利尿药.doc

利尿药-罗瑜定义：利尿药（diuretics）是一类直接作用于肾脏，影响尿液生成过程，促进电解质和水的排出，消除水肿的药物。利尿药也用于高血压等某些非水肿性疾病的治疗。概述：限制钠盐的摄入是治疗高血压早期的手段之一。各类利尿药单用即有降压作用，并可增强其他降压药的作用。利尿机制：（一）肾小球的滤过血液流经肾小球，除蛋白质和血细胞外，其他成分均可经肾小球滤过而形成原尿。正常人每日生成的原尿可达180L 左右，但绝大部分被重吸收。影响原尿量的主要因素是肾血流量和有效滤过压。有些药物（如强心苷、氨茶碱）能通过增加肾血流量和肾小球滤过率，使原尿量增多，但由于存在球-管平衡的调节机制，终尿量增加并不多，只能产生较弱的利尿作用。（二）肾小管和集合管的重吸收和分泌正常人每日排出终尿仅12 L，约占原尿量的1%，而99%的水、钠被肾小管重吸收。如果药物能使肾小管重吸收减少1%，则终尿量可增加1 倍。由此可见，肾小管是利尿药作用的重要部位。利尿药的作用强度主要又以其对肾小管作用部位的不同而有所区别。根据各段肾小管对Na+、Cl-和水等重吸收的特点将肾小管分为不同部位1近曲小管 原尿中85%的NaHCO3、40%的NaCl、葡萄糖、氨基酸在此段被重吸收。该段Na+主要通过钠泵和H+-Na+交换的方式被重吸收。近曲小管上皮细胞内的H+来自H2CO3，而H2CO3 由碳酸酐酶催化CO2 和H2O 生成。低效利尿药乙酰唑胺可通过抑制碳酸酐酶，减少H+的生成，抑制H+-Na+交换，促进Na+排出产生利尿作用。但由于受近曲小管以下各段肾小管代偿性重吸收增加的影响，乙酰唑胺的利尿作用较弱，而且易致代谢性酸中毒，现已少作利尿药使用。2髓袢升支粗段 此段重吸收原尿中30%35%的Na+，且不伴有水的重吸收。在该段管腔膜上存在着Na+，K+-2Cl-共同转运载体（co-transporter），将Na+、K+、Cl-重吸收进入细胞内。高效利尿药能选择性地阻断该转运体，因而也称为髓袢利尿药（loop diuretics）。 重吸收进入肾小管壁细胞内的Na+可通过基侧膜的Na+，K+-ATP 酶主动转运至组织间液，细胞内的Cl-可通过基侧膜的氯通道进入组织间液。细胞内的K+经管腔膜上的钾通道再循环返回管腔，由于K+返流至管腔，造成管腔内正电位上升，进而驱动Mg2+和Ca2+的重吸收。因此，髓袢利尿药不仅增加NaCl 的排出，也增加Mg2+和Ca2+的排出，由于此段Na+重吸收的同时几乎不伴有水的重吸收，所以管腔内的原尿随着Na+、Cl-的重吸收而被逐渐稀释，这就是尿液的稀释过程。同时，被转运到髓质间液的Na+、Cl-与尿素一起，形成此段髓质间液的高渗。当低渗尿流经处于髓质高渗区的集合管时， 在抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）的影响下，大量的水被重吸收，形成高渗尿，这就是尿液的浓缩过程。髓袢类高效利尿药通过抑制Na+，K+-2Cl-共同转运载体，不但抑制了尿液的稀释过程，并且由于抑制了Na+、Cl-的重吸收，髓质的高渗无法维持，抑制了肾对尿液的浓缩过程，从而排出大量低渗尿，故所以利尿作用强大（见图21-1） 3远曲小管和集合管 这段重吸收原尿中约10%的Na+。 （1）远曲小管近段对Na+重吸收的方式主要通过Na+-Cl-共同转运载体，但转运速率比髓袢升支粗段慢。中效利尿药噻嗪类主要抑制远曲小管的Na+-Cl-共同转运载体，影响尿液的稀释过程，产生中等强度的利尿作用。 （2）远曲小管远端和集合管腔膜存在着钠和钾通道，管腔液中的Na+经钠通道进入细胞内，而细胞内的K+则经钾通道排入管腔液，形成K+-Na+交换。这一过程主要受醛固酮的调节，低效利尿药螺内酯通过拮抗醛固酮，间接抑制K+-Na+交换，排Na+留K+而产生利尿作用。低效利尿药氨苯蝶啶等则通过直接抑制位于该段的钠通道，减少Na+和水的重吸收而利尿。由于作用于该部位的药物均能排钠留钾而利尿，故又称为留钾利尿药。 （3）远曲小管和集合管还可分泌H+，并进行H+-Na+交换，进入管腔中的H+可与肾小管上皮细胞产生的NH3 结合，生成NH4+从尿中排出，阿米洛利可抑制该处H+-Na+交换。 综上所述，利尿药通过作用于肾小管的不同部位，影响尿生成的不同环节而产生强弱不等的利尿作用。降压机理：尚不明确，用药初期，利尿药可减少细胞外液容量及心输出量。长期给药后心输出量逐渐恢复至给药水平而降压作用仍能维持，此时细胞外液容量仍有一定程度的减少，若维持有效的降压作用，血浆容量通常比治疗前减少约5%，伴有血浆肾素水平持续升高，说明体内钠离子持续减少。利尿药长期合用可降低血管阻力，但该作用并非直接作用，因为利尿药在体外对血管平滑肌无作用，在肾切除的病人有动物使用利尿药也不能发挥降压作用。利尿药降低血管阻力最有可能的机制是持续地降低体内钠离子浓度及降低细胞外液容量。平滑肌细胞内钠离子浓度降低可能导致细胞内钙离子浓度降低，从而使血管平滑肌对缩血管物质的反应性减弱。种类利尿剂（Diuretics）利尿剂分为几种，不同的利尿剂利尿的原理或者作用的部位不一样，副作用大同小异。利尿剂都可以导致血压下降，脱水，大部分的利尿剂引起低钾血症，除了保钾利尿剂。低钾血症时鼓励病人吃富含钾的食物。使用利尿剂时要注意血钾的情况，因为低钾血症容易导致洋地黄药物中毒。利尿剂一般建议上午服用，不要在晚上睡觉前服用，以免影响睡眠。使用利尿剂后要注意观察尿量。（一）高效利尿药也称为髓袢利尿药，常用药物有呋塞米、依他尼酸、布美他尼、托拉塞米等。 呋塞米 【体内过程】 呋塞米（furosemide，速尿）口服吸收迅速，生物利用度约为60%，约30 min 起效，12 h 达高峰，持续68 h。静脉注射510 min 起效，30 min 达高峰，t1/2 约1 h，维持46 h，血浆蛋白结合率约98%。大部分以原形经近曲小管有机酸分泌系统分泌，随尿排出，反复给药不易蓄积。由于吲哚美辛和丙磺舒与此药相互竞争近曲小管有机酸分泌途径，同用时会影响后者的排泄和作用。 【药理作用】 1利尿 作用强大、迅速而短暂。能使肾小管对Na+的重吸收由原来的99.4%下降为70%80%。 利尿机制主要为抑制髓袢升支粗段Na+，K+-2Cl-共同转运载体，使Na+、Cl-重吸收减少，肾脏稀释功能降低，NaCl 排出量增多，同时使肾髓质间液渗透压降低，影响肾脏浓缩功能及减少集合管对水的重吸收，从而产生强大的利尿作用。由于排Na+较多，促进了K+-Na+交换和H+-Na+交换，尿中H+和K+排出也增多，易引起低血钾、低盐综合征。由于Cl-的排出大于Na+的排出，易出现低氯性碱中毒。呋塞米还促进Ca2+、Mg2+排出，长期使用可使某些患者产生低镁血症。由于Ca2+在远曲小管可被主动重吸收，所以一般不引起低钙血症。呋塞米可使尿酸排出减少。 2扩张血管 能扩张肾血管，降低肾血管阻力，增加肾血流量，改变肾皮质内血流分布；还能扩张全身小静脉，降低左室充盈压，减轻肺水肿。扩张血管机制尚不完全了解，可能与该药促进前列腺素E 合成，抑制其分解有关。 【临床应用】 1严重水肿 对各类水肿均有效，主要用于其他利尿药无效的顽固性水肿和严重水肿。 2急性肺水肿和脑水肿 静脉注射呋塞米治疗急性肺水肿的主要机制是： 扩张血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷。 强大的利尿作用使血容量减少，回心血量也减少，左室舒张末期压力因而降低。治疗脑水肿则是由于利尿后血液浓缩，血浆渗透压增高，利于脑水肿的消除。 3急慢性肾功能衰竭 尿量和K+排出的增加及强大的利尿作用可冲洗肾小管，防止其萎缩和坏死，可用于急性肾衰竭的早期防治。大剂量可治疗慢性肾衰竭，使尿量增加。但禁用于无尿患者。 4加速毒物排出 配合输液使尿量在1 日内达到5 L 以上，可加速毒物排泄，主要用于经肾排泄的药物中毒抢救，如苯巴比妥、水杨酸类、溴化物等急性中毒。 5高血钾症和高血钙症 可增加K+排出，抑制Ca2+重吸收，降低血钾和血钙。 【不良反应】 1水和电解质紊乱 长期用药，利尿过度可引起低血容量、低血钠、低血钾、低血镁及低氯性碱中毒。以低血钾最为常见，应注意及时补钾。加服留钾利尿药有一定预防作用。当低血镁同时存在时，如不纠正低血镁，即使补充K+，也不易纠正低血钾。 2耳毒性 表现为眩晕、耳鸣、听力下降、暂时性耳聋。肾功能减退或大剂量静脉注射时易发生，应避免与氨基糖苷类抗生素等有耳毒性的药物合用。耳毒性发生的机制可能与内耳淋巴液电解质成分改变有关。 3胃肠道反应 可致恶心、呕吐、上腹不适及腹泻，大剂量可致胃肠道出血。口服或静脉注射均可发生。 4高尿酸血症 该药和尿酸均通过肾脏有机酸转运系统排泄，产生竞争性抑制，长期用药可减少尿酸排泄而致高尿酸血症。 5其他 过敏，表现为皮疹、嗜酸性细胞增多、间质性肾炎等，偶致骨髓抑制。严重肝肾功能不全、糖尿病、痛风及小儿慎用。 依他尼酸 依他尼酸（ethacrynic acid，利尿酸）的药动学、作用机制、用途、不良反应、禁忌症均同呋塞米。但不良反应较多，偶致永久性耳聋，毒性较大，现已少用。 布美他尼 布美他尼（bumetanide，丁氧苯酸）的利尿作用起效快、作用强、毒性低、用量小、脂溶性大、口服吸收快而完全，0.51 h 显效，12 h 达高峰，t1/2 为11.5 h，作用维持4h。该药作用机制、用途和不良反应同呋塞米，排钾作用小于呋塞米，耳毒的发生率稍低，但仍应避免与有耳毒性的药物同用。布美他尼还能扩张血管，增加肾血流量，降低肺和全身的动脉阻力，降低右心房压力和左心室舒张末期压，改善肺循环。（二）中效利尿药噻嗪类（thiazides）是临床广泛应用的一类口服利尿药和降压药，该类药物的基本结构为杂环苯并噻二嗪与一个磺酰胺基（-SO2NH2）组成（见图21-3），在2、3、6 位代入不同基团可得到一系列的衍生物。因化学结构上的微小差异，使此类药物在效价强度和作用时间等方面产生差异。代表药物是氢氯噻嗪（hydrochlorothiazide，双氢克尿噻），其他还有氯噻酮（ chlortalidone ）、苄氟噻嗪（ bendroflumethiazide ） 、环戊噻嗪（cyclopenthiazide）、美托拉宗（metolazone）等。该类药物的作用部位及作用机制相同，药理作用相似，效能基本一致，毒性小，安全范围较大，仅所用剂量不同，但均能达到相似效果。 【体内过程】 该类药物脂溶性较高，口服吸收迅速而完全，一般口服后12 h 起效，46 h 血药浓度达高峰。所有噻嗪类药物均以有机酸的形式从肾小管分泌，自尿排出，因而与尿酸的分泌产生竞争，使尿酸的分泌速率降低。氢氯噻嗪口服生物利用度为7115%。口服后1 h 显效，24 h 达高峰，可持续1218 h。可通过胎盘进入胎儿体内。血浆蛋白结合率为64%，主要以原形从近曲小管分泌，自尿排出。t1/2 为2.50.2 h。尿毒症患者对氢氯噻嗪的清除率下降，半衰期延长。 【药理作用】 1利尿 作用温和而持久。其机制是抑制远曲小管近段的Na+-Cl-共同转运载体，减少Na+、Cl-的重吸收，影响肾脏的稀释功能而产生利尿作用。因该类药物对尿液的浓缩过程没有影响，所以利尿效能中等。由于转运至远曲小管的Na+增加，促进了Na+-K+交换，K+的排出也增加，长期服用可引起低血钾。 噻嗪类长期或大量用药还可引起低镁血症。此外，能增强远曲小管对Ca2+的重吸收，使Ca2+从肾排出减少。 2抗利尿 噻嗪类药物使尿崩症患者尿量明显减少，口渴症状减轻。因其排出Na+、Cl-，使血浆渗透压下降，可减轻患者的口渴感。其抗利尿确切机制还不清楚。 3降压 用药初期通过利尿作用减少血容量而降压，后期因排钠较多，降低血管平滑肌对儿茶酚胺等加压物质的敏感性而降压。 【临床应用】 1轻、中度水肿 是治疗各类轻、中度水肿的首选药。对肾性水肿的疗效与肾功能有关，肾功能不良者疗效差；对肝性水肿与螺内酯合用疗效增加，可避免血钾过低诱发肝昏迷。但由于该药可抑制碳酸酐酶，减少H+分泌，使NH3 排出减少，血氨升高，有加重肝昏迷的危险，应慎用。 2高血压 轻、中度高血压可单用或与其他降压药合用。 3尿崩症 用于肾性尿崩症及加压素无效的垂体性尿崩症。轻症效果好，重症疗效差。 【不良反应】 1电解质紊乱 长期用药可引起低血钾、低血镁、低氯性碱中毒及低血钠症。低血钾症较多见，表现为疲倦、软弱、眩晕或轻度胃肠反应，合用留钾利尿药可防治。 2代谢异常 血糖升高。与剂量有关，一般在用药23 个月后出现，停药后能自行恢复。可能因抑制胰岛素的分泌，以及组织利用葡萄糖减少，使血糖升高，糖尿病患者应慎用。高脂血症。三酰甘油及LDL 增加，HDL 减少，高脂血症患者不宜使用。高尿酸血症。竞争性抑制尿酸从肾小管分泌，增加近曲小管对尿酸的重吸收，痛风患者慎用。 3过敏 偶有过敏性皮疹、皮炎、粒细胞减少、血小板减少、溶血性贫血等过敏反应。（三）低效利尿药 螺内酯 螺内酯（spironolactone，安体舒通，antisterone）是人工合成的抗醛固酮药。 【药理作用】 螺内酯及其代谢产物的结构均与醛固酮相似，可与醛固酮竞争远曲小管远端和集合管细胞浆内的醛固酮受体，拮抗醛固酮的排钾保钠作用，促进Na+和水的排出。其作用特点为： 作用弱，起效慢，维持时间长。口服后1 日起效，23 日达高峰，停药后作用可持续23 日。 作用的发挥依赖于体内醛固酮的存在，对伴有醛固酮升高的顽固性水肿，如肝硬化腹水，利尿作用较明显；对切除肾上腺的动物无效。 【临床应用】 用于醛固酮增多的顽固性水肿，因利尿作用弱，较少单用，常与噻嗪类利尿药合用，也用于原发性醛固酮增多症。 【不良反应】 不良反应较少，久用可致高血钾；少数患者可出现消化道反应及头痛、困倦、精神错乱；还有性激素样副作用，如男性乳房发育、女性多毛、月经不调等，停药后可消失。肾功能不全及血钾过高者禁用。 氨苯蝶啶 氨苯蝶啶（triamterene）作用于远曲小管远端和集合管，通过阻滞管腔膜上的钠通道，减少Na+的重吸收，同时抑制K+的分泌，从而产生排钠留钾利尿作用。口服2 h 起效，6 h血药浓度达峰值，作用维持1218 h，t1/2 为24 h，无尿者可达10 h 以上。临床治疗各类水肿，单用疗效较差，常与噻嗪类合用。 不良反应较少，久用可致高血钾；偶见嗜睡及恶心、呕吐、腹泻等消化道症状。严重肝、肾功能不全，有高血钾倾向者禁用。 阿米洛利 阿米洛利（amiloride，氨氯吡咪）作用部位与氨苯蝶啶相似，在远曲小管远段和集合管抑制Na+-K+交换，还阻滞Na+-H+反向转运体（antiporter），抑制Na+-H+交换，促进Na+的排出，使H+分泌减少，也有留钾作用。该药利尿作用比氨苯蝶啶强，单次口服起效时间为2