哮喘与平喘药物(1)PPT课件.ppt

1 哮喘与平喘药AsthmaandAntiasthmaticDrugs 药理学教研室DepartmentofPharmacology 2 缓解或消除哮喘或其他呼吸系统疾病所致喘息症状的药物 支气管哮喘 一种以多种细胞和细胞组分共同参与的气道炎症和气道高反应性为特征的疾病 表现为发作性或持续性喘息 1 嗜酸性粒细胞浸润为主的慢性支气管炎症 2 可逆性支气管狭窄 3 气管高反应性 4 支气管重构 治疗 抗炎治疗 控制症状 支气管哮喘 3 Pathogenesis The Tip oftheIceberg 气道炎症 气流阻塞 气道高反应 TITANIC 症状 4 哮喘主要是支气管痉挛舒张支气管平滑肌 支气管扩张剂 70年代和80年代初的哮喘认识 痉挛学说 80年代和90年代初的哮喘认识 炎症学说 5 Pathogenesis 组胺白三烯前列腺素阳离子蛋白蛋白酶细胞因子IL 4 IL 5 InflammatoryCell DerivedMediators 嗜酸粒细胞 炎症介质 肥大细胞 其它细胞 T淋巴细胞 6 Th1 Th2细胞平衡失调是哮喘发病的重要基础Th1主要介导细胞免疫和炎症反应 通过释放干扰素 IFN IL 2 IL 3 肿瘤坏死因子 TNF 等细胞因子产生免疫应答 Th2主要参与B细胞增殖 抗体产生与速发型超敏反应 分泌IL 4 IL 5 IL 6 IL 13和粒细胞 巨噬细胞集落刺激因子 GM CSF 等细胞因子 IL 4可促进IgE的产生 IL 5可促进嗜酸粒细胞的生长和分化 IL 13可促进黏液的分泌和诱导气道高反应性 因此 Th2优势在哮喘发病机制中起重要作用 免疫学机制 7 瘦素与哮喘瘦素主要由白色脂肪组织合成分泌 其合成量取决于脂肪细胞体积的大小 瘦素具有广泛的生物学效应 其受体在肺组织中广泛表达 除参与热调节及能量平衡外 瘦素在肺的功能和发育中也起重要作用 瘦素是成纤维细胞化及肺表面活性物质合成的关键物质 也参与肺内炎症和免疫的调控 国外学者发现 气道高反应性小鼠的血清瘦素水平升高 且外源性瘦素加重暴露于臭氧中肺部的炎症 提高血清IgE滴度 增强小鼠的气道反应性 提示瘦素可能在气道炎症中发挥促进作用 免疫学机制 8 肺炎支原体 MP 与哮喘MP诱发哮喘的机制可能与其对Th2型免疫细胞调节有关 MP引起的呼吸道感染上调Th2型细胞免疫 导致Thl Th2细胞比例失衡 其可能是早期引发哮喘的重要诱因 有学者指出 支原体是抗原 能刺激机体产生抗体 导致气道过敏反应 支原体特异性抗体IgE能提供抗原决定簇和气道上的一些成分发生交叉反应 可加重气道高反应性 免疫学机制 9 哮喘气道炎症的神经源性因素日益受到重视 神经生长因子 NGF 是神经营养因子家族中的成员之一 是神经系统中最重要的生物活性物质 其主要功能是调控神经发育 存活及维护其功能 也参与免疫炎症调控 以及复杂的神经 免疫相互作用 是神经可塑性和免疫可塑性的双重调控介质 已有研究证实 NGF参与了多种炎症性疾病的发生 如支气管哮喘 溃疡性结肠炎 过敏性鼻炎 慢性神经炎 类风湿性关节炎等 提示NGF在哮喘发病中具有重要的病理生理意义 其具体作用机制尚需进一步研究 神经机制 10 哮喘的发生是遗传因索与环境因素相互作用的结果 哮喘具有很强的遗传倾向 为一种多基因遗传疾病 哮喘作为一组临床综合征 并非存在单独的或明显占主导地位的基因 而是多种基因共同参与的结果 基因与基因间 基因与环境因素间相互作用 形成多因子 多基因模式 候选基因连锁分析显示人类染色体多个区域通过调控与哮喘有关的分子参与哮喘变应性特征的形成 遗传因素 11 Pathogenesis 气道高反应性 气道炎症 症状性哮喘 炎症细胞 细胞因子及炎症介质相互作用 神经调节失衡及气道平滑肌结构功能异常 环境因素 遗传易感个体 环境激发因子 12 病理 哮喘发作或加重的4类常见诱因或病因1 接触过敏源2 呼吸道感染3 药物 普奈洛尔 4 精神过分紧张 13 一 支气管扩张药非选择性 异丙肾上腺素 肾上腺素 麻黄碱等 肾上腺素受体激动药 选择性 2受体激动药 沙丁胺醇 喘乐宁 万托林 克仑特罗 特布他林 博利康尼 沙美特罗 丙卡特罗 福莫特罗 茶碱类药 氨茶碱 胆茶碱 二羟丙茶碱等M胆碱受体阻断药 异丙阿托品 氧阿托品二 抗炎平喘药糖皮质激素 倍氯米松 布地奈德白三烯调节药抗过敏平喘药 色甘酸二钠 酮替芬 分类及代表药 14 思考题 1 快速缓解哮喘发作和预防哮喘发作各可应用哪几类药物 每一类药物各举一例代表药 2 试述糖皮质激素平喘作用机制 15 支气管扩张药 一 受体激动药 肾上腺素 adrenaline 对 受体均有强大的兴奋作用 作用持续时间短暂 易产生心血管不良反应 不作为平喘常用药物 麻黄碱 ephedrine 能激动 受体 作用缓慢 温和持久 可用于轻症哮喘或预防哮喘发作 异丙肾上腺素 isoprenaline 是经典的 1 2受体激动药 可引起严重的心脏反应 被选择性 2受体激动剂取代 选择性 2受体激动剂 16 2肾上腺素受体激动药沙丁胺醇 喘乐宁 万托林 特布他林 博利康尼 克伦特罗 沙美特罗等 药理作用 平喘作用选择性激动气道内不同细胞的 2受体 支气管平滑肌 通过激动支气管平滑肌细胞膜上的 2受体 活化腺苷酸环化酶 催化细胞内ATP转变为cAMP 使细胞内cAMP的生成增加 细胞内Ca2 水平下降 从而松弛支气管平滑肌 肺组织肥大细胞 稳定肥大细胞膜 抑制炎性介质释放 纤毛上皮细胞 增强纤毛清除功能 气道内副交感神经突触 抑制气道内胆碱能神经介质的传递 使支气管平滑肌松弛 作用比异丙肾上腺素强 对 1作用弱 故对心率影响不大 肺泡 型细胞 17 18 选择性 2受体激动药沙丁胺醇 salbutamol 舒喘灵 体内过程 口服吸收后30min开始显效 2 3h达到最大效应 tl 2为2 7 5 0h 可维持6h或更长 气雾吸入经支气管吸收 5min内开始显效 作用最强时间在10 15min 持续3 6h 是速效 2受体激动药 Antiasthmaticdrugs 药 学 理 19 临床应用 支气管哮喘和喘息性支气管炎 肺气肿 慢性阻塞性肺病及其他呼吸系统疾病所致的支气管痉挛 1 气雾吸入 控制哮喘急性发作和哮喘持续状态 5min内起效 速效 安全 方便 经济 2 口服 预防哮喘发作及轻症治疗 2肾上腺素受体激动药 20 不良反应 1 心脏反应治疗量时少见 大剂量可窦性心动过速 心悸 2 肌肉震颤激动骨骼肌慢收缩纤维的 2受体 用药早期出现明显手指震颤 继续用药可逐渐减轻或消失 3 代谢紊乱 2受体激动药增加肌糖原分解 引起血乳酸 丙酮酸升高 并产生酮体 过量或与糖皮质激素合用可能引起低钾血症 4 低敏感性长期应用可使部分病例疗效降低 受体的向下调节 2肾上腺素受体激动药 21 药 学 理 Antiasthmaticdrugs terbutaline 特布他林 terbutaline 博利康尼 有口服 气雾吸入 干粉吸入或皮下注射等多种途径给药 是速效 2受体激动药克仑特罗 clenbuterol 氨哮素 是速效 2受体激动药福莫特罗 formoterol 沙美特罗 salmeterol 是长效 2受体激动药 作用可维持8 12h 班布特罗 bambuterol 作用维持24h以上 是口服长效 2受体激动药 22 左旋沙丁胺醇xopenex 1 诱导对 2受体的低调节作用减弱 2 作用更强 1 4剂量即可产生沙丁胺醇相同的疗效 3 副作用少 心悸 肌肉震颤 对血糖的影响等比沙丁胺醇弱 23 2肾上腺素受体激动药 24 普通茶碱制剂氨茶碱 胆茶碱 二羟丙茶碱可口服 作用维持时间短缓释与控释茶碱制剂优喘平适于慢性哮喘 尤其夜间频繁发作者 二 茶碱类 25 一 扩张支气管平滑肌茶碱松弛呼吸道平滑肌的作用机制是多环节的 抑制磷酸二酯酶活性 使呼吸道平滑肌细胞内cAMP含量提高 从而使平滑肌张力降低 支气管舒张 阻断腺苷受体 拮抗腺苷作用 促进内源性儿茶酚胺的释放 促进内源性肾上腺素与去甲肾上腺素的释放 进而引起支气管平滑肌松弛 干扰气道平滑肌的钙离子转运 抑制Ca2 由平滑肌内质网的释放 使细胞内Ca2 降低 药 学 理 药理作用 26 药理作用 二 抗炎作用低剂量时具有抗气道变应性炎症作用 抑制肥大细胞释放炎性介质 三 增加膈肌收缩力 减轻膈肌疲劳四 增强心肌收缩力 强心 利尿作用五 兴奋呼吸中枢直接兴奋呼吸中枢 药 学 理 1 支气管哮喘茶碱扩张支气管作用不及 2受体激动药强 起效慢 一般情况下不宜采用 急性哮喘病人在吸入 2受体激动药疗效不显著时 可加静脉注射茶碱 口服茶碱主要用于慢性哮喘的维持治疗 以防止急性发作 2 慢性阻塞性肺病3 中枢型睡眠呼吸暂停综合症 临床应用 不良反应的发生率与血药浓度密切相关 血药浓度超过治疗水平 20mg L 时 易发生不良反应 1 胃肠道反应恶心 呕吐 氨茶碱含茶碱约75 80 碱性较强 局部刺激性大 口服后易引起胃肠道刺激症状 饭后服用 与氢氧化铝同服或制成肠溶片可减轻局部刺激 2 神经系统症状不安 失眠 易激动等中枢兴奋症状 3 心血管系统症状表现为心悸 心率加快 血压骤降 严重时可出现心律失常 甚至出现呼吸 心跳停止而致死 不良反应 29 氨茶碱的生物利用度及体内消除速率个体差异大 不同患者应用相同剂量时的血浆药物浓度差别也较大 故临床应用时 应注意监测血药浓度 及时调整剂量以避免中毒反应出现 儿童对氨茶碱的敏感性较成人为高 必须慎用 不良反应 30 优喘平 葆乐辉 1 半衰期长 有效血药浓度维持时间延长 一次给药后作用持续12 24h 给药次数减少 适用于慢性哮喘 尤其是夜间频繁发作的患者 2 血药浓度平稳 一直处于有效范围8 20mg L 减少服药前后血药浓度峰谷值间的波动 3 对胃肠道的刺激性比普通茶碱制剂小 缓释与控释氨茶碱制剂 31 呼吸道M胆碱受体有3个亚型 M1 M2 M3胆碱受体 选择性阻断M1 M3胆碱受体后可产生支气管扩张作用 阿托品为非选择性M胆碱受体阻断药 不仅作用于气道所有M胆碱受体 还对全身组织的各型M胆碱受体产生作用 因此用药后副作用多见 不能用于哮喘治疗 三 抗胆碱药 各种刺激引起内源性乙酰胆碱的释放是诱发哮喘的重要因素 异丙阿托品 ipratropine 异丙托溴铵 为阿托品的异丙基衍生物 对气道平滑肌有一定选择作用 口服不易吸收 主要采用气雾吸入给药 是一种吸入性抗胆碱药 在局部发挥松弛支气管平滑肌作用 无阿托品样全身性不良反应 吸入后5 10min起效 比短效 2肾上腺素受体激动药起效慢 对 2受体激动药耐受的病人有效 治疗老年性哮喘特别有效 还可用于 2受体激动药引起的支气管痉挛 三 抗胆碱药 33 强大的抗炎作用抑制磷脂酶A2 使花生四烯酸减少对参与哮喘的炎症细胞和黏附分子匀有抑制作用诱导炎症抑制蛋白和某些酶稳定溶酶体膜 减少溶酶体释放炎性介质免疫抑制和抗过敏作用抑制过敏介质释放 增强支气管及血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性增加 2受体的反应性 是目前治疗哮喘最有效的抗炎药物 是治疗哮喘持续状态或危重发作的重要抢救药物 二 抗炎平喘药 一 糖皮质激素 34 全身用药 口服与注射 支气管扩张药疗效不显著的严重哮喘发作和哮喘持续状态 琥珀酸氢化可的松 注射后4 6小时起作用 常用量100 400mg d 甲泼尼龙 甲基强的松龙 80 160mg d 起效时间更短 1 2小时 口服剂有泼尼松 强的松 泼尼松龙 强的松龙 用于吸入糖皮质激素无效或需要短期加强的患者 糖皮质激素 35 甲基强的松龙与氢化可的松相比 高受体亲和力 起效时间短 为1 2h 氢化可的松为4 6h 抗炎作用强 是氢化可的松的5倍 无水钠潴留作用 血浆半衰期短 清除迅速 体内不蓄积 可重复使用 全身不良反应轻 对下丘脑 垂体 肾上腺皮质轴抑制时间短 36 吸入给药 吸入型糖皮质激素 ICS 是目前最常用的抗炎性平喘药 二丙酸倍氯米松 beclomethasone 必可酮 为局部应用的肾上腺皮质激素 地塞米松的衍生物 局部抗炎作用是地塞米松的600倍 可制成气雾剂 长期低剂量或短期高剂量用于中 重度哮喘患者 减少糖皮质激素依赖性哮喘的全身用药量 起效缓慢 药效高峰一般在用药后10天出现 故需预先用药 不宜于哮喘急性发作和哮喘持续状态的抢救治疗 糖皮质激素 37 倍氯米松 beclomethasone 必可酮 吸收作用很小 几无全身不良反应 对肾上腺皮质功能无抑制作用 长期吸入偶有声音嘶哑 喉部不适 口咽部念珠菌感染等不良反应 长期 过量使用 0 8mg d 可能出现皮质激素全身反应 用药后漱口可减少局部及全身不良反应 妊娠早期慎用 糖皮质激素 38 布的松 budesonide 布地奈德 是一种不含卤素的吸入型糖皮质激素 局部抗炎作用同倍氯米松 气雾吸入用于预防 治疗哮喘发作 疗效与倍氯米松相似 可减少糖皮质激素依赖性哮喘患者全身用药量 不良反应亦与倍氯米松相似 常用量对肾上腺皮质功能无影响 糖皮质激素 39 糖皮质激素 沙美特罗氟替卡松 40 阻止过敏反应靶细胞 肥大细胞 释放过敏介质 轻度的抗炎作用 平喘作用起效较慢 不宜用于哮喘急性发作期治疗 预防哮喘发作 肥大细胞膜稳定剂 色甘酸钠 奈多罗米钠H1受体阻断剂 酮替芬 二 抗过敏平喘药 41 体内过程 口服不易从胃肠道吸收 仅吸收1 左右 粉雾吸入时只有5 10 被肺组织吸收 本品溶于水 但其水溶液不稳定 临床用药只能制成微细粉末 直径5 m左右 用特制的吸入器喷雾吸入 色甘酸钠 disodiumcromoglycate 咽泰 42 药理作用 选择性稳定肺组织肥大细胞膜 在接触抗原之前用药可以防止 型变态反应所致的哮喘 在运动负荷前用药可防止运动诱发的哮喘 其机制包括 稳定肥大细胞的细胞膜 阻止其释放过敏