最新肝癌诊疗新进展ppt课件.pptx

肝癌的诊治进展 5 y 12 25 5 y 5 15 HCC的危险因素及进展 肝癌基因组中体细胞基因获得性改变的全基因组模式图 TateishiR OmataM NatRevGastroenterolHepatol2012 9 69 70 Normal Inflammation Cirrhosis Ductularreactions Dysplasia HCCincirrhoticbackground HCCinnon cirrhoticbackground HCC癌变过程中病理组织学改变 RamakrishnaG etal LiverCancer2013 2 367 383 微小肝癌至大肝癌的生长类型 CongWM WuMC HepatolInt2013 7 805 812 HCC癌变过程中肝组织细胞学改变 RamakrishnaG etal LiverCancer2013 2 367 383 肝脏结节的主要病理特征 血供 Lossofvisualizationofportaltractsanddevelopmentofnewarterialvessels 原发性肝癌新发和死亡病例 2012 782000 x103 395000 6 TorreLA etal CACancerJClin 2015 FerlayT etal GLOBOCAN2012 中国癌症发病与死亡比较 2011 2012 中国肝癌年龄别发病率和死亡率 ZuoTTetal ChinJCancer2015 34 508 513 肝癌的诊断 血清标志物甲胎蛋白 AFP 甲胎蛋白异质体 AFP L3 脱 羧基凝血酶原 des carboxyprothrombin PIVKA 磷脂酰肌醇蛋白聚糖3 glypican 3 GPC3 高尔基蛋白73 Gorgiprotein73 GP73 miRNA 199a b 3p 22 26a 122 122 192 21 223 26a 27a 801 221 肝细胞癌分子诊断 Pathologicmarker GPC3 HSP70 GS3 GeneSignature GPC3 LYVE1 Survivin13 GeneSignature TERT TOP2A PDGFRA Foldchange Log2scale Llovet48 S20 S37 肝癌诊断分子模型基因芯片筛选出5个肝癌候选诊断基因 GPC3 PEG10 MDK SERPINI1和QP C 建立肝癌诊断分子模型诊断准确率 非肝癌100 正常肝和慢性肝病 肝癌84 AFP阴性 小肝癌 ClinCancerRes 肝细胞癌血浆microRNA诊断 miR 122 miR 192 miR 21 miR 223 miR 26a miR 27a miR 801 EarlyHCC AFP HCC JClinOncol 2011 38 21 2697 慢性肝病或 和肝硬化患者 AFP US 发现结节 无结节 诊断HCC 进入治疗流程 1cm 每3个月 复查US 保持不变 病灶增大 声像改变 进入其他按病灶大小诊断的流程 1cm 一种动态增强检查 CT MRI US造影 无典型表现 典型表现 AFP AFP 典型表现 AFP AFP 动态增强CT或MR平扫 动态增强 有结节 无结节 无典型表现 按病灶大小进入随访或其他诊断流程 AFP 影像学随访 2 3月 AFP US 6月 另一种动态增强检查 明确诊断 不能明确 肝细胞癌诊断流程 原发性肝癌的治疗 肝切除术肝移植术介入治疗 肝动脉化疗栓塞消融治疗放射治疗化学药物治疗生物治疗 分子靶向治疗中医药治疗抗病毒治疗 2016BCLCHCC临床分期和治疗策略 BruixJ ReigM ShermanM Gastroenterology 2016 150 4 835 853 19 JournalofHepatology201460 1268 1289DOI 10 1016 j jhep 2014 01 021 Copyright 2014EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiverTermsandConditions ICC临床分期和治疗策略 TheHKLCprognosticclassificationscheme Gastroenterology2014 146 7 1691 1700 HCC PS0 2 PS3 4 Child PughA B Child PughC 全身状况 肝功能 肝外转移 无 有 无 有 3cm 3cm 4个 2 3个 支持治疗 支持治疗肝移植 TACE放疗分子靶向系统化疗等 TACE手术切除 消融分子靶向系统化疗 手术切除TACE 消融肝移植 手术切除消融 5cm肝移植 治疗选择 TACE手术切除放疗分子靶向系统化疗 1个 肝细胞癌分期及治疗模式 a期 b期 a期 b期 a期 b期 期 分期 HCC手术切除与TACE的比较 可切除病例 2000 2010 复旦大学中山医院肝癌研究所 肝切除术治疗BCLCB C期HCC取得较佳生存获益 小肝癌射频消融与肝切除术的疗效 16103例荟萃分析 RFAHRP 5cm总体生存率 3年78 683 9 0 0015年60 871 4 0 001无瘤生存率 3年41 156 7 0 0015年26 637 8 0 001 3cm总体生存率 3年81 285 70 0095年61 871 9 0 001无瘤生存率 3年42 557 2 0 0015年27 837 30 01 2cm总体生存率 3年80 683 70 415年69 074 20 33无瘤生存率 3年52 453 70 995年42 541 60 81 XuQ etal SciRep 2014 4 7252 小肝癌射频消融与肝切除术的疗效 P 0 00001 XuQ etal SciRep 2014 4 7252 HCC分子发病机制涉及多条信号通路 Wnt EGFR Raf MAPK Akt Jak Stat VEGFR HCC分子发病机制极其复杂 涉及多条信号通路 信号传导途径异常导致细胞异常增生及存活异常的生长因子激活 TGF EGFR 细胞分裂信号途径的持续活化 Raf MEK ERK PI3K AKT Wnt 抗细胞凋亡信号途径失调 p53 PTEN 新生血管异常增生 如VEGF途径 促进肿瘤生长及进展 HanahanD WeinbergRA Cell2000 100 57 70 Targets DrugsEGFR TKI Erlotinib LapatinibGefitinibAb CetuximabVEGFTKI SorafenibSunitinibAb BevacizumabRAFTKI SorafenibmTORRapamycinEverolimusProteaseInhibitorBortezomib HCC分子靶向治疗药物 两项 期试验表明 索拉非尼显著延长患者OS 1 LlovetJM etal NEnglJMed 2008Jul24 359 4 378 90 2 ChengAL etal LancetOncol 2009Jan 10 1 25 34 SHARP研究1 索拉非尼延长中位OS达2 8个月 Oriental研究2 索拉非尼延长中位OS达2 3个月 0 00 0 25 0 50 0 75 1 00 时间 天 0 100 200 300 400 500 600 索拉非尼中位OS 6 5月 安慰剂中位OS 4 2月 HR 0 6895 CI 0 50 0 93P 0 014 索拉非尼中位OS 10 7月 安慰剂中位OS 7 9月 时间 周 0 80 8 16 24 32 40 48 56 64 72 700 HR 0 6995 CI 0 55 0 87P 0 00058 生存率 OverallSurvival OS 总生存期 生存率 肝细胞癌分子靶向治疗随机对照 期临床试验 TreatmentLineControlNumberOS m ResultSorafenibFirstPlaceboSHARP60210 7vs7 9YesFirstPlaceboOriental2266 5vs4 2YesBrivanibFirstSorafenib11559 9vs9 5NoSecondPlacebo3959 4vs8 2NoSunitinibFirstSorafenib10747 9vs10 2NoLinifanibFirstSorafenib10359 1vs9 8NoEverolimusSecondPlacebo5467 65vs7 33NoRegorafenibSecondPlacebo57310 6vs7 8YesRamucirumabSecondPlacebo5659 2vs7 6NoADI PEG20SecondPlacebo800Ongoing 30 试验设计 随机 双盲 安慰剂对照 国际多中心目标患者 索拉非尼治疗进展的HCC患者 分层 1 地理区域 亚洲vs 其他地区 亚洲患者最多占40 2 肝外转移 大血管侵犯 存在与不存在 3 AFP水平 400ng mLvs 400ng mL 4 ECOGPS 0vs 1 BSC包括同时进行这些治疗 抗生素 止痛药 放疗止痛 仅限于骨转移 皮质激素类 输血 心理治疗 生长因子 姑息性手术 或任何其它对症治疗除开其他在研的抗肿瘤药或抗肿瘤化疗 激素 免疫疗法 随机化 2 1 瑞戈非尼160mg 4x40mg poqd 连续3周 停药1周 4周一疗程 BSC 安慰剂与实验组一致连续3周 停药1周 4周一疗程 BSC N 530 瑞戈非尼二线治疗HCC 期研究 ClinicalTrials govIdentifier NCT01774344 31 瑞戈非尼用于HCC二线治疗的总生存期 OS 瑞戈非尼 Presentedat 2016WorldCongressonGICancer June28 July2 2016 Barcelona Spain AbstractsLBA03 随机分组后时间 月 生存率 存在风险患者数 瑞戈非尼 安慰剂 安慰剂 瑞戈非尼用于HCC二线治疗的无进展生存期 PFS 随机分组后时间 月 无进展生存率 存在风险患者数 瑞戈非尼安慰剂 瑞戈非尼 安慰剂 基于mRECIST标准 Presentedat 2016WorldCongressonGICancer June28 July2 2016 Barcelona Spain AbstractsLBA03 瑞戈非尼用于HCC二线治疗的TTP 疾病进展率 随机分组后时间 月 存在风险患者数 瑞格非尼安慰剂 依据mRECIST Presentedat 2016WorldCongressonGICancer June28 July2 2016 Barcelona Spain AbstractsLBA03 瑞戈非尼 安慰剂 Researchdesign Multiplecenters randomization doubleblind placebo controlPrimaryendpoint overallsurvival 阿帕替尼二线治疗 期临床试验 ClinicalTrials govIdentifier NCT02329860 35 增殖EGFRRas MAPKAKT mTORWnt catenin凋亡SurvivinTrailBCL 2转移GPC 3血管生成VEGFR 肝细胞癌新的靶向治疗方案 VillanuevaAandLlovetJ Gastroenterolgy2011 全球HCC系统化疗大型RCT研究 1978 2005年 对10项大型HCC系统性化疗RCT进行评价 结果均无生存获益 Lopezetal AlimentPharmacolTher2006 23 1535 1547 FOLFOX4方案治疗晚期HCC 中国HCC患者FOLFOX4疗效 OS 数据锁定的第一截止日期 2009年5月31日 主要终点 OS次要终点 毒性PFS Doxorubicin CALGB80802研究 比较Sorafenib DoxorubicinvsSorafenib治疗晚期HCC的III期研究 研究开始日期 2010年2月预计初步结束日期 2017年6月 ClinicalTrials govIdentifier NCT01015833 Sor Dox联合治疗HCC S 1 S CUBE研究 随机双盲安慰剂对照III期研究 比较S 1与安慰剂治疗索拉非尼失败的HCC 主要终点 OS次要终点 PFS总反应率安全性 该研究未达主要终点 OS 337 5天vs340 0天 p 0 220 研究开始日期 2009年10月研究终止日期 2013年8月 JClinOncol33 2015 Suppl Abstr4018 主要终点 OS次要终点 安全性与耐受性PFS至肿瘤进展时间 聚乙二醇修饰的精氨酸脱亚胺酶 ADI PEG20 NCT01287585 随机双盲多中心III期研究 ADI PEGvs安慰剂治疗既往系统治疗失败的HCC 研究正在进行中 但已停止入组 ADI PEG20的作用机制为破坏血液循环中的精氨酸 精氨酸在细胞生长及发挥功能中均是必须的 而HCC等肿瘤不能合成精氨酸 ClinicalTrials govIdentifier NCT01287585 多柔比星纳米微粒 ReLive 多中心随机开标III期研究 比较不同剂量的多柔比星纳米微粒DoxorubicinTransdrug DT 静脉滴注 20mg m2和30mg m2 用于索拉非尼治疗失败或不耐受的HCC的疗效 主要终点 OS次要终点 所有治疗相关的不良事件发生率 DoxorubicinTransdrug DT 30mg m 研究开始日期 2012年6月预计结束日期 2017年12月预计初步结束日期 2017年7月 ClinicalTrials govIdentifier NCT01655693 肿瘤免疫治疗模式 Mediansurvivaltime IFN63 8mvsControl38 8m HCC术后IFN 治疗减少复发延长生存Randomizedcontrolclinicaltrialof236HCCcaseswith6 yearfollow up miRNA 26a与HCC术后干扰素 治疗 JiJetal NewEnglJMed2009 361 1437 1447 CIK细胞抗肿瘤免疫反应的机制 AdjuvantImmunotherapywithAutologousCytokine InducedKillerCellsforHCC CAR TCellTherapyintheClinic MausMV etal CancerRes2016 CAR T细胞治疗靶点 TargetIndicationOngoingtrialsSolidtumortargetsEGFR Glioma glioblastoma head neckCaNCT02209375 NCT01454596ERBB2Glioblastoma sarcomaNCT00902044 NCT01109095 NCT00889954MesothelinMesothelioma NCT02159716 NCT02414269 NCT01583686pancreatic ovarian lungCaCarbonicanhydrase RCCNonePSMA folatehydrolase1 ProstateCaNCT01140373FAPMesotheliomaNCT01722149CEALung colorectal gastric breast pancreaticCaNCT023497245T4 trophoblastglycoprotein SolidtumorsNoneHematologicmalignancytargetsCD19B ALLCD22B ALL B NHLNCT02315612 NCT02588456BCMA TNFRSF17 MMNCT02215967 NCT02546167CD123 IL3RA AMLNCT02159495 NCT02623582CS1 SLAM7 AML MMNCT02203825CD138 syndecan1 MMNCT01886976KappalightchainofIgMM CLL lymphomaNCT00881920ROR1Hematologic solidtumorsNCT02194374 MausMV etal CancerRes2016 主要终点 OS次要终点 TTPPFS总反应率疾病控制率不良事件发生率至症状进展时间 PexaVec PHOCUS研究 一项III期随机开放标签研究 比较PexaVec 插入GMCSF并去表达腺苷激酶的牛痘病毒 后使用SorafenibVsSorafenib单药一线治疗晚期HCC的有效性和安全性 病理学组织学证实HCC肝内至少一个可测量病灶Child PughClassAECOGPS0 1既往未接受系统治疗N 600 Pexa Vec后SorafenibPexa Vec隔周瘤内注射 共三次 1e9pfuatday1andweeks2and4 第六周开始使用sorafenib SorafenibSorafenib 400mgtwicedaily Day1开始 R 研究开始日期 2015年10月预计结束日期 2019年10月预计初步结束日期 2017年10月 ClinicalTrials govIdentifier NCT02562755 PexaVec PexastimogeneDevacirepvec ImmuneCheckpointBlockadeAnti PD 1 Anti PD L1andAnti CTLA 4Antibodies KudoM LiverCancer2017 6 1 12 RationaleofUsingImmuneCheckpointBlockadeinHCC IncreasedPD 1 orCTLA 4 TcellsinpatientswithchronicviralhepatitisandHCCHsuPNetal LiverInt2010 30 1379 86 ShiF etal IntJCancer2011 128 887 96 KalathilS etal CancerRes2013 73 2435 44Anti PD 1oranti CTLA 4mayrestoreTcellfunctionandhaveanti viraleffectsNakamotoNetal PLoSPathog2009 5 e10000313 TzengHT etal PLoS39179One2012 7 e39179 FullerMJ etal PNASUSA2013 110 15001 6PD L1 L2expressioninHCCpatientspredictedpoorsurvivalGaoQ etal ClinCancerRes2009 15 971 9 UmemotoY etal JGastroenterol2014 Epub Preliminaryanti tumoreffectsinHCCpatientsSangroB etal JHepatol2013 59 81 8 El KhoueiryAB etal ASCO2015LBA101 ImmuneCheckpointInhibitorTrialsforAdvancedHCC TreatmentStudytypePatientpopulationMonotherapyNivolumabvsSorafenib RCT open labelAdvancedHCCnaivetosystemictherapyPembrolizumab open labelPreviouslysystemicallytreatedadvancedHCCPembrolizumab RCT PreviouslysystemicallytreatedadvancedHCCplacebo controlledCombinationDurvalumab RamucirumabIAdvancedHCCprogressedon intoleranttoorrefusedtreatmentwithsorafenibPDR001orPDR001 INC280Ib IIAdvancedHCCprogressedon intoleranttoor cMetinhibitor refusedtreatmentwithsorafenibDurvalumab Tremelimumab II RCT AdvancedHCCprogressedon intoleranttoorDurvalumaborTremelimumabopen labelrefusedtreatmentwithsorafenibNivolumab IplimumaborI IIopen label AdvancedHCCwithorwithoutchronicviralNivolumabnon comparativehepatitisNivolumab GalunisertibI IIRecurrentorrefractoryNSCLC HCC or TGF inhibitor glioblastomaClinicaltrials gov 2016 7 5 CheckMate 040 AssessingNivolumabinPtsWithAdvancedHCC PhaseI IIdoseescalationstudyinadvancedHCC Uninfectedpts sorafenibprogressors n 58 sorafenibnaive n 51 Nivolumab0 1 10mg kgQ2Wforupto2yrs n 23 Nivolumab0 1 10mg kgQ2Wforupto2yrs n 15 Nivolumab0 3 10mg kgQ2Wforupto2yrs n 10 HCV infectedpts n 51 HBV infectedpts n 51 Nivolumab3mg kgQ2Wforupto2yrs n 51 Nivolumab3mg kgQ2Wforupto2yrs n 112 Nivolumab3mg kgQ2Wforupto2yrs n 51 3 3Dose EscalationPhase ExpansionPhase ElKhoueiryA etal ASCO2016 Abstract4012 Sangro etal ASCO2016 Abstract4078 NivolumabinHCC CheckMate 040 OSbyPriorSorafenibinEscalationCohort OSsimilaramongsorafenib naiveandsorafenib treatedpts ElKhoueiryA etal ASCO2016 Abstract4012 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 ProportionSurviving MosSinceFirstDose 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Naive Treated NivolumabinHCC CheckMate 040 EfficacyinExpansionCohort ResponsesoccurredregardlessofPD L1status SangroB etal ASCO2016 Abstract4078 UsingRECIST1 1 主要终点 TTPOS次要终点总反应率PFSPD L1表达 Nivolumab CheckMate459研究 一项多中心 随机III期研究 比较Nivolumab和Sorafenib一线治疗晚期HCC的疗效和安全性 研究开始日期 2015年11月预计初步结束日期 2018年6月 ClinicalTrials govIdentifier NCT02576509 肝癌生物治疗面临的挑战 精准治疗靶点细胞制剂的规范化制备治疗方案 控制肿瘤 延长生存治疗终点评价 TTP RFS OS随机对照研究 主要研究指标 术后复发转移发生率 发生时间次要指标 术后生存期 ECOG及QLQ C30评分 影像学评估 AFP定量及相关生化指标 安全性评价 槐耳颗粒预防肝癌根治性切除术后复发转移多中心 随机 平行对照临床研究 61 肝细胞癌抗病毒治疗专家共识 核苷 酸 类似物 NAs 抗病毒治疗HBV相关性HCC确诊后检测HBVDNA阴性接受TACE 放射治疗或全身化疗者 建议治疗前及时开始加用NAs治疗 以避免HBV再激活 治疗期间和治疗后需密切监测HBVDNA 如治疗期间和治疗后二次检查 相隔一个月 HBVDNA均为阴性者可以根据病情停止NAs治疗或持续治疗6个月 如监测过程中HBVDNA出现阳转 则患者需要长期治疗 2a B HBV相关性HCC检测HBVDNA阴性接受手术或消融治疗者 应高度重视HBV再激活 并密切监测HBVDNA 如监测过程中HBVDNA阳性且间隔2周复查仍为阳性 则可选择NAs长期治疗 2a B 患者生存结局 抗病毒治疗改善HBV相关HCC患者术后生存 YinJ etal JClinOncol2013 31 4167 预防性抗病毒治疗改善HBV相关HCC患者术后生存 OS HuangG etal AnnSurg2013 257 490 505 PFS 对照 抗病毒 抗病毒 对照 术前HBVDNA 2000IU mL 抗病毒治疗改善HCC手术预后 Antiviraltherapyimprovespostoperativesurvivalinpatients arandomizedcontrolledtrial HuangG LauWY WangZG PanZY YuanSX ShenF ZhouWP WuMC AnnSurg2015 261 56 66 OS RFS 抗病毒 抗病毒 对照 对照 HBV再激活风险 AGA 高危 10 抑制B细胞的药物蒽环类药物中高剂量皮质类固醇 4周中危 1 10 TNF 及其他细胞因子或整合素抑制剂酪氨酸激酶抑制剂低剂量皮质类固醇 4周中高剂量皮质类固醇 4周 HBsAg HBcAb 蒽环类药物 HBsAg HBcAb 低危 1 传统免疫抑制药物关节内应用皮质类固醇口服皮质类固醇 1周低剂量皮质类固醇 4周 HBsAg HBcAb 抗病毒治疗尚待解决的问题 病毒复制被抑制是否与HCC远期复发减少具有因果关系HBVDNA阴性HCC抗病毒治疗的指征及优化方案的选择和疗程如何提高肝硬化背景HCC患者IFN 应用的耐受性和安全性无IFN IFN free 治疗方案在HCV相关性HCC患者群治疗的有效性HCC抗病毒治疗的长期综合管理 Child PughA Child PughC 肝脏肿瘤可切除 肝脏肿瘤不可切除 I II型 III型 IV型 手术 术后辅助性TACE 放疗 TACE和 或局部治疗 索拉非尼 I II III型 对症支持治疗 Child PughB 系统化疗 或 局部治疗 远处转移 放疗 系统化疗 放疗和 或系统化疗 癌栓放疗 或 TACE I II型 III IV型