「肾上腺皮质激素[仅供参考]」.doc

商洛职业技术学院教案课程名称药理学专业班级08级三年临床、药学授课教师王生杰授课类型讲授学 时3 章节题目 第三十一章 肾上腺皮质激素类药目的与要求1.掌握糖皮质激素药理作用、应用、不良反应、禁忌证及注意事项2.理解可的松、氢化可的松、强的松龙、地塞米松特点。重点与难点重点：1. 糖皮质激素类的药理作用、临床作用及其不良反应 2. 糖皮质激素的利弊两重性难点：1. 糖皮质激素类的抗炎作用机制 2.糖皮质激素长期用药的停药的问题方法与手段讲授，CAI使用教材及参考书 王开贞、于肯明：药理学，人民卫生出版社，2009.7.六版。 王迎新、于天贵：药理学，人民卫生出版社，2003.2.一版。 教 案 续 页教 学 内 容辅助手段 时间分配第三十一章 肾上腺皮质激素类药 肾上腺皮质激素，是肾上腺皮质所分泌激素的总称。包括： 糖皮质激素：束状带分泌，有可的松、氢化可的松。 盐皮质激素：球状带分泌，有醛固酮、去氧皮质酮。 少量性激素：网状带分泌，活性低，临床意义不大。 第一节 糖皮质激素 【构效关系】 1.C3 = 0 、C11 = 0（或 -OH）、C20 = 0、C21-OH、C4-5双键，为必须基团。 2.C1-2 单键变为双键，C6、C9 +F、C16 + -CH3(-OH)，抗炎，水盐。【调节】 下丘脑（肾上腺皮质激素释放激素，CRH） + 垂体（促皮质激素，ACT 肾上腺皮质（糖皮质激素） 【体内过程】 1.吸收与分布 吸收的氢化可的松 ：蛋白结合率90%，其中： 80 皮质激素转运蛋白（CBG） 结合； 10 白蛋白 结合； 10 游离型 发挥作用。肝功能减退，CBG合成，游离激素，作用。 2.代谢和排泄 可的松、泼尼松 C11加H ，转变为 氢化可的松、泼尼松龙产生作用，故肝功能障碍时，不宜用可的松、泼尼松。 肝、肾功能，糖皮质激素t1/2；甲亢、妊娠、口服避孕药使t1/2 。 【药物分类】短效：氢化可的松、可的松，维持8-12 h；中效：泼尼松（强的松）、泼尼松龙（强的松龙），维持12-36h ； 长效：地塞米松、倍他米松，维持36-54h；外用：氟氢可的松、氟轻松。 【药理作用】 1.抗炎作用：（1）特点: 对各种原因炎症（感染、免疫）均有强大的抗炎作用。 早期用药：渗出，抑制 WBC浸润及吞噬反应，改善红、肿、热、痛。但同时降低机体防御机能，可诱发加重感染 后期用药：抑制毛细血管、纤维母细胞增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症。不利的是，可阻碍伤口愈合。 （2）机制： 抑制磷酸酶A2活性，减少致炎物质生成：使白三烯（LT）、PG、血小板活化因子（PAF）； 抑制细胞因子产生： IL-1、2、3、4、5、6、8；肿瘤坏死因子（TNF）；巨嗜细胞集落刺激因子（GM-CSF），产生减少，从而抑制细胞因子介导的炎症反应。 抑制NO生成：许多细胞因子诱导“NO合酶”NO参与炎症反应。糖皮质激素使NO产生抗炎作用。 降低炎症的血管反应： 收缩血管，降低毛细血管通透性，减少渗出；促使“血管皮素”生成，对抗组胺、缓激肽作用，抑制炎症反应的血管舒张作用。 稳定溶酶体膜，抑制水解酶释放。 抑制纤维母细胞的形成 ：肉芽组织形成受阻。 2.抗免疫作用： 治疗量抑制细胞免疫；大剂量抑制体液免疫。 抑制免疫反应的多环节：抑制巨嗜细胞对抗原的吞噬与处理； 促进具有免疫活性的淋巴细胞解体，减少血中淋巴细胞数量；阻止T细胞致敏淋巴细胞抑制细胞免疫；阻止B细胞浆细胞抑免疫球蛋白产生抑制体液免疫抗体； 消除免疫反应所致的炎症反应。 3.抗毒作用： 细菌内毒素致机体高热、乏力等毒症状。糖皮质激素 提高机体对内毒素耐受力，降低机体对内毒素的反应性 缓解毒血症状。抗毒机制是：稳定溶酶体膜抑制“致热源”释放，抑制下丘脑体温调节中枢对致热源的反应性。 但不能中和、破坏内毒素，对细菌外毒素也无效。4. 抗休克作用：糖皮质激素对各种休克都有效，其中对中毒感染性休克显著。 抗休克机制： 与抗炎、抗毒 、抗免疫作用有关；扩张血管，解除小动脉痉挛，改善微循环；稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（MDF）释放，加强心肌收缩力，增加心输出量；降低血管对缩血管物质的敏感性。5. 其它作用： （1）血液和造血系统作用： 刺激骨髓造血机能：RBC、Hb、中性粒细胞、血小板； 纤维蛋白原促凝血。 使血中淋巴细胞，淋巴组织萎缩。 嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞。 （2）退热作用 ：抑制体温调节中枢 对致热源的反应性，稳定溶酶体膜，抑制内热源释放，产生退热作用。（3）中枢兴奋作用 ：中枢兴奋性欣快、激动、失眠 诱发癫痫、精神失常。（4）对代谢的影响：【作用机制】 激素 + 胞浆受体 复合物（入细胞核） 影响炎症介质基因转录。【临床用途】 1.替代治疗： 皮质功能减退症（如阿狄森病、垂体前叶功能，皮质次全切术）：糖皮质激素，严重者 盐皮质激素 肾上腺危象：大剂量激素 盐水2.严重感染：（1）严重急性感染：如中毒性菌痢、暴发性流脑、中毒性肺炎、重症伤寒、急性粟粒性肺结核、败血症、猩红热等。必须合用足量有效抗菌药。病毒性感染：由于 抑制免疫功能；无特效抗病毒药，原则不用。对严重病毒感染：如严重传染性肝炎、乙脑、麻疹、流行性腮腺炎等，为提高患者耐受力，渡过危险期，采用突击疗法缓解症状，病情好转后迅速撤药。（2）防止炎症后遗症：如结核性脑炎、脑炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎、胸膜炎、角膜炎、睾丸炎、烧伤后疤痕挛缩等。 早期应用：抗炎抑制渗出，缓解症状，并防止粘连、疤痕形成。 3.自身免疫病、过敏性疾病： （1）自身免疫性疾病：风湿热、风湿性心肌炎、风湿性或类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、肾病综合征等综合等。 通过抗炎、抗免疫，缓解症状。但易复发，需综合治疗。（2） 过敏疾病：荨麻疹、枯草热、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、血清病、支气管哮喘、过敏性休克等。（3） 异体器官移植抑制排斥反应 4.抗休克治疗：主要治疗感染中毒性休克，短时大剂量突击给药，须合用有效抗生素。过敏性休克：首选Ad, 本药作重要辅助药。5.血液病：急性淋巴细胞性白血病、再障贫血、粒细胞缺乏症、血小板减少症、过敏性紫癜等。6.局部应用： （1）皮肤病：接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、牛皮癣等。天庖疮、剥脱性皮炎等严重病例需全身用药。 （2）眼科：角膜炎、虹膜炎；视神经炎、视网膜炎（全身给药）。 （3）关节、韧带损伤：局部封闭 普鲁卡因。 【不良反应】 1.长期大量使用引起的不良反应：（1）类皮质功能亢进综合征（库欣综合症）： 促进皮下脂肪重新分布满月脸、向心性肥胖、皮肤变薄； 蛋白质分解增加，合成减少肌萎缩； 促进糖原分解，抑制糖原合成血糖； 保钠水肿、高血压、心力衰竭； 排钾肌无力、腹气账； 排钙骨质疏松、骨折。 预防：低盐、低糖、高蛋白饮食，必要时补钾、补钙。 （2）诱发、加重感染：合用足量有效抗生素。 （3）诱发或加重胃溃疡：严重造成消化道出血、穿孔，溃疡禁用。 （4）高血压动脉粥样硬化。 （5）骨质疏松、自发性骨折： （6）诱发癫痫、精神失常： （7）延缓伤口愈合： （8）抑制小儿生长发育：2. 停药引起的不良反应，长期用药，减量过快或突然停药导致： （1）肾上腺皮质功能不全： 长用药高血药浓度负反馈抑制“下丘脑垂体肾上腺皮质”ACTH内源性肾上腺皮质激素分泌功能。突停戒断症状肾上腺危象（恶呕、肌无力、低血糖、低血压、休克）。预防：缓慢减量，不可突然停药； 采用隔日给药法； (2）反跳现象：长用药，因减量过快或突停药，使原有疾病复发或加重。 停药反应：是突然停药，出现原有疾病没有的症状（肌痛、肌僵直、关节痛、情绪低沉、发热）。 预防：逐渐减量不可突然停药。 【禁忌症】 严重精神病和癫痫史、活动性溃疡、骨折、创伤修复期、新近胃肠吻合术、高血压、糖尿病、孕妇、肾上腺皮质功能亢进、抗菌药物不能控制的感染（水痘、麻疹、霉菌感染）禁用。 【用法及疗程】 1.大剂量突击疗法：用于严重、中毒性休克、哮喘持续状态 用法：静滴氢化可的松 300mg/次，1g以上/d，疗程3天。 2.一般剂量长期疗法：用于反复发作，顽固病症,如肾病综合征、顽固性支气管哮喘、中心性视网膜炎、淋巴细胞性白血病等。 治疗量：泼尼松30-60mg/d ； 减量：减量5-7mg/w ； 维持量：5-10mg/d，用药数月，视情况停药3.小剂量替代疗法：用于各种原因皮质功能不全，如垂体前叶功能减退、阿狄森病、皮质次全切除术后等。 一般维持量，氢化可的松 1020mg/d。4.隔日疗法: 用于需长期用药者。1天或2天药量，清晨1次顿服。依据：激素分泌有昼夜节律性，上午810时为分泌高潮；午夜12时为低潮； 早晨一次给予，正值激素分泌高峰，对皮质功能的抑制小。5.局部用药：第二节 盐皮质激素 去氧皮质酮 1.促进Na+ 、Cl- 重吸收和K+ 、H+排出。 2.用于：慢性肾上腺皮质功能减退症，与糖皮质激素合用。 第三节 促皮质素及皮质激素抑制药 一、促肾上腺皮质激素（ACTH） 1.作用：促进皮质分泌氢化可的松，对盐激素影响小。 2.应用：长期用激素，停激素前后给予，以促皮质功能恢复 二 、皮质激素抑制药 米托坦（双氯苯二氯乙烷）： 1.作用：使皮质束状带破坏、萎缩 糖皮质激素分泌； 保留球状带 不影响皮质功能。 2.应用：（1）不适合手术的皮质癌； （2）手术后的辅助治疗。 美替拉酮（甲吡酮）： 1.作用：抑