免疫抑制剂在肾移植领域应用PPT课件.ppt

免疫抑制剂在肾移植领域应用 1 内容提要 从UNOS数据看免疫抑制剂 方案的现状肾移植免疫抑制剂应用最新进展 2 免疫抑制剂的发展历程 19601970198019902000201020122013 新型免疫抑制剂的研发几乎均与器官移植相关 SotrastaurinTofacitinib Belatacept 3 免疫抑制方案的发展历程 1960s 1970s 2000 1980s 1990s 基础免疫抑制剂 硫唑嘌呤 硫唑嘌呤激素 环孢素硫唑嘌呤激素 诱导治疗 OKT3or马抗淋巴细胞免疫球蛋白 巴利昔单抗或兔抗胸腺细胞免疫球蛋白 20世纪60年代 硫唑嘌呤开始应用于临床 80和90年代钙调神经磷酸酶抑制剂 CNI 和吗替麦考酚酯 MMF 的临床应用获得了显著的临床效果 阿仑单抗 2012 贝拉西普 MMF 4 目前国际上免疫抑制剂应用的趋势 From OrganProcurementandTransplantationNetwork 2004 2006 USRDS2013 5 UNOS数据 肾移植受者随访1年时主要免疫抑制剂维持方案变化趋势 OPTN SRTR2013年度报告 Tac MMF 激素 2013 6 UNOS数据 肾移植中诱导抗体应用趋势 OPTN SRTR2013年度报告 ATG 2013 7 免疫抑制方案的不断优化降低了急性排斥反应的发生率 OPTN SRTR2013年度报告 8 移植物存活率不断升高 急性排斥反应 移植物存活率 100806040200 19601965197019751980198519901995200020052013 移植年代 1年移植物存活率 急性排斥反应 硫唑嘌呤抗淋巴细胞抗体强的松放疗 环孢素 他克莫司吗替麦考酚酯雷帕霉素胸腺细胞免疫球蛋白达利昔单抗巴利昔单抗 96 7 11 器官移植生存率的提高与免疫抑制剂的发展和合理使用密切相关 9 内容提要 从UNOS数据看免疫抑制剂 方案的现状肾移植免疫抑制剂应用最新进展 10 钙调神经蛋白抑制剂 CNI 肾毒性 CSA1月的血管病变 EnglishJ Transplantation1987 44 135 41 影响移植肾长期存活的重要因素 11 慢性CNI的肾毒性 Nankivell NEJM2003 349 2326 33 n 120Biopsy 961 10年时严重CAN为58 4 12 理想的免疫抑制剂方案 良好的疗效低毒性激素 减量方案移植物保护非肾毒性 预防急性排斥反应预防慢性排斥不是CVD 感染或恶性肿瘤的危险因素 现有方案不可能达到以上全部标准 但可以尽可能接近 CNI 减量或停用方案 13 低剂量CNI 撤除CNI Symphony研究 单用SRL SRL联合CNI STN研究 早期切换 Concept研究 Convert研究 DeNovo应用 SRL作为基础免疫抑制剂 ZEUS研究 14 以往免疫抑制剂方案研究 免疫抑制剂方案 应变 撤除CNI方案发生死亡数更少 有减少急性排斥和移植肾失功的趋势 移植后 月切换SRL可以明显改善移后 年时移植肾功能 急性排异发生无差异 低剂量他克莫司 MMF在提高移植肾功能 降低急性排异发生方面更具优势 Convert研究 切换Rapa组移植肾功能显著优于CNI组 术后2年患者及移植物存活率 急排率无统计学差异 15 近三年免疫抑制剂临床研究热点 新型抗体诱导方案应用 CNI减量甚至停用 新型免疫抑制剂开发 SRL 低剂量CNI 免疫抑制剂临床研究热点 目标 最大限度降低免疫抑制剂毒副作用 16 依维莫司联合减量环孢素治疗 韩国148例患者 探讨减量环孢素联合依维莫司维持是否安全 有效随访时间 12个月多中心 随机开放 前瞻性研究 设计 术后1个月开始减量 对有效性终点 BPAR 死亡 失功 失访 安全性和肾功能进行分析 Group1 激素 依维莫司 减量环孢素 试验组 73例Group2 激素 霉酚酸酯 标准剂量环孢素 对照组 75例 Transplantation 2015Jan 99 1 180 6 17 依维莫司联合减量环孢素治疗 术后1年BPAR发生率 术后1年eGFR MDRD ml min 两组均无患者死亡 两组停药率及严重不良反应率均无显著差异 P 0 565 P 0 016 结论 肾移植术后1月开始使用依维莫司联合减量CNI 与传统免疫抑制方案相比 不增加急性排异率 同时有较好的移植肾功能 Transplantation 2015Jan 99 1 180 6 术后1年GFR MDRD ml min 随访1年BPAR发生率 18 A2309研究 833例患者 明确依维莫斯 小剂量CNI是否安全 有效随访时间 24个月多中心 随机开放 临床IIIb期研究 设计 Group1 依维莫司目标谷浓度为3 8ng mL 低剂量CsA n 277Group2 依维莫司目标谷浓度为6 12ng mL 低剂量CsA n 279Group3 米芙 1 44g d 标准剂量CsA n 277 Transplantation2013 95 933 942 19 A2309研究结果 依维莫司谷浓度3 8ng mL合用暴露量降低超过60 的CsA 与MPA合用标准暴露量CsA具有相同的有效性和肾功能 Transplantation2013 95 933 942 随访2年BPAR发生率 依维莫司 依维莫司 三组之间无统计学差异 依维莫司 依维莫司 三组之间无统计学差异 术后两年GFR MDRD ml min 随访2年BPAR发生率 术后两年GFR MDRD ml min 20 本中心CsA切换为Rapa四年随访研究 51例肾移植患者随访时间 年单中心 随机对照 前瞻性研究病人选取 eGFR在30 60ml min 1 73m2之间 个月以上没有大量蛋白尿22例切换Cys为Rapa 29例减少Cys剂量 FeiHan JianghuaChen etal ExperimentalandClinicalTransplantation 2011 1 42 49 21 随访时间 月 随访时间 月 Sirolimusgroup CysAgroup CsA切换为Rapa四年后移植肾功能变化 切换Rapa组移植肾功能显著优于CsA组 FeiHan JianghuaChen etal ExperimentalandClinicalTransplantation 2011 1 42 49 22 针对CNI是否切换目前仍是移植界争议的热点之一 现有不少研究提示 CNI切换成mTOR免疫抑制剂能显著改善移植肾功能 最近发表的一些研究也得出了不同的结论 23 他克莫司转换为西罗莫司增加急排发生率 多中心 前瞻性随机研究 评估术后3个月时从他克莫司转换为西罗莫司的肾功能纳入277例低风险肾移植受者接受他克莫司 霉酚酸酯和激素治疗 随机转换为西罗莫司或他克莫司治疗 DataFrom2013ATC 移植后3个月和12个月转换西罗莫司组和他克莫司持续组的cGFR比较无差异转换西罗莫司组的急性排斥反应发生率更高 24 他克莫司转换为西罗莫司不良反应增加 P 0 05 一项大型随机试验 接受CsA MMF 229例 和他克莫司 MMF 225例 的肾移植受者快速停用激素 在6个月时 每组受者随机分为减量CNI组 82例 和换为西罗莫司组 80例 评估主要代谢指标 随机分组后 减量CNI组与西罗莫司组的移植物存活率 血清肌酐 eGFR及胆固醇水平比较无差异 但西罗莫司组的甘油三酯水平更高且停药率更高 DataFrom2013ATC 25 新发生新发生 非皮肤癌 与CNI治疗的移植患者相比 以mTOR抑制剂治疗的移植患者的肿瘤发生率明显降低 mTOR抑制剂的抗肿瘤作用 西罗莫司肿瘤发生率0 6 CNI肿瘤发生率达1 8 26 中国肾移植患者采用早期他克莫司转换到西罗莫司和持续使用他克莫司治疗方案的比较性研究 浙大一院牵头 C Star研究 1 对照组125人 继续TAC MMF Pred治疗 他克莫司的浓度随时间可逐步下调 目标浓度范围3 7ng mL 2 转换治疗组125人 切换为西罗莫司 MMF Pred治疗 他克莫司切换当日晨服后停用 MMF Pred剂量不调整 切换后4 7天检测西罗莫司血药浓度 目标浓度7 10ng mL 1年内 5 8ng mL 1年后 设计方案 肾移植手术后3 6个月进行随机分组 27 浙大一院牵头 C Star研究 研究单位 28 Belatacept 贝拉西普 为基础的免疫抑制方案 Belatacept为选择性T细胞共刺激阻断剂 静脉注射第二代CTLA融合蛋白 260例患者 明确Belatacept治疗的安全性及有效性随访时间 12个月单中心 随机对照 前瞻性研究 设计 Group1 Basiliximabinduction Belatacept HD MMFGroup2 Belatacept HD MMFGroup3 Belatacept LD MMFGroup4 Tacrolimus MMFGroup5 Tacrolimus AmericanJournalofTransplantation2014 14 1817 1827 29 Belatacept 贝拉西普 为基础的免疫抑制方案 HD组 术后1 3 5天 术后2 4 6 8 10 12 16 24周注射Belatacept10mg kg 术后6个月开始每个月注射一次5mg kg LD组 术后1 3 5天 术后2 4 6 8 10 12周注射Belatacept10mg kg 术后3个月开始每个月注射一次5mg kg Belatacept治疗组移植肾功能显著优于CNI组 AmericanJournalofTransplantation2014 14 1817 1827 移植肾GFR 30 Belatacept 贝拉西普 为基础的免疫抑制方案 贝拉西普组感染发生较高 AmericanJournalofTransplantation2014 14 1817 1827 31 Belatacept 贝拉西普 为基础的免疫抑制方案 贝拉西普组排异发生率较高 AmericanJournalofTransplantation2014 14 1817 1827 32 The3CStudy 英国852例患者 比较阿仑单抗和巴利昔单抗的免疫诱导效果及安全性随访时间 12个月18个中心 随机对照 前瞻性研究 设计 Group1 阿仑单抗 低剂量TAC MMF n 426Group2 巴利昔单抗 标准剂量TAC MMF和强的松 n 426 Lancet2014 384 1684 90 33 The3CStudy 初步结果 阿仑单抗组 巴利昔单抗组 急性排斥风险 阿仑单抗组BPAR率较低 Lancet2014 384 1684 90 术后1年AR发生率 34 The3CStudy 两组之间失功率 严重感染率 死亡率等无显著性差异 Lancet2014 384 1684 90 35 长效他克莫司 AstagrafXL III期临床研究 美洲638例患者 比较长效TAC 常规TAC和环孢素的有效性和安全性随访时间 4年多中心 随机对照 前瞻性研究 设计 Group1 长效TAC AstagrafXL MMF 激素 n 226Group2 常规TAC Prograf MMF 激素 n 219Group3 环孢素 新山地明 MMF 激素 n 223 Transplantation2013 96 897 903 36 长效TAC AstagrafXL 和常规TAC的有效性和安全性类似 移植肾肾功能优于环孢素组 Transplantation2014 97 636 641 长效他克莫司 AstagrafXL III期临床研究 移植肾存活 移植肾功能 37 内容提要 从UNOS数据看免疫抑制剂 方案的现状肾移植免疫抑制剂应用最新进展 38 中国器官捐献事业发展大事记 2007年3月 2009年8月 2010年1月 2012年9月 2013年7月 2014年3月 2015年1月1日起 中国的器官移植全面停止用死囚器官 公民捐献将成为器官移植医疗的唯一来源 黄洁夫 39 CSRKT2014 近5年来中国DCD供体肾移植比例逐年升高 40 供体来源变化对移植医生带来的挑战 问题 途径 措施 供肾质量器官保存手术并发症急性排斥延迟复功感染长期生存率 寻找优化免疫抑制方案各方面的技术进步经验积累 更多临床数据多中心 大样本临床研究先进中心经验交流患者教育 迄今为止 中国医生还缺乏明确 优化的公民逝世后器官捐献肾移植免疫抑制调整方案多中心 前瞻性的临床研究是探询适合中国患者免疫抑制治疗方案的最佳途径 41 DGF发生率 SRTR OPTNAnnualDataReport 2012 美国 DCD肾移植和活体肾移植DGF发生情况 DCD供肾肾移植术后DGF发生率显著高于活体肾移植患者 DGF 移植肾延迟复功 42 期间CNI类药物治疗窗达标率低DDG期间CNI类药物治疗窗DGF期间急性排斥较难早期诊断DGF 术后早期选择性强化免疫抑制治疗可能