危重病与强化胰岛素治疗.ppt

危重病与强化胰岛素治疗 病例 患者女性53岁有哮喘和多肺叶肺炎因呼吸衰竭收入ICU 她在住院后接受了气管插管及抗生素 沙丁胺醇和甲泼尼龙治疗 入院时的随机血糖183mg dl 9 2mmol L 入住ICU3小时后 她的微量血糖水平为264mg d1 12 7mmol L 既往糖尿病病史 对她的高血糖是否应进行治疗 如果需要治疗 应如何治疗 临床问题 直到最近 住院患者的高血糖仍被认为只不过是疾病本身的一种附带现象 然而 有证据显示 在某些情况下 积极治疗高血糖有可能改善患者的临床转归 这促使人们提高了对住院患者血糖处理的关注度 高血糖和急性病之间的关系 危重病人糖代谢特点 患者通常具有高血糖及胰岛素抵抗 IR 胰岛素大量分泌 血糖不断升高是危重病人发生糖代谢紊乱的核心高血糖的发生与原发疾病无关 与体温升高 病情的严重程度 以及有无静脉滴注等有关 384例危重病 非糖尿病 血糖变化中心监测报告 血糖值高于临床正常值352例 91 7 高于正常值1倍169例 48 高于正常值大于1 2倍92例 26 高于正常值大于2 3倍的67例 19 高于正常值3倍以上的24例 6 8 死亡率19例 4 9 脑卒中患者高血糖发生率为47 9 一项研究发现 新诊断的高血糖患者的住院死亡率似乎比显而易见的糖尿病患者还要高 尽管这些资料令人深思 但并不能证明它们之间的因果关系 究竟血糖是一个导致不良转归的可校正的介质呢 或只不过是危重病的一个无辜标志物呢 这一问题还未得到满意的答案 NEJM2006 主要机制 危重病患者处于较高的应激状态 胰岛素反向调节激素分泌增加细胞因子大量释放胰岛素抵抗 高血糖的毒性作用 短期高血糖即能对液体平衡产生不良影响 通过糖尿和脱水 白细胞功能异常相关 粒细胞粘附 趋化 吞噬作用下降 过氧化物形成以及细胞内杀伤 免疫功能 高血糖损伤补体的活性 通过补体的糖基化 葡萄糖可与微生物竞争附着补体 抑制调理 神经系统 一方面引起细胞的肿胀和破裂另一方面使危重病人容易并发多种神经病变 加重胰岛素的抵抗 持续高血糖本身可引起肌肉和脂肪细胞对胰岛素的作用不敏感也就是说在高血糖状态下肌肉和脂肪虽然在高浓度胰岛素的刺激下但摄取葡萄糖的能力并不像正常人一样增强高血糖对胰岛B细胞的毒性作用 有人称为 葡萄糖毒性作用 恶性循环 可使血糖增高愈演愈烈 血糖增高胰岛素抵抗胰岛素分泌 胰岛素抵抗 Insunlinresistance IR 血糖异常升高 胰岛素水平高 而胰岛素不能把高血糖降低 胰岛素抵抗 早期是非胰岛素依赖型糖尿病的主要特征并出现遗传性代谢缺陷 肥胖 X综合征 短妖貌综合征 胰岛素抵抗 Insunlinresistance IR 的定义 IR是指胰岛素 Insulin IS 的生物学效应低于预计正常水平 即胰岛素在促进葡萄糖摄取和利用方面受损 机体代偿性过多地分泌胰岛素 导致高胰岛素血症 Hyperinsulinemia HI HI常与IR共存 发病机制 研究表明 IR的发病机制主要与胰岛素受体 受体前及受体后异常有关 受体异常 主要表现在受体结构异常 受体数目减少 抗胰岛素受体自身抗体等三个方面 受体后异常 即氧化与糖酵解过程的异常 受体前异常 如循环中存在胰岛素拮抗物质 如生长激素 糖皮质激素 胰高血糖素等 胰岛素抵抗 指胰岛素效应器官或部位对其生理作用不敏感的一种病理生理状态许多常见疾病的共同病理状态 危重病人与胰岛素抵抗 危重病人存在胰岛素抵抗 胰岛素敏感指数低胰岛素敏感指数与急性胰岛素分泌之间存在相关性 乘积是一个常数 正常人群约为2500左右 研究目的 强化胰岛素治疗的概念 当GUL 6 1mmol L 110mg dl 时 利用胰岛素泵 微量泵 或通过多次 3次 d 多成份正规胰岛素24小时均匀输入 并对血糖快速测定目的是最大限度地做到模拟正常人生理胰岛素分泌水平 使血糖24小时接近正常水平维持在4 4 6 1mmol L 给药原则为 早用 少量 贴近人体生理状态 强化治疗系统 包括 胰岛素泵治疗或多次注射 3次 d 胰岛素治疗 多次SMBG快速血糖仪 胰岛素及肠内外营养二者的平衡 确定个体化最终血糖控制水平GUL4 4 6 1mmol L 正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌 第一时相 快速分泌相 细胞接受葡萄糖刺激 在0 5 1 0分钟的潜伏期后 出现快速分泌峰 持续5 10分钟后减弱 反映 细胞储存颗粒中胰岛素的分泌 第二时相 延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰 其峰值位于刺激后50 60分钟左右 反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌 危重病人胰岛素分泌相 胰岛素的早期分秘在血糖的调节过程中起重要作用 空腹血糖水平大于6 1mmoI L的危重病人急性胰岛素分泌相 第一相 基本缺失 降糖激素胰岛素 升糖激素皮质醇甲状腺素生长激素肾上腺素胰高糖素 胰岛素 体内唯一的降糖激素 胰岛素的研发史 18世纪至今 胰岛素的研究经历了五个阶段 发现胰岛素 得到胰岛素 了解胰岛素 合成胰岛素 改造胰岛素 Diet 糖尿病病程 7 6 9 8 HbA1c 10 2型糖尿病的药物治疗 血糖达标 观念的更新 糖尿病的领域非糖尿病领域ICU心血管系统神经系统 观察性研究表明 对危重症患者治疗的过程中 用强化胰岛素治疗将血糖控制在正常范围 可以提高生存率 降低死亡率及多脏衰的发生率 尤其是减少肾功能衰竭的发生 减少住院费用 减少呼吸机天数肾衰 红细胞输注需求明显降低 NEnglJMedFebruary2 2006Volume354 449 461 NEnglJMedFebruary2 2000 几项回顾性研究显示 高血糖与住院患者的不良转归相关 如果血糖确实是一个不良转归的介质 就应该对其进行积极治疗 SurvivingSepsisCampaign拯救Sepsis运动 巴塞罗那宣言 ESICMSCCMISF2002年10月2日 西班牙 Committoagoalofa25 relativereductionofmortalityfromsepsisin5Y J Bloodproductadministration targetHb7 9g dl EPOonlyinrenalfailure10 血液制品输注 Hb7 9g dl EPO 肾衰时 K Mechanicalventilation Ppla 30 Hypercapnia optimalPEEP Proneposition11 机械通气 L Sedation analgesiaandNBMs Protocol12 镇静 镇痛与肌松剂M Glucosecontrol 150mg 13 强化胰岛素治疗 血糖控制 150mg 8 3mmol l 2003年卒中指南 控制血糖有利于降低死亡率 NEnglJMed Vol 345 No19Novermber8 2001 Severalpotentialmechanismsmayexplainthesebenefits preventionofimmunedysfunction reductionofsystemicinflammation andprotectionoftheendotheliumandofmitochondrialultrastructureandfunction Endocrinology2003 144 5329 5338JClinEndocrinolMetab2003 88 1082 1088 JClinEndocrinolMetab2003 88 1082 1088 NEnglJMed2001 345 1359 1367 IntensiveInsulinTherapyinMixedMedical SurgicalIntensiveCareUnits Inconclusion IITsignificantlyreducedmorbidityandmortalityinmixedmedical surgicalICUpatientsinanintention to treatanalysisandmoresowhencontinuedforatleast3days independentofparenteralglucoseload andwithoutcausingharmtopatientstreatedfor 3days Onlythesubgroupofpatientswithapriorhistoryofdiabetesdidnotappeartobenefit Bloodglucosemaintainedat 110mg daywasmoreeffectivethanat110 150mg dlbutalsocarriedthehighestriskofhypoglycemia Hypoglycemiadidnotcauseearlydeaths onlyminorimmediateandtransientmorbidityinaminorityofpatients andnolateneurologicalsequellaeamonghospitalsurvivors However asriskofhypoglycemiainbothconventionalandintensiveinsulingroupscoincidedwithahigherriskofdeath itcannotbecompletelyexcludedthathypoglycemiacounteractedsomeofthesurvivalbenefitofIIT Diabetes55 3151 3159 2006DOI 10 2337 db06 0855 我们的顾虑 低血糖 很显然 进行强化胰岛素治疗以及需要对患者进行监测是一个需要花费时间和金钱的问题 这种治疗也有可能使患者易于发生低血糖 以及随之出现的一过性并发症 或在罕见病例中发生永久性并发症 胰岛素具有控制血糖以外的其他治疗作用的观点 目前还不知道某些ICU研究中证实的强化胰岛素治疗的益处 是否可推及到病情不危重的患者中 普通病房比ICU中的人员配备要差一些 有可能缺乏进行更密切监护的资源 我们必须仔细评估潜在获益与危险 尤其是低血糖的危险 之间的平衡关系 尤其应注意那些有精神障碍 对低血糖的感知能力和反应能力降低的患者 胰岛素 世界上第一个真正有效的抗糖尿病药物 IR的诊断方法 正常血糖胰岛素钳夹技术 是目前国际公认的判断机体对胰岛素敏感性的金指标 此法需持续静脉输入胰岛素 且同时要输入不同量的葡萄糖以维持正常的血糖水平 根据葡萄糖输入量可以测出胰岛素的生物效应 此法复杂 耗资多难以推广 葡萄糖耐量试验 GTT 的同时测胰岛素释放曲线 如血IS水平增高 而血糖未见相应降低 提示有IR存在 这间接反应了胰岛素的敏感性 计算空腹血胰岛素水平与血糖的乘积的倒数 以此作为胰岛素敏感性指数 正常人大于1 0 如小于1 0则提示有IR 这是由于胰岛素的作用器官 靶器官 主要是骨骼肌 脂肪组织及肝脏对胰岛素的敏感性及反应性降低或丧失 因而正常量的胰岛素产生低于正常的生理效应 或者说要达到正常生理效应需要高于正常量的胰岛素 这种现象被称为胰岛素抵抗 出现胰岛素抵抗时 为保证体内血糖达到正常水平 人体正常的胰岛B细胞往往要分泌更多的胰岛素 来弥补单位数量胰岛素降糖能力的不足 从而保证血糖水平正常 久而久之 B细胞功能受损 则胰岛素的分泌代偿能力下降 危重病人机体处于应激状态 主要激活下丘脑 垂体 肾上腺轴使抗胰岛素激素 肾上腺素 皮质醇 生长激素 胰高糖素 及细胞因子浓度增加和胰岛素分泌受抑制所致 抵抗激素可通过增加肝脏葡萄糖的产生 以及降低外周葡萄糖的摄取 特别是骨胳肌而引起高血糖 细胞因子作为全身炎症反应介质可以通过刺激抵抗激素的分泌产生高血糖效应 危重病人还存在胰岛素抵抗 IR 肝脏是胰岛素抵抗的主要器官 骨胳肌及心肌也存在胰岛素信号转导障