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1 第三章外周神经系统药物PeripheralNervousSystemDrugs 2 自主神经系统分布示意图 实线代表胆碱能神经虚线代表去甲肾上腺素能神经 3 神经冲动的传导 在神经元中依靠电传导 向下一级神经元或效应器传导时靠化学递质 化学递质主要有乙酰胆碱 acetylcholine Ach 和去甲肾上腺素 noradrenaline NA 等 4 外周神经系统药物 乙酰胆碱 肾上腺素 组胺 拟胆碱药 抗胆碱药 拟肾上腺药 抗肾上腺药 H1受体拮抗剂局麻药 作用靶点 递质 相关酶或受体 5 第一节拟胆碱药CholinergicDrugs 学习要求 掌握拟胆碱药物的类型 胆碱酯类M受体激动剂的构效关系 乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用特点 掌握氯贝胆碱 溴新斯的明的化学名 结构 理化性质和用途 熟悉毒蕈碱 尼古丁的结构及作用 熟悉毛果芸香碱 多奈哌齐的结构和用途 了解胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的发展和现状 6 7 拟胆碱药分类 1 胆碱受体激动剂 2 乙酰胆碱酯酶抑制剂 8 一 胆碱受体激动剂 乙酰胆碱的生物合成 9 乙酰胆碱不能成为治疗药物 其原因 Ach对所有的胆碱能受体部位无选择性 导致产生副作用 Ach为季铵结构 不易透过生物膜 因此生物利用度极低 Ach化学稳定性差在水溶液在胃肠道和血液中易被酯酶水解失去活性 10 毒蕈碱 Muscarine 烟碱 Nicotine 毒蕈碱型受体 M受体 M1 M2 M3 M4 M5 烟碱型胆碱受体 N受体 N1 N2 11 M受体激动剂的临床应用 M样作用 引起心肌收缩力减弱 心率减慢 消化道 呼吸道及其他脏器平滑肌收缩 动脉血管平滑肌松弛 血管舒张 但大剂量又可使静脉血管收缩 腺体分泌增加 M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药 M受体激动剂主要用于手术后腹气涨 尿潴留 降低眼内压 治疗青光眼 治疗阿尔兹海默病 大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用 可用于止痛 12 氯贝胆碱BethanecholChloride 氯化N N N 三甲基 2 氨基甲酰氧基 1 丙铵 合成 作用机制 应用 M胆碱受体激动剂 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高 对心血管系统达的作用几乎无影响 作用比乙酰胆碱长 由于不易被乙酰胆碱酯酶水解 临床上主要用于手术后腹气胀 尿潴留以及其他原因所致的胃肠道 膀胱功能异常 13 发现过程 14 乙酰氧基 亚乙基桥 季胺基 醋甲胆碱 口腔粘膜干燥症S构型比R构型强 卡巴胆碱 毒副作用大 仅用于青光眼的治疗 三个结构部分的最佳组合 胆碱酯类M受体激动剂的构效关系 15 氨甲酰基取代使酯键稳定 五原子规则 生物碱类M受体激动剂 16 青光眼 驱绦虫药 泻药 17 毛果芸香碱Pilocarpine 对汗腺 唾液腺的作用强大 造成瞳孔缩小 眼压降低 临床用其硝酸盐制成滴眼液 治疗原发性青光眼 18 Pilocarpine的稳定性 Pilocarpine的衍生物 前药 生物利用度提高 电子等排体 长效 2020 1 3 19 选择性M受体亚型激动剂 西维美林Cevimeline M1 M3 2000年上市 口腔干燥症占诺美林Xanomeline M1 阿尔茨海默病 20 21 二 乙酰胆碱酯酶抑制剂 抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚 延长并增强乙酰胆碱的作用 乙酰胆碱与酯酶结合图 22 谷氨酸残基的游离羧基提供负电荷 与乙酰胆碱的季铵离子结合 邻近的丝氨酸和组氨酸残基协同完成 组氨酸残基的咪唑环使Ach的羰酯基O发生部分质子化 羰基C受到丝氨酸残基的羟基的亲核进攻 胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 23 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂不可 难 逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 生物碱类 毒扁豆碱季铵类 溴新斯的明叔胺类 盐酸多奈哌齐其它类 24 溴新斯的明NeostigmineBromide 3 Dimethylamino carbonyl oxy N N N trimethylbenzenaminiumbromide用于重症肌无力和手术后腹气涨及尿潴留 25 吸收 代谢 口服后有一部分被破坏 故口服剂量要远大于注射剂量 口服后尿液无原型药物排出 但能检出二个代谢物 其中一个酯水解产物为溴化3 羟基苯基三甲铵 具有与Neostigmine相似但较弱的活性 26 Neostigmine的合成 27 Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用 28 29 结构特点 三部分组成 季铵碱阳离子 芳香环 氨基甲酸酯 30 毒扁豆碱 Physostigmine 引入季铵离子 增强与酶的结合 降低中枢作用 用芳香胺代替三环结构 二甲氨基甲酸酯更稳定 NeostigmineBromide的发现 31 NeostigmineBromide同型药物 溴新斯的明NeostigmineBromide 溴吡斯的明PyridostigmineBromide 苄吡溴铵BenzpyriniumBromide 地美溴铵DemecariumBromide 32 新型抗胆碱酯酶药 可逆性AChE抑制剂在一段时间内占据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解非经典的抗胆碱酯酶药治疗和减轻阿尔茨海默病的某些症状 33 非经典的抗胆碱酯酶药 抗AD药 他克林Tacrine 多奈哌齐Donepezil 卡巴拉汀Rivastigmine 加兰他敏Galantamine 美曲膦酯Metrifonate 敌敌畏Dichlorvos 石杉碱甲Huperzine 盐酸多奈哌齐donepezilhydrochloride 化学名 2 3 二氢 5 6 二甲氧基 2 1 苯甲基 4 哌啶基 1H 茚 1 酮烟酸盐强效可逆非竞争性乙酰胆碱酯酶抑制剂由于治疗AD 血管性痴呆等疾病 与tacrin相比 作用时间长 药效强 安全性高 34 1H 茚 3