慢性病毒性肝炎抗病毒治疗进展.pptVIP

慢性病毒性肝炎抗病毒治疗 乙型肝炎抗病毒治疗进展 慢乙肝的治疗目标 全球HBV感染的流行情况 WHO CDS CSR LYO 2002 2 HepatitisB 慢性乙肝是一种全球流行的传染病 全球HBV感染者约3 5亿人 是全球肝病病发病和死亡的首要原因 我国HBV感染的流行情况 我国是HBV感染的中度流行区 2008年4月21日卫生部公布 全国1 59岁人群乙肝表面抗原携带率为7 18 我国HBV感染的流行情况 1992年我国HBV感染的流行病学调查 HBsAg的流行率为9 75 2008年为7 18 约1 2亿人 其中慢性乙肝病人约2000万 3000万人 HBV感染易发展为慢性肝炎 如不积极治疗易发展为肝硬化 肝衰竭及肝癌 治疗困难 病死率高 因而慢乙肝的治疗非常重要 乙肝疫苗预防接种显著减少传播 1 2 3 4 5 6 7 8 0 2 4 6 8 10 12 HBsAg阳性率 0 7 1 5 1 2 7 8 9 3 9 5 1 0 1 1 1 3 1 1 1 8 10 7 10 5 10 1 9 10 2 5 2 5 1992 1992 2006年10岁以下儿童HBsAg阳性率 1992 2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查 2006 年龄 岁 2008年4月21日卫生部疾病预防控制局发布 12亿 9 75 1 17亿13亿 9 75 1 27亿13亿 7 18 0 93亿1 27亿 0 93亿 3000万 一级预防 乙肝疫苗接种显著减少乙肝病毒携带者 WHOandCDCfactsheets availableatwww who int vaccines en hepatitisb shtml AccessedMay 2004 KewMC ViralHepatitis LiverDisease 2004 世界上有20亿人感染过乙肝病毒 中国有7亿人感染过乙肝病毒 世界上有3 5亿乙肝病毒携带者 中国约有1亿乙肝病毒携带者 乙型肝炎在中国是严重的疾病 在全球慢乙肝携带者和因乙型肝炎死亡者中超过三分之一发生在中国 感染 携带者 死亡 中国每年有28万人死于乙肝 世界上每年有100万人死于乙肝 1992and2006NationalSurveyonHBVPrevalence ChinaChineseHealthStatisticalDigest 2005 2 慢性乙型肝炎给中国带来了极大的疾病负担 中国 中国 中国 慢性乙型肝炎的治疗目标是最大限度地长期抑制或消除HBV 减少肝细胞炎症坏死及肝纤维化 延缓和阻止疾病进展 减少和防止肝脏失代偿 肝硬化 HCC及其并发症的发生 从而改善生活质量和延长存活时间 中国慢性乙型肝炎防治指南2005 12 慢性乙型肝炎的治疗目标 慢性乙型肝炎的治疗主要包括 抗病毒免疫调节抗炎保肝抗肝纤维化对症治疗其中抗病毒治疗是关键 只要有适应证 且条件允许 就应进行规范的抗病毒治疗 中国慢性乙型肝炎防治指南2005 12 慢性乙型肝炎的治疗 慢乙肝的治疗 AASLD 治疗目标达到HBV复制持续抑制肝病好转最终目标阻止肝硬化阻止肝衰竭阻止肝癌 亚太肝病研究学会 APASL 慢性乙型肝炎处理共识 治疗的根本目标是清除或永久性抑制HBV 从而降低病毒的致病性和感染性 减轻或抑制肝脏的坏死性炎症 治疗的关键是持续抑制病毒 减轻或防止肝细胞损伤和疾病进展 AASLD 2007 APASL 2008 EASL 2009 HBeAg HBeAg血清学转换HBeAg血清学转换HBsAg转阴 理想 HBeAg血清转换 满意 HBeAg HBsAg转阴HBVDNA转阴HBsAg转阴 理想 伴ALT复常HBVDNA转阴 其次 各指南推荐的治疗终点 REVEAL研究 高HBVDNA水平与HCC的累积发生率相关 ChenCJetal JAMA 2006 295 1 65 肝细胞癌的累积发病率 HBeAg阴性ALT正常且无肝硬化人群 n 2925 ChenCJ etal JAMA 2006 295 65 73 前瞻性队列研究 3653例HBsAg 观察者 随访11年 持续高HBVDNA与HCC风险增加相关 Coxproportionalhazardsmodels Riskisrelativeto 104copies mLatentry nottestedatfollow up Dataadjustedforsex age cigarettesmoking andalcoholconsumption HBVDNA copies mL AdjustedHazardRatio forHCC 95 CI Low 104 Mid104 105 High 105 High 105 High 105 High 105 DNAatentry DNAatfollow up 10 1 7 3 3 8 0 4 8 12 16 n 146 120 537 高HBVDNA水平与肝硬化风险增加相关 IloejeUH etal Gastroenterology 2006 130 678 686调查1991 1992年台湾3582例没有治疗的HBV患者 随访11年 基线HBVDNA与肝硬化发生率关系 所有参与者 N 3582 50 40 30 20 10 0 4 5 5 9 9 8 23 5 36 2 300 300 9999 10 000 99 999 100 000 999 999 1 000 000 基线HBVDNA copies mL 13年随访肝硬化累计发生率 对照组无血清学转换 对照组血清学转换 Lin etal JHepatology2007 46 45 52 治疗组无血清学转换 治疗组血清学转换 p 0 031无血清学转换对照组vs 血清学转换对照组 p 0 023无血清学转换对照组vs 血清学转换治疗组p 0 065无血清学转换对照组vs 无血清学转换治疗组 HBeAg血清学转换能显著降低慢乙肝患者肝硬化发生率 233例IFN治疗患者和基线匹配的233例无治疗的对照组患者15年长期随访研究 p 0 003无血清学转换对照组vs 血清学转换治疗组 p 0 009无血清学转换对照组vs 血清学转换对照组 p 0 087无血清学转换对照组vs 无血清学转换治疗组 Lin etal JHepatology2007 46 45 52 HBeAg血清学转换显著降低慢乙肝患者肝癌发生率 233例IFN治疗患者和基线匹配的233例无治疗的对照组患者15年长期随访研究 40岁前实现HBeAg血清学转换的患者肝硬化的发生率显著降低 Chu etal JViralHepat 2007 14 3 147 152 对240例基线ALT正常的HBeAg 患者长期随放研究 1 HBVDNA 105拷贝 ml HBeAg阴性者为 104拷贝 ml 2 ALT 2 ULN 如用干扰素治疗 ALT应 10 ULN 血总胆红素应 2 ULN 3 如ALT 2 ULN 但肝组织学检查显示KnodellHAI 4 或 G2炎症坏死 中国慢性乙型肝炎防治指南 慢性乙型肝炎抗病毒治疗的适应证 YimJY LokAS F Hepatology 2006 43 S173 S181 前C区变异 免疫耐受E CHB 免疫清除E CHB 无活动携带状态Resolved Occult 再活动E CHBChemo Flare 慢性HBV感染常见的疾病模式 ALT HBVDNA 亚洲慢性乙肝患者HBVDNA分布 2006年4月 6月对韩国 台湾和中国的250名医生和2499名患者进行调查 WanMobin etal CharacteristicsofHepatitisBPatientsCommonlyEncounteredinAsia ILC2008Poster 亚洲慢性乙肝患者HBVDNA分布 WanMobin etal CharacteristicsofHepatitisBPatientsCommonlyEncounteredinAsia ILC2008Poster 2006年4月 6月对韩国 台湾和中国的250名医生和2499名患者进行调查 亚洲HBeAg阳性患者开始治疗时HBV DNA水平略高于欧洲患者 9log 5log 患者 10 16 27 29 13 5 0 10 20 30 40 50 HBeAg阳性 亚洲 n 635 此结果仅针对单纯感染HBV的患者 8 9log 7 8log 6 7log 5 6log 6 29 38 16 8 3 HBeAg 阳性 欧洲 n 324 ILCWanetal 2008 患者HBVDNA检测不到 NA1年结果 病毒学应答 HBeAg 阳性 HBeAg 阴性 Peg IFN8 LAM1 ADV2 ETV3 LdT1 Peg IFN4 Peg IFN 2b5 TDF2 LAM1 ADV6 ETV7 LdT1 TDF6 QL 300copies mL QL 400copiesm L 1 LaiCLetal NEnglJMed 2007 357 2576 2588 2 HeathcoteEJetal AASLD2007 AbstractLB6 3 ChangTTetal NEnglJMed 2006 354 1001 1010 4 LauGKetal NEnglJMed 2005 352 2682 2695 5 JanssenHLetal Lancet 2005 365 123 129 6 MarcellinPetal AASLD2007 AbstractLB2 7 LaiCLetal NewEnglJMed 2006 354 1011 1020 8 MarcellinPetal NewEnglJMed2004 351 1206 1217 数据不是来自头对头研究 设计及入选标准可能有差异 中国的1年临床研究 病毒学应答 包含HBeAg阳性和阴性患者1 ZengMD MaoYM YaoGB etal Hepatology 2006 44 108 116 2 HouJ L etal Presentedat Shanghai HongKongInternationalLiverCongress March25 28 2006 Poster1803 博路定说明书 中国的临床试验结果 HBeAg阳性 87 和阴性 13 数据源于不同的研究 不同的人群 基线值 HBVDNA检测方法 非直接对照 HBVDNA下降的值Log10 1 2 3 2 6 3 5 5 4 5 5 5 5 9 4 8 7 6 5 4 3 2 1 0 阿德福韦酯 拉米夫定 恩替卡韦 替比夫定 HBeAg 阳性 HBeAg 阴性 HBeAg阳性患者 国际1年临床研究显示现有抗病毒药物治疗1年HBeAg血清转换率低于30 HBeAg血清转换患者 LAM1 ADV2 LdT1 Peg IFN4 Peg IFN 2b5 只是HBeAg 阳性患者 TDF2 ETV3 1 LaiCLetal NEnglJMed 2007 357 2576 2588 2 HeathcoteEetal AASLD2007 AbstractLB6 3 ChangTTetal NEnglJMed 2006 354 1001 1010 4 LauGKetal NEnglJMed 2005 352 2682 2695 5 JanssenHLetal Lancet 2005 365 123 129 数据不是来自头对头研究 设计及入选标准可能有差异 中国的1年临床研究 血清学应答 HBeAg血清转换 1 2 3 2 3 1 ZengMDetal Hepatology 2006 44 108 1162 YaoGBetal JGastroenterolHepatol 2006 21 suppl2 A126 Abstract174 3 HouJ L etal Presentedat Shanghai HongKongInternationalLiverCongress March25 28 2006 Poster180 数据源于不同的研究 不同的人群 基线值 HBVDNA检测方法 非直接对照 25 15 18 8 0 5 10 15 20 25 30 阿德福韦酯 拉米夫定 恩替卡韦 替比夫定 国际注册试验1年的ALT复常率 1 LaiCLetal NEnglJMed 2007 357 2576 2588 2 HeathcoteEJetal AASLD2007 AbstractLB6 3 ChangTTetal NEnglJMed 2006 354 1001 1010 4 LauGKetal NEnglJMed 2005 352 2682 2695 5 JanssenHLetal Lancet 2005 365 123 129 6 MarcellinPetal AASLD2007 AbstractLB2 7 LaiCLetal NewEnglJMed 2006 354 1011 1020 8 MarcellinPetal NewEnglJMed2004 351 1206 1217 HBeAg阳性患者 HBeAg阴性患者 ALT复常率 中国的1年临床研究 组织学应答 HEPATOLOGY2007 45 1056 1075 数据源于不同的研究 不同的人群 基线值 非直接对照 59 53 72 65 38 20 30 40 50 60 70 80 拉米夫定 阿德福韦 恩替卡韦 替比夫定 PEG 干扰素 1 病毒学应答 血清HBVDNA检测不到 PCR法 或低于检测下限 或较基线值下降 2log10 2 血清学应答 血清HBeAg转阴或HBeAg血清学转换 或HBsAg转阴或HBsAg血清学转换 3 生化学应答 血清ALT恢复正常 4 组织学应答 肝脏组织学检查炎症坏死或纤维化程度改善达到规定值 慢性乙肝抗病毒治疗的单项应答 联合应答