固体脂质纳米粒

药剂学 主编杨明李小芳 全国普通高等中医药院校药学类专业 十三五 规划教材 第二轮规划教材 第十一章药物制剂新技术 第六节纳米粒制备技术 要点导航 1 重点纳米粒的含义 特点 分类及制备方法 2 难点纳米粒的质量评价 目录 一 概述二 纳米粒的制备三 固体脂质纳米粒的制备四 纳米粒的质量评价 一 概述纳米粒 nanoparticles 是由高分子物质组成 将药物溶解 吸附或包裹于材料中制成的粒径在10nm 100nm范围内的固态胶体载药微粒 可分为骨架实体型的纳米球 nanosphere 和膜壳药库型的纳米囊 nanocapsule 亚微粒 submicroparticle 粒径在100nm 1000nm范围 可分为亚微囊 submicrocapsules 和亚微球 submicrospheres 第六节纳米粒制备技术 纳米粒作为药物载体的优越性 1 缓释药物 从而延长药物作用时间 2 达到靶向输送的目的 纳米粒经静脉注射 一般被巨噬细胞摄取 主要分布于肝 60 90 脾 2 10 和肺 3 10 少量进入骨髓 有些纳米粒具有在肿瘤中聚集的倾向 因此作为抗癌药物载体是纳米粒最有价值的应用之一 3 可提高药物生物利用度 减少给药剂量 从而减轻或避免毒副作用 4 保护药物 提高药物的稳定性 载体包裹后可避免多肽等一些药物在消化道的失活 二 纳米粒的制备 一 制备方法1 乳化聚合法以水作连续相的乳化聚合法是目前制备纳米粒 亚微粒的方法之一 此法系将单体分散于水相乳化剂中的胶束内或乳滴中 遇OH 或其他引发剂分子发生聚合 胶束及乳滴作为提供单体的仓库 乳化剂对相分离的纳米粒也起防止聚集的稳定作用 聚合反应终止后 经分离呈固态 即得 制备过程中 应注意介质pH值对载药的影响 另外 制备过程中的搅拌速度 温度等对纳米粒的粒径有影响 也可进一步影响到载药量 2 液中干燥法亦可称溶剂蒸发 挥发 法 是由含高分子材料和药物的油相 分散于有乳化剂的水相中 制成O W型乳状液 油相中的有机溶剂被蒸发除去 原来的油滴逐渐变成纳米粒 纳米粒的粒径取决于溶剂蒸发之前形成乳滴的粒径 可通过搅拌速率 分散剂的种类和用量 有机相及水相的比例和黏度 容器及搅拌器的形状和温度等因素调节 一 制备方法 3 自动乳化法系在特定条件 乳状液中的乳滴由于界面能降低和界面骚动 而形成更小的纳米级乳滴 再经交联固化 分离 即得纳米粒 4 天然高分子凝聚法系由高分子材料通过化学交联 加热变性或盐析脱水等方法使其凝聚制得纳米粒 除以上方法外 还有聚合胶束法 溶剂 非溶剂法 复乳法 盐析法等 一 制备方法 二 举例 处方 曲安奈德20mgPLA400mg 制法 取处方量曲安奈德与PLA溶于2ml氯仿中作为油相 与0 5 明胶溶液40ml在15 以下超声乳化45分钟制得O W型乳状液 再升温至40 缓慢蒸发氯仿 再超声蒸发45分钟除尽氯仿 离心 水洗后将纳米粒混悬于水 冻干而得 注释 曲安奈德为有效成分 PLA为载体材料 采用液中干燥法 所制纳米粒平均粒径为476nm 收率79 2 其中药物收率71 载药量4 5 曲安奈德聚乳酸纳米粒的制备 三 固体脂质纳米粒的制备 固体脂质纳米粒 solidlipidnanoparticles SLN 系指以生理相容的高熔点脂质为骨架材料制成的纳米粒 喜树碱固体脂质纳米粒 三 固体脂质纳米粒的制备 常用的固体脂质材料为高熔点脂质材料 有饱和脂肪酸 硬脂酸 癸酸 月桂酸 肉豆蔻酸 棕榈酸 山嵛酸 的甘油酯 三酯 双酯 单酯及其混合酯 硬脂酸 癸酸 甾体 如胆固醇 等 乳化剂可用多种磷脂以及合成乳化剂等 以混合乳化剂的效果为好 SLN既具有纳米粒的物理稳定性高 药物泄露少 缓释性好的特点 又有毒性低 易于大规模生产的优点 固体脂质纳米粒的制备方法 一 熔融 匀化法 melt homogenization 系制备SLN的经典方法 即将熔融的高熔点脂质 磷脂和表面活性剂在70 C以上高压匀化 冷却后即得粒径小 约300nm 分布窄的纳米粒 二 冷却 匀化法 cold homogenization 系将药物与高熔点脂质混合熔融并冷却后 与液氮或干冰一起研磨 然后和表面活性剂溶液在低于脂质熔点5 C 10 C的温度进行多次高压匀化 此法所得纳米粒粒径较大 适用于对热不稳定的药物 固体脂质纳米粒的制备方法 三 纳米乳法 nanoemulsion 先在熔融的高熔点脂质中加入磷脂 助乳化剂与水制成微乳 再倒入冰水中冷却 即得纳米粒 此法的关键是选用恰当的助乳化剂 助乳化剂应为药用短链醇或非离子型表面活性剂 其分子长度通常约为乳化剂分子长度的一半 四 纳米粒的质量评价 一 形态 粒径及其分布 二 电位 三 再分散性 四 包封率与渗漏率 五 药物释放速率 六 有机溶剂残留量 纳米粒的质量评价 四 纳米粒的质量评价 一 形态 粒径及其分布一般采用电镜观察其形态 应为球形或类球形 无粘连 粒径及其分布可采用激光散射粒度分析仪测定 或电镜照片经计算机软件分析 再绘制直方图或粒径分布图 粒径分布范围应狭窄 并符合其使用要求 四 纳米粒的质量评价 二 电位纳米粒的 电位与其稳定性有关 电位低时 粒子易于聚集 体系不稳定 反之 电位高时 大于15mV 粒子难于沉降 聚集 体系呈稳定状态 电位可采用激光粒度分析仪测定 四 纳米粒的质量评价 三 再分散性冻干品外观应呈细腻疏松的块状物 且色泽均匀 加入适量的液体介质振摇 应即刻分散成几乎澄清的均匀胶体溶液 再分散性可用含有不同量纳米粒介质的浊度变化来表示 若浊度与一定量介质中分散的纳米粒量呈近似线性关系 表明能再分散 线性回归的相关系数越接近1 表示再分散性越好 四 纳米粒的质量评价 四 包封率与渗漏率包封率测定时 可采用透析 凝胶柱 低温超速离心等方法分离液体介质中的纳米粒 然后分别测定体系中的总药量和游离的药量 再按下式计算包封率 若为冻干品 则应分散在液体介质后再进行测定 一般要求 包封率不应低于80 式中 W 体系中的总药量 Wo 体系中游离的药量 纳米粒贮存一定时间后需再测定包封率 计算贮存后的渗漏率 四 纳米粒的质量评价 五 药物释放速率可参照 中国药典 附录释放度测定法进行测定 亦可采用薄膜透析管进行测定 若起始30分钟纳米粒的释药量低于40 则认为突释合格 四 纳米粒的质量评价 六 有机溶剂残留量在纳米粒制备过程中 如果应用了有机溶剂 则需要