华内科杂志2002年8月第41卷第8期554 555 结果2 夜间胃内pH 4 pH 3时间百分比 柯美云等中华内科杂志2002年8月第41卷第8期554 555 p 0 05 时间 快速抑酸2 对GU患者的一日抑酸效果 研究目的 观察用药第一天的抑酸效果研究单位 全国23个中心研究对象 177例活动期的GU患者 RAB89 OME88 研究方法 多中心 随机 双盲与奥美拉唑平行对照研究用药 雷贝拉唑10mg 奥美拉唑20mg 结果1 24小时胃内pH 4时间百分比 时间 p 0 005 柯美云等中华内科杂志2004年9月第43卷第9期675 678 结果2 夜间胃内pH 4及pH 3的时间百分比 p 0 005 柯美云等中华内科杂志2004年9月第43卷第9期675 678 结果3 对抑酸药物的低反应率24h胃内pH 3的百分率 30 比率 p 0 005 柯美云等中华内科杂志2004年9月第43卷第9期675 678 对药物的低反应率 快速缓解症状 对DU患者症状的短期疗效 研究目的 评价短期应用雷贝拉唑和奥美拉唑对DU患者症状的治疗作用及安全性研究单位 全国7个中心研究对象 211例活动期的DU患者 RAB10mgN 108 OME20mgN 103 研究方法 多中心 随机 双盲与奥美拉唑平行对照 结果1 第1天对上腹痛的症状缓解 p 0 05 症状缓解率 林三仁等中华内科杂志2002年9月第41卷第9期 结果2 第7天对反酸症状的消失率 p 0 05 症状消失率 林三仁等中华内科杂志2002年9月第41卷第9期 快速溃疡愈合及Hp根除 三联疗法对DU患者的Hp根除及溃疡愈合率 研究目的 观察雷贝拉唑三联疗法根除Hp和愈合溃疡的疗效并与奥美拉唑对照研究单位 全国5个中心研究对象 109例Hp阳性的活动期DU患者 RACN 53 OACN 56 研究方法 多中心 随机 双盲与奥美拉唑平行对照研究用药 RAC组 雷贝拉唑10mg 阿莫西林1g 克拉霉素500mg Bid 7天 然后再单独用雷贝拉唑10mgQd 7天OAC组 奥美拉唑20mg 阿莫西林1g 克拉霉素500mg Bid 7天 然后再单独用奥美拉唑20mgQd 7天 结果1 Hp根除率 RAC R 波利特A 阿莫西林C 克拉霉素 OAC O 洛赛克A 阿莫西林C 克拉霉素 根除率 萧树东等胃肠病学 2002 7 5 272 276 P 0 05 结果2 溃疡愈合率 停药4周后 p 0 05 溃疡愈合率 RAC R RABA 阿莫西林C 克拉霉素 OAC O 洛赛克A 阿莫西林C 克拉霉素 萧树东等胃肠病学 2002 7 5 272 276 雷贝拉唑三联疗法能有效地根除幽门螺杆菌雷贝拉唑两周治疗十二指肠溃疡具有较高的愈合率 疗效优於奥美拉唑 埃索美拉唑Esomeprazole 耐信 埃索美拉唑 奥美拉唑的异构体 奥美拉唑含有S 异构体和R 异构体 前者为埃索美拉唑 埃索美拉唑 年以前 由于推测奥美拉唑的两种构型左旋体和右旋体 作用机制相同 在胃壁细胞分泌小管聚集后 无论左旋体或右旋体 在酸性环境下均分解成次磺酰胺 与质子泵的巯基结合 抑制胃酸分泌 而且当时单一异构体很难制备 无法获得足以进行体内研究的数量 所以只能在体外进行试验 结果显示 两者生理效应相同 同时两种异构体在pH 7时及在有机溶剂中可以相互转变 也称消旋作用 因此异构体的概念在当时未被看好 埃索美拉唑 1990年以后情况发生了改变 科学家设法通过微生物学或酶的方法合成单一异构体 并用色谱法分离奥美拉唑的对映异构体 由此得到了以克计 继之是以公斤计 的埃索美拉唑 足以进行体内试验以鉴定不同异构体的药代动力学差异 埃索美拉唑具有更高的生物利用度 血浆浓度和时间曲线显示 埃索美拉唑的曲线下面积 AUC 大于奥美拉唑 后者又大于右旋体 而AUC是与药物吸收有关 埃索美拉唑对酸分泌的抑制作用为90 7 奥美拉唑为64 5 而右旋体为25 3 研究表明 埃索美拉唑由于其代谢途径的改善 通过CYP3A4代谢增加 个体变异很小 因此其疗效具有很好的可预测性 ESO突破性的抑酸疗效源自代谢的优势 许国铭 钟捷 质子泵抑制剂 基础与临床 上海科技教育出版社 2004 27 ESO CYP2C19途径代谢 CYP3A4途径代谢 血药浓度时间曲线下面积 AUC 快代谢 慢代谢者血药浓度差异 抑酸能力更强 个体间差异 抑酸更持久 起效更迅速 ESO抑酸效果的个体差异更小 0 20 40 60 80 100 n 12 耐信 20mg d 奥美拉唑20mg d 健康志愿者连续服药后第5天 AnderssonT etal AlimentPharmacolTher2001 15 1563 9 对胃酸分泌的抑制 5肽胃泌素刺激后的胃酸分泌 ESO服药后的血药浓度明显高于OME LindT etal AlimentPharmacolTher2000 14 861 867 连续服药后第5天 ESO临床起效更迅速 ESO迅速缓解胃食管反流病症状 用药第1天立即起效 47 45 37 32 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 RichterJE etal1 KahrilasPJ etal2 用药第一天烧心症状缓解的患者 奥美拉唑 40mg qd 20mg qd n 2425 n 1247 缓解率 增高13 增高10 ESO 1 RichterJE etal AmJGastroenterol2001 96 656 65 2 KahrilasPJ etal AlimentPharmacolTher2000 14 1249 58 每100名GERD患者 耐信治疗第1天症状缓解比奥美拉唑增加10人 ESO临床起效更迅速 34 6 17 3 0 10 20 30 40 50 第1天 腹痛缓解率 P 0 05 ESO服药用药第1天即可迅速缓解溃疡患者的腹痛症状 陈元鸿 等 第一军医大学学报2005 25 8 1045 7 OneWeekofEsoTripleTherapy 91 94 0 20 40 60 80 100 意向治疗人群 符合方案人群 n 446 H pylori阳性活动性十二指肠溃疡患者 4周十二指肠溃疡愈合率 TulassayZ etal EurJGastroenterolHepatol2001 13 12 1457 65 92 96 EAC 耐信 20mg d 阿莫西林1g 克拉霉素500mg bidX7d无后续治疗OAC 奥美拉唑20mg 阿莫西林1g 克拉霉素500mg bidX7d 奥美拉唑20mg d3周 OneWeekofEsoTripleTherapy DigDisSci2007 52 1505 1512 ESO治疗食道炎 雷贝拉唑与埃索美拉唑 雷贝拉唑对CYP2C19的依赖比