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损伤相关模式分子 DAMPs 从基础研究到临床应用 从1950年代开始主导免疫学的是自己异己模型 Self Nonselfmodel SNS 免疫系统通过识别 自己 与 非己 而决定是否启动适应性免疫应答在1980年代末 M 和DC APC 借助模式识别受体 泛特异性 识别病原相关的分子模式 pathogenassociatedmoleculepattern PAMP 从而被激活 并启动针对病原微生物等有害物质的适应性免疫应答 免疫系统在非感染性炎症 移植 肿瘤 自身免疫 中作用特点 固有免疫的识别机制 PollyMatzinger 抗原对机体是否为危险因素 以及APC的功能状态 乃启动特异性免疫应答的关键 危险模式理论 她认为 T细胞和免疫应答如此协调并非因为SNS模型中所谓胚胎期对 自己 的定义 也不是简威古老的 病原 定义 而是由于对细胞损伤的 危险 定义 抗原提呈细胞对危险信号 主要是细胞应激 损伤 坏死 发生应答 这些细胞释放的DAMPs让免疫系统知道哪里有问题 需要免疫应答 免疫应答启动机制 损伤相关模式分子定义 DAMPs是指细胞损伤或激活后释放的多种具有免疫调节活性的细胞内分子 又称为报警因子 器官损伤标志物 ALTTnI VS DAMPs ATPST2 1 2 只要有1 的肝细胞被破坏 就可使血清酶增高一倍 一 丙氨酸氨基转移酶偏高会导致肝细胞不断损伤 使病情恶化 二 丙氨酸氨基转移酶偏高导致肝脏代谢能力下降 三 丙氨酸氨基转移酶偏高导致肝脏解毒功能下降 ALT ATP 研究发现 肝细胞受损 应激 缺氧等情况下会释放大量ATP 引起炎症复合体活化 从而触发细胞因子的合成和释放 启动并进一步放大炎症反应 激活免疫系统 导致组织进一步损伤 调节获得性免疫的极化方向 对组织愈合 修复与异常重构进行调控 TnI 涉及心肌坏死ST2 涉及心肌重构和间质纤维化 DAMPs在非感染性炎症疾病的诊断 治疗具有重要应用前景 损伤相关模式分子分类 三 细胞外基质降解产物 透明质酸和硫酸肝素等 四 一组以Leaderless方式分泌的细胞因子 IL 1 IL 33及其受体物质ST2等 一 细胞内蛋白分子 HMGB 1 HSP S100 二 非蛋白类嘌呤分子及其降解产物 ATP ADP 腺苷 尿酸 DAMPs调节炎症反应机制 一 直接促进炎性介质释放 调节炎症反应和组织损伤 二 调节固有和获得性免疫发展方向 影响炎症反应发展转归 三 诱导免疫细胞向炎症部位迁移 四 增加炎性细胞粘附浸润能力 一 高迁移率族蛋白B1 HMGB 1 高迁移率族蛋白1 highmobilitygroupbox1 HMGB 1 是一种分子量为30kDa的核蛋白 是普遍存在于真核细胞核内的染色体结合蛋白 具有类似细胞因子的作用 在无菌性损伤和外源性感染时释放 HMGB1在感染和缺血时的释放 HMGB1是一种在感染的晚期和无菌性损伤的早期出现的介质 感染激活固有免疫细胞产生HMGB1 其发生有一个严重滞后 成为早期TNF响应的下游反应 当组织缺血和其他原因导致无菌性细胞损伤时 HMGB1作为早期调节介质释放反过来激活后续的TNF和细胞因子的释放 S100蛋白一组小分子量 10 20kDa 的酸性蛋白质 于1965年从牛脑中分离的一个亚细胞片段 高浓度存在于神经胶质细胞和中枢及周围神经系统的雪旺细胞以及垂体前叶细胞中 被认为是神经胶质的标记蛋白 是脑内主要和最具活性的成分 被认为是中枢神经特异性蛋白 二 神经胶质细胞特异性蛋白 S100蛋白 应用 近年来将测定生物体液中S100蛋白浓度作为脑损伤的一种标志物 在肿瘤 黑色素瘤 中表达升高 S100蛋白在其他疾病中的应用 三 HSP 病理状态 参与炎症及其调节过程 HSPs可直接刺激人单核细胞 树突状细胞合成和释放TNF IL 1 IL 6和IL 12等各种促炎因子 诱导炎性反应的发生 释放的炎性因子可作为第三信号调节T细胞或B细胞活化 从而激活 抑制获得性免疫 HSPs也可直接作为T细胞表面TLRs 参与免疫调节 非应激状态 HSPs调节细胞生长 发育 分化和基因转录等过程 作为分子伴侣参与细胞内蛋白质折叠 转运和组装 HSP90a与肿瘤 HSP90a的分泌促进了肿瘤的侵袭 阻断HSP90a分泌能够有效抑制肿瘤恶化 血浆HSP90a浓度与肿瘤恶化程度呈正相关 HSP90a与肿瘤 Hsp90 定量检测试剂盒2010获医疗器械生产许可证 2011年 检测试剂进入以中国医学科学院肿瘤医院为组长单位的国内8家三甲医院 进行肺癌治疗检测的临床验证 2347例样本中包括癌症患者 肺部普通疾病患者 健康人群等 HSP90 抑制剂 特别是Geldanamycine格尔德霉素及其衍生物 表现出非常强的抗肿瘤作用 已进入一期临床试验 而且具有可耐受的毒性 HSP90a成果的应用 尿酸盐结晶 MSU 在关节及周围组织沉淀聚集时便形成了痛风 正常生理体液中尿酸溶解度为70ug ml 哺乳动物体液中尿酸溶解度为60ug ml 细胞浆中尿酸的浓度则高达4mg ml 四 尿酸 Uricacid 细胞受损后可释放出大量尿酸 使受损组织周围环境中尿酸处于超饱和 尿酸结晶可作为内源性DAMPs参与免疫调节 可以刺激DC成熟 提高CD8细胞免疫应答能力 还可刺激DC产生IL 5 使T细胞向Th2分化 促使体液免疫 激活Nod样蛋白 活化巨噬细胞中的炎性小体 诱导caspase 1对IL 1 前体进行切割 促进IL 1 成熟和分泌 IL 1 又可以自分泌方式作用于巨噬细胞表面IL 1R受体 经由NF KB信号通路上调Il 1 mRNA表达 形成正反馈 持续活化巨噬细胞 促进基质金属蛋白酶 氧自由基 趋化因子 细胞因子的产生 使关节处于高炎症状态 MSU刺激关节腔产生大量炎性因子机制 五 IL 33 ST2 IL 33是IL 1家族的新成员 可刺激不同细胞因子的产生 诱导Th2免疫应答 参与抗感染免疫及炎症反应 近年来 发现IL 33是报警因子家族中的一个新成员 当创伤引起内皮细胞和上皮细胞损伤时 坏死细胞释放的IL 33可作为报警因子 向机体免疫系统发出警报 ST2蛋白是IL 33的受体物质 主要由心脏组织表达 ST2蛋白和受到损伤后的纤维化反应有直接关联性 IL 33与相关疾病研究 IL 33缓解了心肌细胞的肿大和纤维化IL 33reduceshypertrophyandfibrosisfollowingaorticbandingexceptinthosewithinterruptedST2signaling Sanadaetal J Clin Invest 2007 ST2L Caspase 1 MyD88 ERK NFkB IL 33 Pro IL 33Fibroblast MyocyteIRAK CARDIOPROTECTION sST2 ST2L sST2 诱骗受体关系 ST2 生长刺激表达因子 ST2 生长刺激表达因子 六 细胞外基质成分 透明质酸 微生物感染 缺血 缺氧或炎症所致组织损失过程中 坏死组织释放大量蛋白酶 导致细胞外基质迅速降解 积聚于组织间隙 这些降解的细胞外基质可作为DAMP分子被抗原呈递细胞识别 刺激炎症反应 参与组织损伤和修复 透明质酸可通过TLRs CD44或整合素分子 刺激DCs成熟 促进炎性因子和趋化因子表达和释放 高分子量透明质酸降解后产生的小分子透明质烷 可通过TLR2和 或TLR4信号通路参与肺部炎症 急性肺损失和组织修复过程 透明质酸酶与肝纤维化 在急肝 慢迁肝时轻度升高 慢活肝时显著升高 肝硬化病人血清HA水平极高 血清HA水平是反映肝损害严重程度 判断有无活动性肝纤维化的定量指标对慢迁肝与慢活肝的鉴别诊断 慢迁肝HA浓度与正常人无差别 而慢活肝的升高明显 为基质成分 可较准确灵敏地反映肝内已生成的纤维量及肝细胞受损状况 有认为本指标较之肝活检更能完整反映出肝全貌 是肝纤维化和肝硬变的敏感指标 HAcontributestolunginjuryresponsesinpatientswithALI ARDS ALI ARDS Anapproximatelysix foldincreaseinBALFHAlevelshasbeennotedinARDSpatientsascomparedtocontrolsubjects SerumlevelsofHAwere30 foldhigherinARDSpatientsthanincontrols H