D癌症免疫治疗PPT课件.pptx

Pd 1抗癌免疫疗法 颠覆癌症治疗的黑科技 2020 1 3 1 PD 1简介 1992年 日本京都大学本庶佑教授偶然发现了免疫细胞上有一个蛋白PD 1 但并没有研究出它在免疫调节的作用 1999年到2000年间 华裔科学家陈列平和他的团队率先发现肿瘤微环境中 特别是肿瘤细胞上过度产生一个免疫球蛋白样的分子 并将其命名为B7 H1 又称PD L1 但当时他并不知道PD 1与PD L1的联系 美国哈佛大学教授弗雷曼发现上述两人各自发现的分子居然是相互反应的两个分子 由此诞生一个免疫调节的分子信号通路 被称作PD L1 PD 1免疫负调节信号通路 截至到目前 短短的三年间 FDA已经批准了5个PD 1 PD L1抗体药物 2020 1 3 2 PD 1是什么 PD 1全称程序性死亡受体1 programmeddeath1 是一种重要的免疫抑制分子 为CD28超家族成员 以PD 1为靶点的免疫调节在抗肿瘤 抗感染 抗自身免疫性疾病及器官移植存活等方面均有重要的意义 其配体PD L1也可作为靶点 相应的抗体也可以起到相同的作用 PD L1全称程序性死亡受体 配体1 programmedcelldeath Ligand1 是大小为40kDa的第一型跨膜蛋白 正常情形下免疫系统会对聚集在淋巴结或脾脏的外来抗原产生反应 促进具有抗原特异性的T细胞增生 而细胞程序化死亡受体 1 PD 1 与细胞程式死亡 配体1 PD L1 结合 可以传导抑制性的信号 减低T细胞的增生 2020 1 3 3 T 细胞的免疫应答机制 T细胞活化的条件 双信号激活 信号1 TCR Ag MHC三元体的形成 在此过程中 CD3分子将抗原信息传递到细胞内 启动细胞内的活化过程 信号2 CD28 B7 CD2 LFA 3 LFA 1 ICAM 1等 增强了T细胞与APC间的粘附作用 同时向T细胞传递协同刺激信号 使之活化并产生多种细胞因子 MAF MCF MIF LT IFN 等 如无第二信号 则T细胞处于不应答状态 2020 1 3 4 PD 1受体表达与T细胞表面和初级B细胞的表面 在这些细胞的分化和凋亡中发挥作用 PD 1有两个配体 分别是PD L1 B7 HI 和PD L2 B7 DC PD L1蛋白广泛表达于活化T B细胞和巨噬细胞 PD L1与T细胞上的受体PD 1相互作用 会抑制T细胞的活化 引起T细胞凋亡 在免疫应答和负性调控方面发挥着重要作用 2020 1 3 5 肿瘤细胞逃避T细胞摧毁的一种途径是通过在它表面产生PD L1 当免疫细胞T细胞表面的PD 1识别PD L1后 可以传导抑制行信号 T细胞就不能发现肿瘤细胞和向肿瘤细胞发出攻击信号 PD 1是通过解除肿瘤细胞逃避免疫系统的新型免疫疗法 PD 1免疫疗法的作用机制是针对PD 1或PD L1设计特定的蛋白质抗体 阻止PD 1和PD L1的识别过程 部分恢复T细胞功能 从而使T细胞可以杀死肿瘤细胞 2020 1 3 6 2020 1 3 7 PD 1免疫疗法最新研究 2020 1 3 8 Tecentriq atezolizumab Tecentriq MPDL3280A 也叫Atezolizumab 已经被FDA批准用于治疗晚期的膀胱癌 是罗氏的重磅抗癌药物 也是唯一一个获批的PD L1抗体药物 Tecentriq还有很多其他肿瘤的临床数据 包括肠癌 乳腺癌 小细胞肺癌和卵巢癌等 2020 1 3 9 Keytruda Pembrolizumab Keytruda是一种程序性死亡受体 1 PD 1 阻断剂 是PD 1的细胞通路的第一个被批准的药物 目前被批准治疗 黑色素瘤 非小细胞肺癌 头颈癌鳞状细胞癌 经典型霍奇金淋巴瘤 尿路上皮癌 MSI H dMMR实体瘤 2020 1 3 10 Opdivo nivolumab Opdivo是一个人程序死亡受体 1 PD 1 适用为阻断抗体治疗 目前可用于治疗 黑色素瘤 非小细胞肺癌 肾细胞癌 经典霍奇金淋巴瘤 头颈癌鳞状细胞瘤 尿路上皮癌 2020 1 3 11 仍待解决的问题 虽然PD 1阻断剂对癌症免疫治疗带来的一丝曙光 但也依然存在一些问题 除了癌细胞会使用PD 1进行伪装之外 其他一些正常细胞也会使用PD 1来避免被T细胞攻击 一旦这个