糖尿病的合理用药.ppt

第一部分糖尿病概述 2 由多种病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢紊乱症群 由于胰岛素分泌或 和作用缺陷导致糖代谢紊乱 以及蛋白质和脂肪代谢异常 久病者可引起多系统损害 如眼 肾 神经 血管等慢性进行性病变 严重时可出现急性代谢紊乱 如糖尿病酮症酸中毒 昏迷等 一 糖尿病 diabetesmellitus DM 3 二 临床表现 三多一少 4 1 患病率高1980年我国糖尿病患病率为0 67 1994年达2 51 1996年3 6 目前全球有超过1 5亿糖尿病患者 已成为发达国家继心血管和肿瘤之后第三大非传染性疾病 三 糖尿病现状 5 中国糖尿病患病人数居世界第二位 6 糖尿病发病率随生活水平提高而增加 7 2 危害大久病可发生各种慢性并发症 尤其是眼 肾 血管病变 是导致病人残疾和死亡的主要原因 3 认识不足早期病人无症状 不易引起重视 社会上各种宣传混乱 4 治疗不达标多数病人治疗未达到要求 8 四 糖尿病的分型 一 1型糖尿病二 2型糖尿病 占90 以上三 其他特殊类型糖尿病 如妊娠期糖尿病 线粒体突变糖尿病等 9 五 1型糖尿病发病机制及特点 始动因素 病毒或其他抗原 遗传易感性启动自身免疫反应免疫学异常 ICA GAD阳性 进行性胰岛 细胞功能丧失临床糖尿病胰岛 细胞完全破坏 11 12 六 2型糖尿病发病机制及特点 概述 胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病发病机制的两个基本环节 胰岛素抵抗 insulinresistance IR 是指机体对一定量胰岛素的生物学反应低于预计正常水平的一种现象 IR 胰岛素分泌异常 早期分泌相缺乏或减少 第二个胰岛素高峰延迟 血糖逐渐升高 13 2型糖尿病的病理生理学改变 碳水化合物消化酶 葡萄糖 细胞分泌缺陷 肝糖产生过多 存在胰岛素抵抗的组织 葡萄糖摄取减少 脂肪分解过多 14 胰岛素抵抗和胰岛素不足 两个紧密相关的发病机制 高胰岛素血症 慢性高血糖症 15 2型糖尿病自然病程 16 0 30 45 60 以下情况的基因易感性胰岛素抵抗胰岛素缺陷肥胖宫内生长迟缓 正常葡萄糖耐量 葡萄糖耐量减低 未诊断的2型糖尿病 2型糖尿病 30 50 的患者在诊断时已发生晚期糖尿病并发症 环境因素 后天获得性的肥胖久坐的生活方式吸烟外源性的毒素 2型糖尿病自然病程的模式图 年龄 岁 诊断 17 18 19 第二部分糖尿病的治疗 20 一 治疗原则及目的 原则 早期治疗 综合治疗 治疗措施个性化目的 使血糖达到或接近正常水平 纠正代谢紊乱 消除糖尿病症状 防止或延缓并发症 延长寿命 降低死亡率 21 二 糖尿病治疗方法 22 运动疗法 缓解轻中度高血压 高血脂 有助于2型糖尿病病人减肥 减轻胰岛素抵抗 减少患心血管疾病的危险 改善血糖代谢 降低1型糖尿病病人胰岛素的用量 减少血小板凝集因子 降低血栓形成机会 改善心肺功能 促进全身代谢 23 三 WHO推荐的血糖控制良好标准 空腹血糖 FPG 6 1mmol L 1 餐后血糖 PPG 8 0mmol L 1老年DM患者一般要求 空腹血糖 FPG 7 0mmol L 1 餐后血糖 PPG 10 0mmol L 1 24 四 药物治疗 胰岛素 口服降血糖药 25 一 胰岛素 胰岛素是由胰分泌的激素 促进糖进入身体细胞提供能量 当身体不再分泌胰岛素 胰岛素分泌不足或是胰岛素不能够被身体所利用时 就会出现糖尿病 正常的胰脏是根据血糖的浓度来分泌胰岛素 血糖上升会刺激胰岛素的分泌 26 1 胰岛素的来源 动物 猪或牛 胰岛素 半合成人胰岛素 用苏氨酸替代猪胰岛素B链终末的丙氨酸 与人胰岛素结构完全一样 人胰岛素 将经修饰的前胰岛素原 基因 引入酵母菌细胞或大肠杆菌细胞中 然后经繁殖 产生大量微小 前胰岛素原 经吸收 结晶和离心技术 洗脱和分离出微小前胰岛素原 再经过酶的转换 切除C片段 转化为人胰岛素 27 1910胰腺制品的分离1912胰腺制品分离获美国专利1923胰岛素制剂首次上市1935精制结晶胰岛素研制成功1967单种 猪 牛 胰岛素研制成功世界范围内首次半合成人胰岛素成功1978基因重组技术合成人胰岛素合成人胰岛素类似物Lyspro1993研制人胰岛素类似物 诺和锐 和长效胰岛素类似物 HOE901 2 胰岛素研发的里程碑 28 胰岛素分泌与血糖的关系 30 20 10 0 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Insulin Glucose a m p m Breakfast Lunch Supper 75 50 25 0 Basalinsulin Basalglucose Insulin U mL Glucose mg dL TimeofDay 29 3 重组人胰岛素制剂及其效应时间 30 4 胰岛素的给药途径 1 皮下注射最常用 可应用注射器 胰岛素笔 胰岛素喷射器和胰岛素泵持续皮下输注 注射部位 脐周3 5cm以外的腹部 股部 臂部及肱三头肌部等 腹部注射吸收较快 受身体活动的影响小 其它部位吸收较慢 但运动或洗澡后加速吸收 易致低血糖 须注意 31 注意事项 与进餐相配合一致 混合胰岛素时 应先抽吸短效胰岛素 再抽中效或长效胰岛素 动物胰岛素不与人胰岛素混合 动物胰岛素换用人胰岛素时 总量需减少20 左右 32 笔式胰岛素或胰岛素泵的优点 剂量准确 使用和携带方便 注射无痛 患者的依从性好 可克服患者对注射器的恐惧 33 2 静脉给药只能用速效胰岛素 主要用于糖尿病急症的抢救和含糖液体的输注时 常用的载体溶液为生理盐水 氯化钾溶液 葡萄糖溶液 氨基酸混合液 血浆代用品 不含有脂质的胃肠外营养的混合液等 胰岛素易与两价金属离子如钙离子 镁离子和锌离子等形成复合物 因此这些物质在输液瓶中不应与胰岛素相混合 34 3 肌肉肌注吸收较皮下快 易发生运动后低血糖 且注射使用不方便 不适感和个体变异性大 少用 4 肺吸经肺吸入胰岛素雾化剂 更接近胰岛素生理分泌曲线 对餐后血糖的控制较好 使用比较方便 已在临床应用 但生物利用度明显低 35 5 口服利用各种载体如表面活性剂 脂质体 酶抑制剂和纳米颗粒等减少胃肠道对胰岛素的破坏和降解并促进吸收 动物实验有效 临床疗效有待进一步明确 6 基因治疗通过转基因技术使胰岛 细胞外的体细胞获得合成 调控和分泌胰岛素的能力 用于治疗胰岛素缺乏的糖尿病 可望根治糖尿病 目前进行实验 临床应用尚需时间 36 5 胰岛素的使用原则 个体化 从小剂量开始 皮下 1型糖尿病 替代 初始剂量可按0 5 0 8U Kg d 一般不超过1 0U Kg d 2型糖尿病 补充或替代 开始就单用胰岛素者 初始剂量0 3 0 5U Kg d 口服降糖药转为胰岛素者 初始剂量可0 2 0 3U Kg d 每日初始剂量一般不超过20U 口服降糖药在蓄积 37 二 常用口服抗糖尿病药 1 促进胰岛 细胞分泌胰岛素的制剂 磺脲类降糖药 SUs 餐时血糖调节剂 瑞格列奈 那格列奈 2 促进外周组织增加葡萄糖利用的药物 双胍类 二甲双胍 3 抑制肠道葡萄糖吸收的药物 糖苷酶抑制剂4 胰岛素增敏剂 TZDs 噻唑烷二酮类 38 1 胰岛素促泌剂 通过作用于胰岛 细胞膜受体 促使胰岛素释放 SUs临床使用已有数十年的历史 种类较多 是目前临床上用于治疗2型糖尿病的主要药物之一 餐时血糖调节剂新型降糖药 那格列奈 瑞格列奈 39 1 常用的磺脲类药物 40 磺脲类药降糖机制 胰腺内作用机制 促使 细胞 敏感的钾离子 通道关闭 是刺激胰腺 细胞释放胰岛素的主要机制 胰腺外作用机制 增加外周葡萄糖利用 第1 2代可能继发于葡萄糖毒性作用的改善 第三代格列美脲可增加胰岛素敏感性 41 格列美脲的特点 格列美脲与受体呈 开 关 式的结合与解离 胰岛素分泌由血糖及药物浓度双重调节 临床研究和实践中格列美脲发生低血糖的机会及严重程度低于其他SUs 拟胰岛素作用 增强胰岛素敏感性 42 磺脲类药物使用方法 适用于2型糖尿病病人 非肥胖者首选 小剂量起步 餐前服用 餐前半小时 剂量随血糖变化调整 可与双胍类 糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类 胰岛素合用 43 SUs继发失效 指使用SUs至少一年 空腹血糖曾经两次降至8mmol L以下 SUs已用至最大治疗剂量3个月 但空腹血糖仍 10mmol L 继发失效的大部分原因不明 可能是糖尿病疾病逐渐发展的过程 导致 细胞功能进行性减退 44 继发失效常见原因 患者的因素 饮食依从性差 服药方式的错误 生活方式的改变和精神压力增大等 疾病的因素 选择了某些 细胞功能缓慢衰退的特殊糖尿病类型 如线粒体糖尿病 治疗的因素 长期接触大剂量的SUs 细胞对SUs产生抵抗 高血糖降低药物的吸收和毒性作用 同时使用的致糖尿病药物 皮质醇 45 2 餐时血糖调节剂 Repaglinide 瑞格列奈 Nateglinide 那格列奈 46 作用机制 与SUs类似 作用位点也是胰岛 细胞膜的KATP 通过与SUR1的结合导致Kir6 2关闭 导致细胞的胞吐作用 促进胰岛素分泌 与SUR1结合部位与SUs不同 结合和解离速度更快 作用时间更短 药物吸收速度更快恢复餐后早期胰岛素分泌时相的作用更显著 更符合生理需求 控制餐后血糖的效果更好 发生低血糖的机会更低 47 适应症 正常体重2型糖尿病患者尤其以餐后血糖升高为主者 不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者 不能固定进食时间的患者 48 用法及用量 灵活给药 进餐服药 不进餐不服药 可以单独使用 也可与除SUs外的其它口服降糖药或胰岛素合用 初始剂量为0 5mg 最大单剂量为每次主餐前4mg 每日总的最大剂量为不超过16mg 老年或轻度肾功能损害患者不需调整剂量 49 副作用 耐受性良好 对血脂无不良影响 仅少数患者有轻度的副作用 头昏 头痛 上呼吸道感染 乏力 震颤 食欲增加 低血糖 可增加体重 低血糖发生率较SUs低 且多在白天发生 而SUs则趋于晚上发生 50 2 促糖利用的药物 双胍类药物 51 作用机制 抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖的主要机制 是改善肝脏对胰岛素的抵抗 抑制糖异生的结果 改善周围组织 骨骼肌 脂肪组织 对胰岛素的敏感性 增加对葡萄糖的摄取和利用 减轻体重 可减少内脏和体内总的脂肪含量 主要是抑制食欲 减少能量摄取的结果 其他 增加肠道利用葡萄糖 抑制脂肪酸氧化 延缓葡萄糖的吸收 改善血脂异常 52 用法和用量 初始剂量为每次250mg tid 治疗3 5天后空腹血糖开始下降 1至2周调整剂量 每日剂量1500mg可获得最大降糖疗效的80 85 国内推荐最大剂量不超过每日2000mg 国外常用至每日2550mg 850mg 每日三次 最大剂量每日3000mg 53 3 减少碳水化合物吸收的药物 糖苷酶抑制剂 AGI 阿卡波糖 主要抑制 淀粉酶 作用于大分子多糖的消化过程 伏格波糖 选择性抑制双糖水解酶 麦芽糖酶 蔗糖酶 米格列醇 同上 54 作用机制 可逆性抑制小肠上皮细胞刷状缘的 糖苷酶 延缓其将淀粉 寡糖 双糖分解为葡萄糖 减慢葡萄糖吸收速度 降低餐后血糖 作用部位在小肠上段 持续约4 6小时 对葡萄糖的吸收过程没有影响 对空腹血糖无直接作用 但通过降低餐后高血糖 减轻葡萄糖毒性作用和改善胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖 55 适应症 空腹血糖在6 1 7 8mmol L 1 餐后血糖升高为主的患者 是单独使用AGI的最佳适应症 空腹 餐后血糖均升高的患者 可与其它口服降糖药或胰岛素合用 治疗糖耐量异常 可延缓或减少T2D的发生 56 用法及用量 小剂量开始 逐渐加量可减少副作用 开始剂量25mg 每天一到二次 2 4周增加25mg 直至血糖良好控制或到最大剂量 最大剂量每天为300mg 必须与第一口饭同时嚼碎服下 57 副作用 常见腹胀不适 腹泻 胃肠排气增多等胃肠道反应 可随治疗时间延长而减弱 二周后缓解 单用AGI不会引起低血糖 当与其他药物合用时出现低血糖 只能用葡萄糖口服或静脉注射 口服其它糖类或淀粉无效 不宜与助消化的淀粉酶 胰酶合用 58 TZDs是80年代初研制 环格列酮 Ciglitazone 曲格列酮 Troglitazone TRG 罗格列酮 Rosiglitazone RSG 吡格列酮 Pioglitazone PIO 4 胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮类 TZDs 59 降糖作用 作用于肌肉 脂肪的核受体 过氧化物酶体增殖物激活受体 PPAR 增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成 最终增加胰岛素作用 非降糖作用 对心血管病危险因子有一定改善作用 作用机制 60 噻唑烷二酮对心血管危险因素的影响 高血糖 40 60mg dl胰岛素抵抗 25 血管作用有益甘油三酯 10 25 LDL的氧化减少LDL C 5 15 体重 2 5 61 噻唑烷二酮类的作用机制 噻唑烷二酮类 Cusi 1999 脂肪细胞 胰岛素敏感性 葡萄糖转化 脂肪合成 脂肪分解和FFA排出 脂肪细胞数目 leptin和TNF a分泌 血浆FFA Muscle 肝脏 b 细胞 肌肉 葡萄糖摄取 肝糖产生 胰岛素分泌 62 适应症 适用于肥胖 超重的T2D患者 TZDs单独使用的疗效略逊二甲双胍和SUs 但合用则表现出其独特的疗效 加用TZDs可显著改善SUs继发失效患者的血糖 与胰岛素联用治疗肥胖的T2D患者时 TZD在进一步降低血糖的同时 减少外源性胰岛素的用量 63 水肿 水潴留和贫血 常见的副作用 体重增加 与水潴留 脂肪含量增加 改善血糖控制有关 TZD导致体内脂肪含量再分布 增加的脂肪主要积聚在皮下 TZD的早期产品曲格列酮曾引起致死性的肝损害 故在TZD使用前后应定期检查肝功能 罗格列酮可增加上呼吸道感染的发生率 匹格列酮升高肌酸激酶 机理不明