医学遗传学肿瘤遗传PPT课件.ppt

1 遗传与肿瘤发生 2 肿瘤 Carcinoma karkinos 希腊文 意指 新生物 肿瘤 细胞异常增殖所形成的细胞群癌 癌症 cancer 所有恶性肿瘤 3 几个观点 癌 肿瘤 的发生与常见的复杂性疾病一样 也是由遗传因素 基因变化 和环境相互作用的结果 癌是由细胞内基因变化所致 故是一种基因病 细胞水平 体细胞遗传病基因水平 多个基因的变化 多基因病癌是由单个正常细胞转化无限增殖的细胞克隆 癌是基因多次突变 缺失 的累积 其发展是一个多阶段的过程 4 环境因素致癌因子 电离辐射 紫外线 白血病 皮肤癌 物理因素 黄曲霉素 化学因素 肝癌EB病毒 生物因素 鼻咽癌 5 概念 肿瘤遗传学 CancerGenetics 应用遗传学的基本原理 方法 从不同的角度探讨肿瘤与遗传的关系 逐渐形成的一个新的学科 6 一 癌家族 Cancerfamily 某些癌症具有家族性聚集倾向 表现为一个家系几代人多个成员 同一 不同器官恶性肿瘤许多常见肿瘤如乳腺癌 结直肠癌 肺癌 胃癌等发生 一级亲属再发风险高于一般群体3 10倍 如 Lynch癌家族综合征Li Fraumeni综合征 第一节癌家族与家族性癌 7 Lynch癌家族综合征 特点 1 肿瘤发生率高 2 某种肿瘤 腺癌 肉瘤 发病率高 3 肿瘤有多发性 部位 4 发病年龄早 5 符合常染色体显性遗传特点 8 二 家族性癌 familialcarcinoma 家族性癌是指一个家族内多个成员患同一种类型的肿瘤 例如结肠癌患者12 25 有结肠癌家族史 我国也有人报道了一个鼻咽癌高发家族 许多常见的肿瘤 如乳腺癌 结肠癌 胃癌 通常是散发的 但一部分患者有明显的家族史 9 三 遗传性癌前病变人们发现 一些单基因遗传的疾病和综合征中 有不同程度的患恶性肿瘤的倾向 我们把它称为 遗传性癌前病变 其遗传方式大多为常染色体显性遗传 例如I型神经纤维瘤为常染色体显性遗传病 家族性结肠息肉症 基底细胞痣综合征等也都属此类 四 遗传性恶性肿瘤一些恶性肿瘤可以认定是遗传的 且以常染色体显性遗传方式传递 例如视网膜母细胞瘤 10 同卵双生子发病一致率研究77对白血病患者双生子调查 同卵双生者发病一致率高遗传因素20对同卵双生子发病部位调查 患者患同一部位的同样肿瘤遗传因素 11 肿瘤发生率的种族差异不同种族中某些肿瘤发病率有明显差异例如 鼻咽癌中国人马来人印度人13 3 3 0 4移居到美国的华人比美国人高34倍 松果体瘤日本比其他民族高十余倍 种族差异主要是遗传差异所致 在肿瘤发生中也起作用 12 总结 1 尽管任何一个患者发生肿瘤通常不能归因于单一遗传基因的异常 但在细胞水平癌症基本上是一种遗传病 2 每一个人类细胞携带非常复杂且高度调节的遗传程序 调节正常的细胞生长和分化 癌症通常起因于这个正常调节方式被破坏 导致细胞无限制生长和增殖 形成肿瘤 3 癌症的充分发展通常需要在一个特定的体细胞内多个 连续的遗传突变的积累 4 体细胞突变仅发生于肿瘤中 而不存在于此个体的正常细胞中 因此肿瘤被认为是一种体细胞遗传病 13 第二节遗传性肿瘤与遗传性癌变综合征 少数来源于神经或胚胎组织的肿瘤常为遗传性肿瘤 这些肿瘤按常染色体显性遗传方式遗传 常为双侧性或多发性 发病早于散发型病例 遗传性肿瘤虽然少见 但在肿瘤病因学研究上有重要意义 一 遗传性肿瘤 14 一 视网膜母细胞瘤 Retinoblastoma RB 儿童期 多在4岁以前 发病的一种眼内的恶性肿瘤发生率约1 21000 1 10000临床表现 早期为眼底灰白色肿块 多无自觉症状 以后肿瘤长入玻璃体 使瞳孔呈黄色光反射时 才容易被发现 称为 猫眼 遗传型多为双侧发病 发病早 有家族史 非遗传型多为单侧发病 且在2岁以后才发病 15 16 视网膜母细胞瘤 RB 遗传性非遗传性 散发型 AD遗传散发家族史无双侧单侧 约90 早发晚发20 25 75 80 17 发病机制 该病的致病基因为隐性基因rb 定位于13q14 它的等位基因RB是肿瘤抑制基因 属于遗传性恶性肿瘤的还有神经母细胞瘤等 正常人RBRB RBrb rbrb 18 19 治疗方案 眼球摘除 近年来 冷冻 激光以保留视力 20 二 肾母细胞瘤 Wilms瘤 WT 婴幼儿恶性胚胎肿瘤 患者腹部有无症状的肿块 发病率为1 10000 3 4的肿瘤发生在4岁以前 可分为遗传型和非遗传型 遗传性非遗传性 散发型 AD遗传散发双侧单侧早发晚发38 62 21 Wilms瘤如伴有无虹膜 泌尿生殖道畸形 智力低下 则称为WAGR综合征 该综合征患者有11号染色体短臂的中间缺失 del 11 p13 因此认为11p13位点载有肿瘤抑制基因 22 研究表明 Wilms瘤基因 WT 是一种抑癌基因 基因产物为一种有锌指结构的蛋白质 与早期生长反应基因 EGR 1 的DNA相结合而抑制其转录激活作用 患者的肿瘤组织中有WT的纯合缺失 其正常组织中则为杂合子 Wilms瘤发生机理可能与视网膜母细胞瘤相同 23 三 神经母细胞瘤 Neuroblatoma NB 一种儿童常见的恶性胚胎瘤 起源于神经嵴 发病率约1 10000 有的NB还并发神经纤维瘤 神经节瘤 嗜铬细胞瘤等 可分为遗传型和非遗传型 遗传性非遗传性 散发型 AD遗传散发早发晚发多发单发20 80 致病基因定位于1p36 该基因的第一次突变可能只干扰神经嵴的正常发育 第二次突变才导致恶性肿瘤的发生 24 同是一种肿瘤 为什么既有遗传型又有散发型 发病年龄又不同呢 1971年Knudson为解释家族性 遗传型 视网膜母细胞瘤提出二次突变学说 twohitstheory 解释这种现象 25 恶性肿瘤的发生需经两次以上的突变 遗传性病例中 第一次突变发生于生殖细胞 结果个体每一个细胞均带有一个突变 成为突变的杂合子 在此基础上发生的第二次突变是体细胞突变 两次突变累加 即可完成始动 initiation 而从良性细胞变成恶性细胞 恶性细胞在一定条件下 形成增殖优势 即可完成促进阶段 形成恶性细胞克隆 因此 遗传型病例常为双侧或多发且发病较早 26 在非遗传性病例中 两次突变都是体细胞突变 而且必须在同一个体细胞中两次发生独立才能完成始动的过程 这种机会比较少 需要经过漫长过程的积累 因此非遗传性肿瘤多为单发 且发病较晚 27 正常细胞转化为恶性细胞需要两次以上的突变事件的发生 正常人约有1014个细胞 在人的整个一生中约进行1016次细胞分裂 人体的自发突变频率约为1 4 10 10 实际上加上辐射和自然界普遍存在的致突变剂的影响 突变频率要远高于这个数值 如果单个突变可以致癌 仅据自发突变率计算 人一生中大约有28 细胞将癌变 那么癌症将是日常事件 28 总结 AlfredKnudson两次打击 twohit 学说 连续两次基因突变使正常细胞转化为癌细胞 生殖细胞突变 体细胞突变遗传性肿瘤正常体细胞两次突变散发性肿瘤 29 二 遗传性癌前病变 一些单基因遗传的疾病和综合征中 有不同程度的恶性肿瘤倾向 称为癌前病变 precancerouslesion 其遗传方式大部分为常染色体显性 30 一 家族性结肠息肉综合征 FamilialPolyposisColi FPC 常染色体显性遗传特征 为病变局限于结肠和直肠 息肉为腺瘤性 数目可多可少 十几岁时即可能开始恶变为腺癌 40岁前多恶变为癌 致病基因 APC是一种抑癌基因 位于5q21 q22 在其有杂合性缺失的基础上 又经癌基因KRAS2 抑癌基因DCC p53等的多步变化 才形成结肠腺癌 31 32 二 神经纤维瘤 Neurofibromatosis NF 常染色体显性遗传 患者的皮肤有牛奶咖啡斑和纤维瘤样皮肤瘤 如有6个以上直径超过1 5cm的牛奶咖啡斑即可诊断为该病 在儿童期 皮肤中即可出现神经纤维瘤 主要分布于躯干 从针尖至橘子大小 3 15 可恶变为纤维肉瘤 鳞癌和神经纤维肉瘤 致病基因NF位于11q11 2 是一种抑癌基因 其产物有特异的抑制RAS癌基因的作用 33 三 基底细胞痣综合征 BasalCellNervesSyndrome BCNS 是常染色体显性遗传 患者面部 手臂和躯干有多数基底细胞痣 青春期增多 青年期即可发生恶变 40岁时90 恶变为基底细胞癌 并有颌骨囊肿 致病基因BCNS位于9q22 3 q31 是一种抑癌基因 34 多基因遗传的癌肿许多实体瘤 如乳腺癌 胃癌 肺癌等符合多基因遗传的特点 江苏启东地区肝癌的遗传度 一级亲 达53 08 乳房癌 母亲和女儿均于绝经期前患双侧乳房癌者 其一级亲属再发风险将高达40 60 35 个体因素和环境因子共同作用个体多基因免疫缺陷 第三节肿瘤的遗传易感性 36 染色体不稳定综合征 Chromsomeunstablesyndrome Bloom s综合征Fanconi贫血毛细血管扩张性共济失调着色性干皮病 共同特征 AR DNA修复系统异常 所以染色体DNA不稳定 易于发生断裂或重排 易患白血病或其他恶性肿瘤 37 一 毛细血管扩张性共济失调症 AT 常染色体隐性遗传病 常在儿童期发病 患者1岁起进行性小脑共济失调 4 6岁时 眼 面部 颈部 尤其是眼结膜可出现瘤样毛细血管扩张 常伴发白血病 特别是T淋巴细胞白血病和乳腺癌 染色体自发断裂率增高 14q12为断裂热点 所以形成的淋巴细胞白血病常有14q 的易位 38 二 Bloom综合征常染色体隐性遗传病 东欧犹太人的后裔中多见 病因 患者染色体不稳定 有免疫功能缺陷 表现 身材矮小 一岁时面部暴露于日光的部位出现蝴蝶状红斑 毛细血管扩张所致 常伴发白血病和其他恶性肿瘤 可恶变为纤维肉瘤 鳞癌和神经纤维肉瘤 致病基因BLM位于15q26 1 39 例如 Bloomsyndrome多见于东欧犹太人的后裔 患者身材矮小 对日光敏感 故面部常有微血管扩张性红斑 早年发生的癌症 如白血病 林巴瘤 40 三 Fanconi贫血 FA 常染色体隐性遗传 儿童骨髓疾病 患者全血细胞减少 又称先天性全血细胞减少症 白血病的发生率比一般人高20倍 常伴发侏儒 小眼球 心 肾畸形等 一些FA患者在粘膜与皮肤交界处 口唇 肛门和阴唇 可发生鳞状上皮癌 病因 致病基因定位于9p13 41 四 着色性干皮病 XP 常染色体隐性遗传病临床表现 主要是皮肤对紫外线非常敏感 日光照射后可发生色素沉着 红斑等病变 可恶变为基底细胞癌或鳞状上皮癌 常在儿童期发生恶性肿瘤 并死于癌转移 病因 缺少核酸酶 DNA的切除修复系统有缺陷 不能切除紫外线诱发的嘧啶二聚体 因而导致突变率增高 42 第四节染色体异常与肿瘤 数目异常结构异常染色体异常是癌细胞遗传学的基本特征细胞内染色体的不稳定是产生肿瘤的根本原因 Boveri1914 43 同一克隆的每个细胞具有共同的染色体特点经分裂 增殖而成的克隆同一突变细胞但由于各种因素影响 克隆癌细胞核型有不同变化 克隆演化 cloneevolution 主导克隆 干系 stemline 众数 modalnumber 非主导克隆 旁系 sideline 一 数目异常 多为非整倍体或异倍体 44 超二倍体 染色体 46条 非整倍体亚二倍体 染色体 46条 三倍体多倍体四倍体数目变化并不反映恶性程度 45 染色体断裂 重排形成的结构异常的染色体经常出现于某一种肿瘤细胞中 则称之为标记染色体 染色体结构异常 易位 缺失 引起癌基因的激活和抑癌基因的失活 这是癌症发生的重要分子基础 二 结构异常 46 1 Ph1染色体1960年首先在美国费城的CML患者骨髓和外周血淋巴细胞中 发现一个很小的近端着丝粒染色体 小于G组染色体 被称为Ph1染色体 原因 t 9 22 q34 q11 易位结果导致9q 和22q Ph1 47 临床意义 1 作为CML诊断依据 约95 的CML病例中存在Ph1染色体 2 用于预后判断 Ph1阴性CML对治疗反应差 预后不佳 3 用于早期诊断 Ph1染色体先于临床症状出现 48 t 9 22 q34 q11 9q 和22q Ph1 95 49 50 2 14q 染色体 Burkitt淋巴瘤 BL 患者的特异性标记染色体 在75 的BL患者中存在 t 8 14 q24 q32 8q 和14q 51 52 结果8q24转移至14q32myc与IgH结合BCR1 22q11 ABL 9q34 易位癌基因激活融合基因 53 54 第五节基因突变与肿瘤 肿瘤发生的分子基础 55 癌基因的发现 1910年Rous发现鸡肉瘤病毒 RSV RNA反转录病毒 1970年 Martin等通过分析野生型RSV和缺失转化能力的变异株病毒基因的差别 发现细胞的恶性转化与RSV基因组中的一个特定基因Src相关 命名为V Src 1976年Bishop证明正常细胞中存在与v oncogene同源序列 细胞癌基因c oncogeng或原癌基因 80年代初Weinberg等几个实验室通过转染实验证明人体细胞中的癌基因H ras 现已发现100多种的oncs 一 癌基因 56 病毒癌基因是存在于肿瘤病毒基因组中 使靶细胞发生恶性转化的基因 正常细胞内存在与病毒癌基因同源的基因 称为细胞癌基因 序列上高度同源 c onc有内含子 v onc无内含子 v onc有致癌能力 而c onc无 但突变后可能致癌 57 理解 原癌基因是细胞正常生长 分化所必需的 是生长发育过程中所不可缺少的 在发育过程中的一定时间 一定组织中定量的表达 产生生命活动中所必需的蛋白质 促进某些生命过程的进行 使生长发育得以实现 在机体生长发育过程完成后多处于关闭状态 即不表达或低表达 一旦在错误的时间 不恰当地点 不适量表达即可能导致细胞无限制的增长而趋于恶性转化 58 原癌基因 proto oncogene 正常细胞内存在的 参与细胞生长分化并具有使细胞癌变潜能的基因癌基因 oncogene 使细胞发生癌变 引起细胞无限增殖和恶性转化的基因 在肿瘤细胞中原癌基因往往被激活 处于活跃表达的状态 59 癌基因的功能和分类 依其编码产物 分布于细胞的不同部位 功能分类 1生长因子 sis PDGF2蛋白激素类 erbB1 EGFR3信号传递蛋白 src Ras4核转录因子 Raf 细胞质 myc fos jun等 60 人类肿瘤的代表性癌基因及其分类前癌基因作用癌基因活化机制亚细胞定位人类的肿瘤生长因子 PDGF 链sis过度表达细胞外星形细胞 骨肉瘤 乳腺癌等FGFhst 1过度表达细胞外胃癌 胶质母细胞癌生长因子受体 具蛋白质激酶活性 EGFR家族erb B1过度表达透膜肺鳞癌 脑膜瘤 卵巢癌等erb B2扩增透膜乳腺癌 卵巢癌 肺癌 胃癌等erbB 3过度表达透膜乳腺癌csf 1受体fms点突变透膜白血病参与信息转导蛋白质 结合GTPH ras点突变胞膜内甲状腺癌 膀胱癌等K ras点突变胞膜内结肠癌 肺癌 胰腺癌等N ras点突变胞膜内白血病 甲状腺癌细胞核调节性蛋白质 转录活化物c myc易位核内Burkitt淋巴瘤N nyc扩增核内神经母细胞瘤 肺小细胞癌L myc扩增核内肺小细胞癌 61 癌基因的激活机制 细胞中原癌基因可以通过一些机制被激活 导致基因表达或过表达 从而使细胞癌变 一般分为4类 基因扩增启动子插入激活点突变染色体易位或重排 62 1点突变 pointmutation 单个碱基突变而改变了编码蛋白质的功能使癌基因激活 K rasN ras H ras 12 13 61codon突变 63 2基因扩增 geneamplification 细胞学 均质染色区 HSR 染色体某个节段 相对解旋 浅染区 染色体增长 双微体 DM 扩增的DNA脱离染色体 分散为成双的染色质小体分子水平 基因拷贝倍增 神经母细胞瘤N myc 64 均质染色区 HSR 和双微 DM 65 3染色体易位 基因重排染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染色体上的位置发生改变 易位到启动子或增强子附近而被激活 或与其他高表达基因形成融合基因 CMLt 9 22 9q 和22q Ph1 BLt 8 14 8q 和14q 66 67 4启动子插入 promoterinsertion 接种4 12个月ALV鸡 1日龄 B C淋巴瘤 ALV 鸟类白细胞组织增生病毒 含有LTR 具有启动子 一旦整合到细胞癌基因c MYC旁可使之激活 68 二 肿瘤抑制基因 抑癌基因 TumorSuppressorGene TSG 正常细胞中存在的一类调节细胞生长增殖分化的基因 具有抑制肿瘤细胞增殖作用 与原癌基因区别 原癌基因是显性基因 一个等位基因突变即可显示致癌效应 肿瘤抑制基因的突变 则是隐性的 一个肿瘤抑制等位基因发生突变 不会发生致癌效应 即只有当其一对基因拷贝失活 丧失功能后 形成隐性状态才失去抑制肿瘤发生的作用 故亦称隐性癌基因 69 肿瘤抑制基因分子遗传学研究 70 一些重要的TSG TSG染色体定位TSG染色体定位p5317p13 1RB13q14 1WT111p13p169q21P159q21NF117q1 2P216p21 1p2712p13BRCA117q12DCC8q21 2FAP5q21p731p36 33NM2317q21 3 71 原癌基因与肿瘤抑制基因的比较 72 三 癌的发生与细胞周期的调控p461 Rb1及其产物与细胞周期的调控P53及其产物与细胞周期的调控 73 RB与细胞周期 G1 S G2 M R