儿科常见病毒感染及治疗PPT课件.ppt

儿科常见病毒感染及治疗 山东大学齐鲁医院儿童医疗中心王纪文 1 主要内容一 病毒感染与儿科常见疾病二 几种病毒相关性儿科危重症三 儿科抗病毒药物 2 一 病毒感染与儿科常见疾病 3 社区获得性肺炎的病原学诊断评估 年龄是小儿CAP病原学最好提示病毒病原的重要性是小儿CAP病原学有别于成人的特点是2 3岁以下婴幼儿CAP最常见病原病毒病原在发达国家重要 与卫生保健水平有关 与SP Hib疫苗普及有关单纯病毒感染占CAP病原14 35 病毒病原重要性随年龄增长而下降病毒病原前四位 合胞病毒 腺病毒 流感病毒 副流感病毒要警惕新病毒 变异病毒的作用 4 呼吸道感染病毒 Rhinoviruses鼻病毒respiratorysyncytialvirus呼吸道合胞病毒parainfluenzaviruses副流感病毒influenzavirusesA B流感病毒Adenovirus腺病毒 DNA病毒 Enteroviruses肠道病毒EB病毒Coronaviruses冠状病毒humanherpesvirus HHV 人类疱疹病毒humanparvorirusB19人类细小病毒B19herpessimplexvirus HSV 单纯疱疹病毒varicella zostervirus VZV 水痘带状疱疹病毒humanmetapneumovirus hMPV 人偏肺病毒humanavianinfluenza禽流感病毒Humanbocavirus HBoV 2005发现 人博卡病毒 5 消化道感染病毒 轮状病毒 rotavirus RV 呼肠病毒科RV属 星状病毒 astrovirus 杯状病毒科 calicivirus 的诺如病毒 norovirus 诺沃克病毒 Norwalkvirus 和札如病毒 sapovirus 柯萨奇病毒 coxsackisvirus 埃可病毒 echovirus 肠道腺病毒 entericadenovirus 环曲病毒 torovirus 冠状病毒科 coronavirus 6 引起心肌炎的病毒 柯萨奇病毒B组和A组ECHO病毒11 13 25 31型脊髓灰质炎病毒2型流感病毒副流感病毒腺病毒3 5 7型传染性肝炎病毒麻疹病毒单纯疱疹病毒流行性腮腺炎病毒 7 引起病毒性脑炎的病毒 一 只在人与人之间传播的病毒1 enterovirus2 mumpsvirus3 measlesvirus4 rubellavirus5 herpesvirus HSV VZV CMV EBV6 poxvirus7 parvovirus8 influenzaAandB9 adenovirus10 others RSV PIV RV HBV二 arbovirus1 epidemictypeBencephalitisvirus2 tick borneencephalitisvirus三 经哺乳动物传播的病毒1 rabiesvirus2 淋巴脉络丛脑膜炎病毒 lymphacyticchoriomeningitisvirus 8 引起婴儿肝炎综合征的病毒 CMV风疹病毒单纯疱疹病毒肝炎病毒EBV柯萨奇病毒B组ECHO病毒腺病毒 9 近数十年来发现的新病毒及变异株 1 1973轮状病毒引起世界性婴儿腹泻2 1975微小病毒慢性溶血性贫血3 1977Ebola病毒Ebola出血热4 1977Hantaan病毒肾型出血热综合症5 1980HTLV 1T细胞淋巴瘤 白血病6 1982HTLV II毛细胞性白血病7 1983HIV艾滋病8 1988HHV 6玫瑰疹9 1988HEV肠道传播的肝炎 10 10 1989HCV肝炎11 1991Guanaritovirus委内瑞拉出血热12 1993SinNombrevirus成人呼吸道症候群13 1993Hantaan病毒肺型综合征14 1994Sabiavirus巴西出血热15 1995HHV 8Kaposi肉瘤16 1997禽流感病毒H5N1香港流感17 1997Menangle病毒猪畸胎 人 18 1999SEN病毒与肝炎相关19 2001Meta肺病毒呼吸道感染20 2003SARS病毒非典性肺炎 近数十年来发现的新病毒及变异株 11 流感病毒的变异 病毒名称首发时间首发地点西班牙流感或猪型 H1N1 流感1918 3美国堪萨斯洲甲2 H2N2 亚型或亚洲流感1957 2中国贵州甲3 H3N2 亚型或香港流感1968 7中国香港猪型 H1N1 流感1976 5美国新泽西洲新甲1 H1N1 流感或俄罗斯流感1977 5中国辽宁H1N2亚型1988 12中国黑龙江H5N1禽流感1997 5中国香港H9N2禽流感1998 7中国广东H3N2亚型流感1988 2002中国7 10H7N7 H5N1禽流感2004 2美国 越南 12 二 几种病毒相关性儿科危重症 13 CASE1 患儿张 男 9个月 平度市人 2010 6 21 10am入院 主诉 发热4天 呕吐2天 左下肢无力1天 现病史 患儿4天前接种麻腮疫苗后出现发热 最高达38 5 精神差 双膝关节处可见暗红色针尖大小皮疹 在家自服 尼美舒利 体温波动于37 38 2天前出现恶心 非喷射性呕吐 1天前出现左下肢无力 当地医院治疗效果差 门诊以 急性弛缓性麻痹 收入院 患儿发病来精神差 饮食尚可 睡眠欠佳 查体 神志清 精神差 呼吸平稳 双膝关节处可见暗红色针尖大小陈旧性皮疹 已结痂 手足口臀处无皮疹 心肺腹检查无异常 左下肢肌力 肌张力降低 膝腱反射减弱 其他神经系统检查未见异常 14 EV71脑干脑炎 HFMD流行季节或地区 3岁以下 发热 肌阵挛 呕吐 嗜睡 可以无HFMD 白细胞数升高血糖升高肢体瘫痪无昏迷和抽风 交感神经兴奋 心动过速 高血压 出冷汗 四肢发凉 面色苍白 意识改变等 肺出血 肺水肿 心脏收缩功能障碍 心脏收缩功能障碍 低血压 休克 死亡 15 CASE2 患儿成 男 4岁3月 济南市人 2011 5 20入院主诉 发热伴双手抖动 嗜睡 易惊3天现病史 患儿3天前出现发热 可达39 伴双手抖动 嗜睡 睡眠时易惊 偶有头痛 呕吐1次 血WBC22 37 109 L N73 44 门诊以 颅内感染观察 收入院 发病来精神差 食欲不振 既往史 1周前有HFMD接触史 查体 精神差 咽充血 其他未见异常 住院经过 复查血WBC9 03 109 L N36 62 血糖正常 体温正常 脑脊液WBC52 mm3 小淋巴细胞92 16 CASE3 患儿刘 男 2岁6月 肥城市人 2011 6 15入院主诉 走路不稳3天现病史 患儿8天前出现发热 可达38 左右 无皮疹 病初呕吐1天 4天前患儿母亲 42岁 因心衰死亡 患儿受惊吓 3天前开始走路不稳 嗜睡 精神差 睡眠时肢体抖动 外院头CT无异常 门诊以 颅内感染观察 收入院 发病来食欲可 睡眠差 个人史 第二胎第二产 语言发育迟缓 查体 精神差 咽充血 其他未见异常 住院经过 复查血WBC9 03 109 L N36 62 血糖正常 体温正常 脑脊液WBC52 mm3 小淋巴细胞92 17 一 肠道病毒71型脑干脑炎 18 某些病例的临床表现 暴发性起病 高热抽搐和昏迷抽搐 80 90 惊厥持续状态昏迷 早期 70 发热24h内转氨酶和乳酸脱氢酶显著升高11 高氨血症90 CSF常规正常 大多CSF可检测到病毒影像学可见水肿 出血 双侧丘脑损害死亡率高达26 5 80 6 小于4岁 19 二 流感病毒性脑病 influenza associatedencephalopathy 日本每年有100多人死于此病 A型流感病毒 H3N2 常见 B型少见 20 CASE 男 1岁 因呕吐 腹泻18h 发热10h 反复全身抽搐后昏迷入院 入院高热39 6 非喷射呕吐6次 吐咖啡样物2次 约60mL 腹泻10余次 黄色稀黏便 因休克 以中毒型痢疾 脑型 转内科病房 血 WBC38 9X109 L L0 17 N0 798 大便 WBC4 7 HP RBC1 3 HP 隐血阳性 凝血试验 PT12 9s APTT不凝血 FIB0 73g L D一二聚体 2mg L 脑脊液正常 次日口鼻涌出大量暗红色血液约200mL Hb从98g L下降至77g L 血压下降至50 30mmHg 以失血性休克 脑水肿转入ICU 头颅CT 病程第4天 脑水肿 脑梗死改变 诊断 严重全身感染 感染性和出血性休克 中毒性脑病 多脏器衰竭 脑 心 呼吸 胃肠 HSES 予无创和有创机械通气 输血 扩容 强心 纠酸 4h后休克纠正 予人血丙球蛋白400mg kg d 用4d 地塞米松0 5mg kg d 用3d 静脉输入 病程第11天浅昏迷 两侧肢体不对称性中枢性瘫痪 病程第14天复查脑脊液和血支原体抗体均阴性 病程第5周 仍神志不清 对眼前物质无反应 不能发音 四肢肌力高 左侧肢体肌力2 3级 右侧3 4级 能经口进食 住院6周好转出院 21 三 出血性休克与脑病综合征 hemorrhagicshockandencephalopathysyndrome HSES Levin等1983年 Lancet 轮状病毒埃可病毒 柯萨奇病毒鼻病毒 流感病毒 22 HSES 迅速稳定循环功能是干预重点 快速纠正休克 积极扩容尽早气管插管和正压通气 纠正低氧血症抗DIC糖皮质激素可减轻炎症反应降颅压并不能改善预后经积极救治 患儿的休克 出血 肝肾功能损害均可改善 但NS功能损害常进一步恶化 60 死亡 13 有NS后遗症 23 其他病毒相关性儿科危重症 全身炎症反应综合征 SIRS 脓毒症 sepsis 休克原发和继发性多脏器功能障碍综合征 MODS 儿科感染相关性脑病综合征巨噬细胞活化综合征嗜血细胞综合征急性呼吸综合征 SARS 肠道感染相关性脑病综合征 24 三 儿科抗病毒药物 25 一 抗病毒药物的研发及分类 由于病毒具有严格的寄生性 利用宿主细胞的代谢系统生存和增殖复制 其核酸整合于细胞内不易清除 因此 寻找和开发高度选择性的抑制病毒而对宿主细胞低毒性的药物是当前开发新抗病毒药物的难题 至今开发的品种很少 不超过30种 26 病毒在生物体内的感染周期 核心 DNA或RNA 蛋白质 壳病毒颗粒附着期穿入期脱壳期复制期集成期 装配期 释放期 27 抗病毒作用 1 附着期 即阻止病毒吸附于宿主细胞 阻止其侵入细胞内 如丙种球蛋白 高效价免疫球蛋白 疫苗等 2 穿入期 阻止病毒向细胞内穿入或脱壳 金刚烷类药物的作用机制就是通过改变人体细胞膜的电荷 阻止病毒在宿主细胞间的转移 故有预防和治疗作用 3 复制期 抑制病毒核酸的复制 核苷类化学结构的抗病毒药物在核酸复制过程中竞争性与酶结合 使子代病毒合成中断 也有一些药物可直接抑制病毒蛋白质合成 如病毒唑 利福霉素等 但后者在临床应用少 4 病毒装配期和释放期 如干扰素增强机体的非特异免疫能力 用于病毒性疾病的预防和治疗 28 抗病毒药物 抑制病毒复制过程中所需要的酶 抗单磷酸次黄嘌呤核苷酸脱氢酶 抗RNA 病毒唑 抗病毒DNA多聚酶 抗疱疹病毒 阿昔洛韦 更昔洛韦 抗神经氨酸酶 甲乙型流感 责纳米韦 奥司他韦 帕拉米韦 核糖核酸还原酶 M2 甲型流感 金刚烷胺 金刚乙胺 唾液酸酶 甲乙型流感 BCX1812 解旋酶 抗疱疹病毒 BAY57 1293 BILS197BS 引物酶 抗疱疹病毒 BAY57 1293 BILS197BS HIV逆转录酶 抗艾滋病 拉米夫定 齐多夫定等 HIV蛋白酶 抗艾滋病 沙奎那韦 茚地那韦等 增加细胞抗病毒蛋白合成 a2b干扰素 29 抗病毒药物分类 1 核苷类 碘苷环胞苷阿糖腺苷阿糖胞苷三氟尿苷利巴韦林2 开环核苷类 阿昔洛韦伐昔洛韦泛昔洛韦更昔洛韦拉米夫定3 抗甲型流感病毒表面M2蛋白类 金刚烷胺金刚乙胺4 HIV蛋白酶抑制剂类 SaqunavirIndinavirIntonavirNeltinavir5 神经氨酸酶抑制剂类 ZanamivirOseltamivir 达菲 6 其它类 膦甲酸盐甲红硫脲吗啉呱7 生物类 干扰素转移因子白介素 2等8 多糖类 如香菇多糖 硫酸葡聚糖 甘露聚糖等9 中药制剂 如双黄莲 清开灵 丹参 复方丹参 热毒宁等另外许多中草药具有抗病毒作用 如穿心莲 板蓝根 大青叶 金银花 地丁黄芩 贯众 紫草 大黄 茵陈 虎杖等 30 常用抗病毒药的抗病毒谱 31 二 儿科常用抗病毒药物 金刚烷胺 2 5mg kg Bid 可引起中枢神经系统副作用 如焦虑 头晕 共济失调等 高浓度时还可致幻觉和惊厥 毒副作用及近年出现的耐药问题使其在儿科的应用受到限制 金刚乙胺 主要通过干扰病毒M2蛋白跨膜区的功能而阻止病毒穿入细胞和脱壳 易产生耐药 抗病毒活性比金刚烷胺强2 4倍 用于甲型流感 剂量 4 8mg kg d Qd 不良反应及耐药较高 在无奥塞米韦时才用 奥司他韦 Oseltamivir 奥塞米韦 达菲 神经氨酸酶 NA 抑制剂 可抑制病毒播散 对甲 乙型流感病毒有抑制作用 口服5 10mg kg d Bid 用5天 有恶心 呕吐 精神障碍 但少见 利巴韦林 病毒唑 三氮唑核苷 是唯一有效的抗RSV RNA病毒 引起的毛细支气管炎药物 20mg kg d 20mg ml 分12 18h 雾化间断吸入可缓解症状 口服 肌注 静滴剂量为10 15mg kg d 不能透过血脑屏障 副作用为皮疹 恶心 呕吐 过敏性反应 低血压 视力模糊 头晕 乏力 溶血 肝损 致畸 致癌等 该药气雾剂不宜与其他气雾剂同时使用 32 二 儿科常用抗病毒药物 阿昔洛韦 在体内经病毒胸苷激酶和细胞激酶转变成三磷酸型而活化 竟争性抑制病毒DNA多聚酶 抗病毒活性比阿糖腺苷强160倍 在感染细胞内的浓度比正常细胞内高40 100倍 口服利用率15 30 预防 口服40mg kg d 分4次 5d 治疗水痘 口服80mg kg d 20h 几乎不在体内代谢 90 从小便排出 肾损害者应减量 治疗CMV方案 诱导治疗为5mg kg q12h 2周 维持治疗为10mg kg 1周3次 3个月 治疗水痘 单纯疱疹 带状疱疹 传染性单核细胞增多症 10mg kg d 1天1次 7 10天阿昔洛韦 更昔洛韦 主要为恶心 呕吐 腹痛 腹泻 头晕 头痛 泌尿系统损害 肝功能损害 皮疹 过敏性反应等 阿昔洛韦毒性低 有的可见一过性肾功能受损 发生率5 25 个别可引起肾功能衰竭 亦有少数有头痛 昏睡或癫痫样发作症状 更昔洛韦易导致骨髓抑制 与AZT合用可发生粒细胞缺乏 肾功能减弱病人应减量 33 二 儿科常用抗病毒药物 伐昔洛韦 泛昔洛韦 治疗成人带状疱疹 生殖道HSV感染 儿童安全性未评估 膦甲酸钠 PFA 能抑制疱疹病毒 CMV等DNA聚合酶 用于对阿昔洛韦无效病例 40mg kg q8h 5 7d 主要毒性是对肾脏的损害 如联合用药 与AZT 干扰素 可减少剂量 但也有消化道和血液系统变化 西多福韦 治疗CMV感染 半衰期长 诱导治疗5mg kg 次 每周一次 共2 4次 维持治疗5mg kg 次 每两周一次 共2 4次 缬更昔洛韦 万塞维 口服成人450 900mg d 未见儿科报道 常见不良反应 轻度贫血 血小板下降及白细胞下降 疗程 治疗2周 Bid 维持1周Qd 28天 不大于1月 拉米夫定 治疗乙肝 口服儿童剂量3mg kg d 3 6个月 34 抗病毒药物的新进展 1 白蛋白抗原 AIb IFN 2 IFN 3 Valopicitabine NS5B聚合酶抑制剂 NM283 4 Telaprevir5 Celgosivir 活性产物是2 糖苷酶 1 与病毒装配与释放所需宿主酶 6 HCV 796 是HCVRNA依赖的RNA多聚酶抑制剂7 BiLB1941 是HCVRNA依赖的RNA多聚酶的非核苷类抑制剂8 DEB10 025 口服蛋白酶抑制剂9 ACH 806 是NS4A拮抗剂ACH 806 GS 9132 短期抗病毒活性及安全性不详大多应用于乙肝 丙肝的治疗 35 干扰素 36 干扰素 干扰素 机体受到病毒感染时 免疫细胞通过抗病毒应答反应 产生的一组结构类似 功能相近的低分子糖蛋白 有广谱抗病毒 免疫调节 抗肿瘤和抗纤维化作用 据干扰素产生的细胞和抗原性主要分类 干扰素 IFN 产生于白细胞 干扰素 IFN 产生于纤维母细胞 干扰素 IFN 产生于T淋巴细胞 37 已批准上市的重组干扰素 亚型 干扰素 1b 基因源自中国干扰素 2a 基因源自欧洲干扰素 2b 基因源自美国 正常中国人白细胞经病毒刺激后 诱生的所有干扰素中最主要的亚型是 1b 1b最符合中国人的自然状态 干扰素作为一种生物治疗制剂理论上讲愈接近人体自然状态 治疗效果愈好 不良反应愈少愈轻 1b 2a 2b三种亚型干扰素的主要区别 39 运德素的药代动力学特点 IFN不能由胃肠道吸收 干扰素经注射后80 以上吸收 Tmax 达峰时间 为4 8h T1 2 半衰期 为4 12h 大部分不与血浆蛋白结合 基本不能通过血脑屏障 可通过胎盘 乳汁 主要经肾小球滤过降解 部分经肝脏降解 尿中原形排出很少 40 运德素的临床应用 陈培丽等 重组人干扰素a1b治疗小儿病毒性肺炎多中心研究 上海交通大学