ACTL病例讨论精讲.ppt

血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤 AITL 1例 2015 10 22 病例资料 王XX 男 60岁主诉 左颈部肿物半年余入院时间 2015 08 22既往史 体健 缘于半年前无意中发现左颈部多个肿物 约鹌鹑蛋大小 活动度尚可 轻度疼痛 于当地医院查彩超示左颈部多发肿大淋巴结 未诊治 后肿物逐渐增大至鸡蛋大小 3周前于吉大一院查彩超示双侧颈部可探及多个椭圆形淋巴结回声 右侧较大17 7mm 左侧较大22 8mm 皮髓界限不清 双侧腹股沟可探及多个椭圆形淋巴结回声 右侧较大14 7mm 左侧较大25 13mm 皮髓界限欠清 现病史 肺CT示左侧舌叶 右肺中叶及下叶可见少许条片状高密度影 界欠清 双肺上叶可见条片状高密度影及结节状钙化影 邻近胸膜牵拉 右肺中叶 左肺下叶可见多发结节状高密度影 大小约0 4 0 6cm 纵隔内见略大淋巴结影 鼻咽镜提示左侧声带麻痹 现病史 于吉大二院行左颈部肿物穿刺取病理 并北京友谊医院病理科会诊 结合回报为非霍奇金T细胞淋巴瘤 考虑为血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤或外周T细胞淋巴瘤 近3日肿物增大明显 并牵拉痛 现为继续诊治入我科 病程中伴盗汗 无发热 咳嗽及咳痰 无头晕 头痛 无吞咽困难 无声音嘶哑 饮食睡眠尚可 二便如常 体重无明显变化 现病史 左颈部可触及7 7cm大小肿物 活动度欠佳 质韧 压痛阳性 表面皮温增高 右颈部可触及多个肿大淋巴结 较大者2 0 1 5cm 质韧 活动度尚可 无压痛 与周围组织界限清楚 双侧腹股沟可触及多个肿大淋巴结 较大者2 0 1 0cm 性质同右颈部肿物 入院阳性查体 辅助检查 血常规 WBC Hb Plt正常血LDH 185IU LB2微球蛋白 2760ug L常规免疫 阴性骨髓象 正常血IgG18 1g LIgA4 13g L心电图 正常心功能 70 辅助检查 左颈部肿物穿刺病理 镜下 可见少量滤泡样结构残留 滤泡间区间质血管明显增生伴多形性细胞浸润 为大量的中小淋巴细胞 浆细胞和少许嗜酸性粒细胞 可见部分胞浆中等 淡染或空亮的细胞灶性聚集 辅助检查 左颈部肿物穿刺病理 免疫组化 吉大二院病理科 CD21及CD23 不规则FDC网 CD20 CD3 CD79a CD2 CD5 CD10 Bcl 6 Mum 1 Ki67 30 40 友谊医院补充 PD 1 CXCL 13 EBER 2个 HPF 病理诊断 非霍奇金血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤 辅助检查 PET CT 口咽部淋巴环左侧淋巴结肿大 异常高摄取 suv9 5 摄取范围1 6 1 4cm 左颈部胸锁乳突肌内侧多个淋巴结肿大 最大者约2 6 1 8 6 6cm大小 中心液化坏死 异常高摄取 suv4 8 10 7 双侧锁骨上多个淋巴结异常摄取 以右侧为多 suv4 1 双侧肺门呈对称性淋巴结异常摄取 suv4 8 6 6 CT上淋巴结无一定形态 密度高 仅见左侧肺动脉旁2个淋巴结 密度相对较低 异常摄取 suv6 6 8 6 双侧腹股沟淋巴结肿大并异常摄取 suv2 6 6 1 最大者2 0 1 0cm 双肺上叶尖后段斑点状及条索状高密度 边界清楚 未见浓聚 其他肺野散在多发粟粒样阴影 左肺下叶后基底段胸膜下2个小结节灶 未见摄取 诊断 病理诊断 非霍奇金血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤分期 IVE分组 BIPI 2aaIPI 1PIT 0临床诊断 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤IVE期B组 低中危 思考1 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤是一种怎样类型的淋巴瘤 IPI评分系统能否全面评估其预后 是一种系统性的外周T细胞淋巴瘤以淋巴结内多形性细胞浸润 伴有明显的分支状高内皮小静脉和滤泡树突细胞增生为特点其瘤细胞起源于CD4 的滤泡辅助性T淋巴细胞 AngioimmunoblasticT celllymphoma AITL AngioimmunoblasticT celllymphoma AITL AraresubtypeofPTCL1 2 ofNHLand15 20 ofPTCL medianage 60malepredominance 1 7 1 1 MouradN MounierN Bri reJ RaffouxE DelmerA FellerA etal Clinical biologic andpathologicfeaturesin157patientswithangioimmunoblasticT celllymphomatreatedwithintheGrouped EtudedesLymphomesdel Adulte GELA trials Blood 2008 111 4463 70 2 R digerT WeisenburgerDD AndersonJR ArmitageJO DieboldJ MacLennanKA etal PeripheralT celllymphoma excludinganaplasticlarge celllymphoma resultsfromtheNon Hodgkin sLymphomaClassificationProject AnnOncol 2002 13 140 9 AITL PositiveforCD2 CD3 CD4 CD10 CXCL 13andPD1 indicatingthatAITLderivesfromafollicularhelperT cellTCRgr in80 90 patientsIggr in10 patientsEBV B cellclones 3 deLevalL RickmanDS ThielenC ReyniesAd HuangYL DelsolG etal ThegeneexpressionprofileofnodalperipheralT celllymphomademonstratesamolecularlinkbetweenangio munoblasticT celllymphoma AITL andfollicularhelperT TFH cells Blood 2007 109 4952 63 4 AttygalleA Al JehaniR DissTC MunsonP LiuH DuMQ etal NeoplasticTcellsinangioimmunoblasticT celllymphomaexpressCD10 Blood 2002 99 627 33 5 DupuisJ BoyeK MartinN Copie BergmanC PlonquetA FabianiB etal ExpressionofCXCL13byneoplasticcellsinangioimmunoblasticT celllymphoma AITL anewdiagnosticmarkerprovidingevidencethatAITLderivesfromfollicularhelperTcells AmJSurgPathol 2006 30 490 4 6 DorfmanDM BrownJA ShahsafaeiA FreemanGJ Pro grammeddeath 1 PD 1 isamarkerofgerminalcenter associatedTcellsandangioimmunoblasticT celllymphoma AmJSurgPathol 2006 30 802 10 7 FedericoM RudigerT BelleiM NathwaniBN LuminariS CoiffierB etal Clinicopathologiccharacteristicsofangioimmu noblasticT celllymphoma analysisoftheinternationalperipheralT celllymphomaproject JClinOncol 2013 31 240 6 Autoimmunephenomena hemolyticanemiarheumatoidfactorseveraltypesofautoantibodiesPolyclonalhypergammaglobulinemiaispresentinapproximatelyhalfofthepatients AITL 8 FrizzeraG MoranEM RappaportH Angio immunoblasticlymphadenopathywithdysproteinaemia Lancet 1974 1 1070 3 Treatmentincluding steroidscytotoxicchemotherapyimmunomodulatorsClinicalcourseisaggressivePoorprognosismediansurvival 3yafterchemotherapy AITL 9 SiegertW AgtheA GriesserH SchwerdtfegerR BrittingerG EngelhardM etal Treatmentofangioimmunoblasticlym phadenopathy AILD typeT celllymphomausingprednisonewithorwithouttheCOPBLAM IMVP 16regimen Amulti centerstudy KielLymphomaStudyGroup AnnInternMed 1992 117 364 70 10 SiegertW NerlC MeuthenI ZahnT BrackN LennertK etal Recombinanthumaninterferon alphainthetreatmentofangio immunoblasticlymphadenopathy resultsin12patients Leuke ia 1991 5 892 5 Patientsandmethods Case 56 2004 01 2011 11 Clinicaldata age sex Bsymptoms IPI PIT AnnArborstageatdiagnosis sitesofextranodalinvolvementLaboratorydata Coombstest completebloodcounts gammaglobulins LDH totalprotein albumin sIL2receptor sIL2R 2 MandCRPlevels Patientsandmethods Treatmentdata typeofinitialtherapydateofinitialtherapyresponseandsalvagetherapydetailsofprogressionorrelapsesurvivalstatuscauseofdeathOSPFS Result Result Result Result Result biological 附加的X染色体 Result treatment 95 53casechemotherapycontaininganthracycline2 1casechemotherapywithoutanthracycline3 2casereceivedimmunosuppressivetherapywithcyclosporineandprednisolone7 4casereceivedHigh dosechemotherapywithASCT3 4waspartoftheinitialtreatment1 4withrefractorydisease 48 27 56 achievedCRorCRunconfirmedafterinitialtherapy Themedianfollow uptimeinsurvivingpatientswas41 0months range1 6 83 9months Result outcome Result outcome Result outcome 25 45 deaths patientsdiedfromlymphoma 38 orinfection 6 Inthisstudy fivefactors age fever PS anemiaandhypoalbuminemia wereidentifiedastheprognosticfactorsofOSOnlytwofactors serumLDHandsIL2R wereidentifiedastheprognosticfactorsofPFS Fromtheseresults wethinkthatthefactorsrelatedtothetumorburdenandtumoractivitymayinfluencePFS andmanyotherfactorsincludingage PSandgeneralconditionmayinfluenceOS 思考1 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤是一种怎样类型的淋巴瘤 IPI评分系统能否全面评估其预后 思考2 下一步治疗如何选择 该选用何种化疗方案 强化疗方案or标准方案 目前治疗进展 NCCN指南 NCCN指南 查阅文献 查阅文献 传统化疗靶向治疗免疫调节剂造血干细胞移植 传统化疗 DSHNHLCHOP28case6 8cycles43 8mCHOPEResults 3yEFS50 3yOS75 young CHOPEbetter3yORandEFSCHOPE CHOP3yOSold CHOP 21betterbutP 0 5 ACVBP Hyper CVADP 0 5inOSCHOP CHOPE 传统化疗 CHOP CHOP样ORR 60 CCR 50 MST 3y复发率较高 且使用过程中心脏毒性多见 仅适用于一般情况及心功能良好 年轻的患者 传统化疗 EPOCHCR35 7 PR28 6 ORR64 2 2yOS42 1 多药联合 粒细胞和血小板下降发生率较高 致少数患者不能如期化疗 给治疗带来不便 传统化疗 CAOLD18casesrefractoryandrelapsed ORR77 7 CR44 4 PR33 3 此方案对于难治复发性AITL效果较好适用于一般情况差 复发或难治患者因L ASP使用中可见过敏反应及肝功能损害 使用前需皮试 用药期间应定期复查肝功能 在过敏及肝功能异常者中的使用存在局限性 传统化疗 GEM PYim10cases CR50 PR40 此方案对预后较差的早期进展或复发性HL及NHL有较好效果 许多回顾性研究分析显示了GEM P对于不良预后的PTCL患者有效 毒副作用可控 方便管理 使得GEM P成为一项广泛研究的方法 适用于一般情况较差 无法耐受上述化疗的患者 传统化疗 靶向治疗 贝伐珠单抗是一种重组的人类单克隆IgG1抗体 通过抑制人类VEGF的生物学活性而起作用 它结合VEGF并防止其与内皮细胞表面的受体 Flt 1和KDR 结合 靶向治疗 贝伐珠单抗有报道一例经CHOP方案治疗后的AITL 获得3个月的短暂缓解后复发 此时予以贝伐单抗治疗后临床症状明显缓解 并在治疗3个月后得到了CR 持续了10个月 利妥昔单抗是一种鼠 人嵌合单克隆IgG抗体 它通过与细胞膜上的CD20抗原特异性结合发挥作用 CD20抗原位于前B和成熟B淋巴细胞 但在造血干细胞 后B细胞 正常血浆细胞或其他正常组织中不存在 靶向治疗 利妥昔单抗Delfau Larue等分析了25例AITL患者应用美罗华联合CHOP方案化疗 8周期后CR为44 2年PFS为42 ORR为62 靶向治疗 阿伦单抗为人源化抗CD52单抗CD52是表达于细胞表面的糖化蛋白 存在于淋巴细胞 NK细胞 单核巨噬细胞等表面 阿伦单抗与CD52的靶细胞结合后 通过补体依赖性细胞毒性 抗体依赖性细胞毒性和细胞凋亡等机制导致细胞死亡 靶向治疗 阿伦单抗Kim等将阿伦单抗联合CHOP方案治疗初治的PTCL ORR达80 其中CR65 说明阿伦单抗对于初治及复发难治性的PTCL疗效均肯定 靶向治疗 Zanolimumab人源抗CD4抗体 通过抑制T细胞受体 最终致CD4 T细胞凋亡而实现抗肿瘤作用 CD4表达于PTCL和皮肤T细胞淋巴瘤 CTCL 细胞表面 靶向治疗 Zanolimumab一项包含21例PTCL的二期临床研究显示 复发或难治性PTCL在使用Zanolimumab治疗12周后 ORR24 其中CR12 其中AITL患者9例 3例达有效 OR达33 主要的副反应为淋巴细胞减少 关节痛等 发生率低 故可为CD4 的ATIL患者治疗复发后提供一种新的治疗方法 靶向治疗 Siplizumab人源性抗CD2单抗CD2表达于T细胞淋巴瘤细胞表面 CD2单抗通过影响细胞信号转导及淋巴细胞黏附运动而表现抗肿瘤活性 有学者报道16例大颗粒淋巴细胞白血病患者使用Siplizumab治疗仅1周期后 有18 8 患者达到PR 主要副反应为EBV激活相关感染 发生率约13 其在AITL中的应用有待临床进一步研究 靶向治疗 Mogamulizumab为抗CC趋化因子受体4 CCR4 单克隆抗体CCR4表达于T细胞淋巴瘤 包括成人T细胞白血病淋巴瘤和非特异型外周T细胞淋巴瘤 靶向治疗 Mogamulizumab一项包含45例难治或复发性淋巴瘤 其中PTCL29例 CTCL8例 的二期临床研究显示 使用Mogamulizumab后ORR为35 其中CR为14 故Mogamulizumab可用于治疗复发或难治性CCR4阳性的T细胞性淋巴瘤 主要副反应为淋巴瘤细胞减少 粒细胞减少 带状疱疹及输液反应 靶向治疗 其他靶向药物包括组蛋白去乙酰酶抑制剂 HDAC抑制剂 Zolinza SAHA和Depsipeptide Brentuximab Daclizumab蛋白酶体抑制剂VelcademTOR抑制剂Tesirolimes等 靶向治疗 免疫调节剂 环孢素 CsA 沙利度胺来那度胺 雷利度胺 造血干细胞移植 ASCT欧洲骨髓移植组织2008年回顾性多中心研究评估了大剂量化疗联合ASCT在AILT的疗效146例接受ASCT中位年龄52岁 19 72 移植时49例为首次CR 52例为PR 其他为复发难治病例 ASCT预处理 BEAM中位随访时间 31m 3 174m 95例 65 患者生存 51例 35 患者死亡 其中42例死于疾病进展 9例死于治疗相关毒性1年和2年累计非复发死亡率分别为5 和7 OS分别为67 和59 显示大剂量化疗联合ASCT为AITL患者长期无病生存提供了可能 早期行ASCT有助于获得最佳的治疗效果 造血干细胞移植 allo HSCTKyriakouet1998 01 2005 1245例行allo HSCT的AILT患者中位年龄为48岁 23 68 其中11例为自体造血干细胞移植治疗复发患者全部患者中25例进行了清髓性移植 20例为减低强度的移植HLA配型相合26例 19例为HLA不全相合 造血干细胞移植 allo HSCT结果 2年和3年PFS和OS率分别为62 和53 66 和64 提示异基因造血干细胞移植是有效治疗AILT的选择 但因研究较少且极易发生移植免疫反应 目前主张除非患者骨髓有明显的肿瘤细胞侵犯 一般情况下不