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降血脂药物的研究进展 摘要 高脂血症是一种常见的心血管疾病,与动脉硬化以及心血管疾病的发生发展有紧密地联系,成为严重威胁人类健康的危险因素，综述了近年来降血脂药物的研究进展，包括羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，苯氧乙酸类，烟酸类，胆酸螯合剂。本文对该四类药及具有新作用靶点的血脂调节剂进行了综述1。关键词 高血脂；降血脂药物；研究进展；综述。Research progress on hypolipidemic drugsAbstract Hyperlipidemia is frequent cardiovascular diseases.It was demonstrated that there existed a link between serum cholesterol levels and risk to coronary heart disease (CHD),becoming a risk factor that threats people health. This paper reviewed the progress of hypolipidemic drugs in recent years, including HMG-CoAreductase inhibitors, phenoxy acetic acids, nicotinic acids and colalin chelators. Beside, This paper reviewed blood fat regulator of new targets.Key words Hyperlipemia; Antilipemic Agents; research progression; review适当的饮食,良好的生活习惯和加强体育锻炼是高脂血症治疗的原则，这也是药物治疗的基础。对于血脂仍高的患者应使用降脂药，目前用于治疗高脂血症的药物有以下几类：胆固醇生物合成酶抑制剂、胆酸螯合剂、烟酸类药物及贝特类药物、胆固醇吸收抑制剂以及中药来源的降血脂药物。另外一些新的降血脂药物如胆固醇酯酰转移酶(ACAT) 抑制剂和固醇断裂活化蛋(SCAP) 配体也在研究开发中。1 目前临床应用的主要降血脂药1.1 羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoAreductase）抑制剂这类药物主要是指他汀类，该类化合物主要是通过选择性抑制胆固醇合成的限速酶羟甲戊二酰辅酶A 还原酶(HMG-CoAreductase) 起作用。通过抑制HMG- CoA 还原酶的活性，使体内内源性胆固醇的合成减少，减少低密度脂蛋白胆固醇(LDL -C) 的来源。同时，该类药物增加或激活肝细胞表面的LDL 受体表达的水平而减少血液中LDL 的含量2。因此，他汀类药物具有选择性好，疗效高的特点，副作用较少，可明显降低由高胆固醇血症引起的动脉粥样硬化和冠心病的发病率和死亡率，是治疗高胆固醇血症的主要药物。 目前他汀类药物已经发展了三代。第一代是用发酵方法从微生物中得到的天然化合物，如洛伐他汀(Lovastatin，1)、辛伐他汀(Simvastatin，2)、普伐他汀(Pravastatin，3)；第二代是半合成化合物，如阿托伐他汀（Atorvastatin，4）；第三代是全合成药物，如氟伐他汀(Fluvastatin，5)3。 除以上常用的他汀类药物外，AstraZaneca公司研制的罗伐他汀(Rosuvastatin，6)于2003年2月首先在加拿大上市，8月又通过FDA的审批，被誉为“超级他汀”，是目前最强大的降LDL药4。日本日产化学公司合成的匹伐他汀(Pitavastatin，NK104，伊伐他汀，Itavastatin 7)是另一种“超级他汀”，2003年9月在日本上市5。他汀类药物仍是当前研究最为活跃、最为成功的降血脂药，在今后相当长时间内仍然是降血脂类药物研发的热点。然而鉴于西立伐他汀(Cerivastatin)造成横纹肌溶解的严重副作用6，新的他汀类药物的长期安全性将影响患者和医生对其的信任，也必将面临药物管理机构更为苛刻的评价，使新的他汀类药物与现有的高效他汀类药物竞争时处于非常不利的地位。 最近也发现了一类非他汀结构的HMG-CoA还原酶抑制剂，从大蒜中提取出的大蒜素Diallyldisulfide（DADS 8）及其衍生物 9 都具有较好的降血脂。此类化合物具有不同于他汀的全新结构，期望能克服他汀药物的不良反应，具有较大的研究前景7。1.2 苯氧乙酸类(贝特类)降脂药物 贝特类降脂药物是一类人工合成的过氧化酶体增殖激活受体( PPAR)的配体，能有效地延缓动脉粥样硬化的发展进程。贝特类仍然是目前降TG的最有效的首选药物。目前临床上应用的主要是强效低毒的贝特类药如：吉非贝齐(gemfibrozil 10) 、苯扎贝特(bezafibrate 11) 、非诺贝特(fenofibrate 12)等。 目前此类药物的研究主要集中于选择性PPAR激动剂的开发8，例如GW9578（IC5024 nM 13）。另外现有药物的新剂型开发也十分重要9。1.3 烟酸类降脂药物 烟酸类降脂药属B族维生素，包括烟酸及其衍生物。当超过维生素作用的剂量时，烟酸类可有明显的调节血脂的作用。烟酸类降脂药是一类广谱调血脂药，对多种高脂血症有效，尤其适用于降低TG的同时升高HDL-C，且可促使LDL 颗粒转化为无致动脉粥样硬化的A 表型。此类药物的缺点是面部潮红和消化道症状，而且发生率比较高。目前此类药物的研究主要集中于复方制剂的开发。由美国kos公司和杜邦公司联合开发的烟酸洛伐他汀的复方降血脂药Nicostatin 已于2002 年在美国上市，被批准用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常以及其他药物治疗无效的患者。该复方药对于总的脂质状况的改善明显优于任意一个单独药物，降低LDL - C、甘油三酯，升高HDL - C的作用较单独用药明显改善且不良反应明显降低10。1.4 胆酸螯合剂胆酸螯合剂通过在肠道内与胆酸不可逆结合，使胆酸在肠道内的重吸收减少，随粪便从肠道排出的胆酸增加，促使肝细胞增加胆酸的合成，其合成原料胆固醇消耗增加，同时通过反馈机制刺激肝细胞加速LDL 受体的合成，从而使血液中LDL 和总胆固醇的含量减少。代表药物有考来烯胺(Colestyramine，14) 、考来替泊(Colestiipol，15) ，地维烯胺(Divistyramine)等。但是此类药物的副作用比较明显：有异味，胃肠道反应较大，长期使用会阻止脂溶性维生素A，D，E，K的吸收，故临床使用较少11。此类药物近年来也有新药上市。美国Genzyme公司2000年在美国上市的Colesevelam (16)。Colesevelam与辛伐他汀合用，具有协同作用。与其他的胆酸螯合剂相比，Colesevelam的优点是胃肠道反应（如便秘）较轻，不影响脂溶性维生素的吸收。此外，常用的胆酸螯合剂还有日本Mitsubish Tokyo公司于1999年在日本上市的Colestilan (17)12。 2具有新作用靶点的血脂调节剂2.1、胆固醇吸收抑制剂依泽替米贝（Ezetimibe，18）是由Mreck/Schering-Plough公司研制的新型胆固醇吸收抑制剂（Cholesterol Absorption Inhibitors，CAIs），已于2002年在德国上市，同期在美国上市。依泽替米贝与小肠刷状缘膜小囊泡上一种名为NPC1L1的蛋白结合直接阻断了胆固醇转运系统，选择性地抑制了胆固醇在肠道内的吸收，从而达到降低血清中胆固醇的目的。依泽替米贝是目前唯一上市的胆固醇吸收抑制剂13。 化合物WAY-121898（19）能抑制胆固醇酯的水解，对大鼠胆固醇吸收抑制的ED50达到10mg/kg。从迷迭香中提取出来的Carsonic acid （20） 和 Carnosol （21）是一类新型胰脂肪酶抑制剂，它们对胰脂肪酶的IC50分别为36M和13M，从而间接抑制了胆固醇的吸收14。2.2 脂酰辅酶A胆固醇酰基转移酶（ACAT）抑制剂 酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶（ACAT）主要催化游离胆固醇转变为脂肪酸胆固醇酯，在病理条件下ACAT可加速游离胆固醇的酯化，增加胆固醇吸收，并导致动脉内膜巨噬细胞和平滑肌细胞中胆固醇酯大量聚集，引起高脂血症和动脉粥样硬化15。辉瑞公司研制的Avasimibe (22)于2004年上市，通过抑制ACAT的活性减少胆固醇酯的生成与聚集，从而治疗早期动脉粥样硬化，预计Avasimibe2008年销售额将达到8亿美元。另一个ACAT抑制剂是由Lilly和法国Pierre Fabre公司共同开发的Eflucimibe (23)。ACAT抑制剂研究十分活跃，出现了众多活性较好的化合物，比如化合物242716，它们不仅能降低血脂，而且能有效地逆转血管粥样病变。化合物28、29已经进入临床研究17。 2.3 胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂CETP可将HDL中地胆固醇酯转移至VLDL中，同时将TG从VLDL中转移至HDL中，抑制CETP可以升高HDL和降低LDL。目前此类化合物有许多已经进入临床研究。日本Tobacco公司2004年和Roche合作进行化合物 JTT705（30）与他汀药物联合用药的期临床研究。另外进入临床研究的有化合物31，Torcetrapib（32），它们的IC50分别为9nM和50nM。处于临床前研究的还有SC591（IC503nM 33）。但Pfize公司2006年12月宣布Torcetrapib因严重的不良反应提前终止期临床研究，这给CEPT抑制剂的研发投下了阴影18。 2.4 微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP）抑制剂MTP存在于肝细胞和内质网上，可催化TG、胆固醇酯及卵磷脂在细胞膜间的转移，也参与脂蛋白的产生和ApoB 的合成及细胞分泌19。MTP 抑制剂可以抑制肝脏分泌VLDL 和小肠分泌CM， 从而降低LDL 水平。德国拜耳公司研制的MTP 抑制剂 Implitapide（34）已于2003年在欧洲上市。此类药物在研的还有化合物352021。 2.5 羟甲基戊二酰辅酶A合成酶（HMG-CoASynthase）抑制剂 从图所示（Fig.1），我们可以知道在肝脏胆固醇合成中HMG-CoA合成酶作用于HMG-CoA还原酶的上游，抑制HMG-CoA合成酶同样能减少体内胆固醇的合成。文献报道化合物L-659,699（36）显示出良好的HMG-CoA合成酶抑制活性，在其衍生物的合成中发现了化合物37，它对HMG-CoA合成酶的IC50达到了2.0nM，极具开发潜力。Fig.1 胆固醇合成示意图2.6 角鲨烯合成酶（Squalene Synthase SQS）抑制剂 从图所示（Fig.1），SQS 是体内胆固醇合成、代谢途径中的一种重要酶，它能催化两分子法呢基二磷酸(FPP) 经还原性二聚作用，产生中间体前角鲨烯二磷酸，在NADPH的还原作用下，前角鲨烯二磷酸生成角鲨烯，后者再经进一步合成生成胆固醇。结合图（Fig.1）可以看出：抑制SQS 的活性，就能减少角鲨烯的生成量，从而降低胆固醇的水平。所以，SQS 成为了治疗高脂血症和冠状动脉心脏病的极具吸引力的作用靶点，其抑制剂的研究也已成为降血脂药物研制的一个重要方向22。目前SQS抑制剂中较有前途的化合物是RPR107393（38）、ER28448（39）。另外还发现化合物YM53601（40）不仅能抑制胆固醇的合成，还能显著降低甘油三酯水平，其抑制大鼠胆固醇合成的ED50为32mg/kg23。 2.7 固醇断裂活化蛋白(SCAP)激动剂该类化合物直接与细胞内质网膜上固醇断裂活化蛋白(SCAP) 直接结合导致固醇调节元件结合蛋白SREBP以成熟核的形式释放出来，从而增加LDL 受体的表达。LDL 受体吸收血液中的低密度脂蛋白，在调节低密度脂蛋白代谢和保持血液中胆固醇正常浓度方面起着重要的作用。葛兰素史克公司开发的化合物GW532（41）能使大VLDL降低82，LDL降低64，TG降低64，其血脂调节活性优于他汀类药物，具有良好的发展前景24。2.8 中药来源的调血脂药物小檗碱 传统中草药一直是重要的药物研究资源库，近年科研人员从中药中发现了许多具有降血脂的成分，其中比较突出的是中药黄连中提取出来的小檗碱（berberine 42）。小檗碱在我国已经使用多年，主要作为抗菌剂治疗细菌性腹泻，其安全性得到普遍认可。我国研究人员于2005年发现小檗碱可以通过增加LDL受体mRNA的稳定性来上调LDL受体的表达，从而加速LDL的清除，起到降血脂的作用25。3 结语总体而言，他汀类药物虽然有一定的不良反应，但综合降血脂能力明显优于其他降血脂药物，是降血脂药物之首选，已开发的其他新作用靶点药物，大多要与他汀类联合治疗。目前，在基因药物开发方面也取得了较大进展，已有几种反义寡核苷酸的基因药物进入临床试验，为高血脂的治疗又增添了新的方法26。参考文献1 赵世魁,周伟澄.降血脂药物研究进展J.中国医药工业杂志.2009,40(7):536.2 冯雷,徐敏,秦宏.羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的作用机理和临床应用J.医药论坛杂志.2003,24(5):58.3 何菊英,唐敏,藏雷. 羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂抗高血脂的研究进展J.中国临床康复.2003,30(7):4130-4131.4 吕向群.降血脂新药洛伐他汀J.医药导报.2005,24(3):197-198.5 Kajinami K; Mabuchi H; Saito. 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