肝癌的内科规范化治疗ppt课件.ppt

第二分册原发性肝癌 1999 1989 背景 第一部分 原发性肝癌诊疗规范之内科治疗 原发性肝癌内科治疗进展 第二部分 第三部分 HCC治疗现状 仅约20 的患者在诊断时可以采取根治性治疗 手术切除 肝移植 局部消融 肝动脉化疗栓塞治疗HCC也有局限性我国HCC患者发现时多为中晚期 且多有慢性肝病背景 单一治疗难以解决全部问题 有必要采取多学科综合治疗 包括系统性药物治疗近年来的研究显示局部治疗与系统治疗的结合使用可以提高HCC的疗效 也是目前研究的热点 系统性药物治疗HCC面临的挑战 疾病处于进展期化疗敏感性不高肝功能异常 有60 80 的HCC患者由于肝功能异常影响药物治疗的效果药物代谢较差药物与血浆蛋白结合受影响肝硬化的发生使药物分布受影响 JenniferL Giglia etal SystemicTherapyforAdvancedHepatocellularCarcinoma Past Present andFuture CancerControl April2010 Vol 17 No 2 120 129 HCC化疗进展缓慢 20世纪70年代 阿霉素在14例乌干达HCC患者的初始试验中显示了79 的反应率 开创了HCC化疗时代 然而随后的研究显示阿霉素的活性有限 单药的反应率仅为10 20 多年来 晚期HCC的系统化疗进展缓慢 临床实践和研究中 PDD 5 Fu和DOX是 约定俗成 的最常用药物 但没能显示生存获益截至目前 无论在欧美国家 中国或是世界其他国家地区 都没有公认标准的化疗药物和方案 分子靶向治疗为HCC系统治疗另辟蹊径 进入21世纪以来 涌现出一大批分子靶向治疗药物 靶向治疗不失为一种可靠的治疗途径 JenniferL Giglia etal SystemicTherapyforAdvancedHepatocellularCarcinoma Past Present andFuture CancerControl April2010 Vol 17 No 2 120 129 背景 第一部分 原发性肝癌诊疗规范之内科治疗 原发性肝癌内科治疗进展 第二部分 第三部分 原发性肝癌诊疗规范之内科治疗 概述分子靶向治疗系统化疗中医药治疗其他治疗 概述 HCC治疗棘手的重要原因 同一脏器同时存在性质截然不同的两种疾病我国HCC患者大多数具有乙肝和肝硬化背景 确诊时往往已达晚期 不能手术 消融或TACE治疗 即使可以手术 术后复发率也较高 长期生存率低 因此 有必要积极采用多种方法综合治疗 包括系统治疗 肝癌 数据来源于2008 2009年中国肝癌特征和治疗现状调研结果 有肝脏疾病78 无肝脏疾病22 概述 对于Child PughC级的患者 仅采取支持治疗是最常用和唯一的选择对于Child PughA级或B级 而无手术 消融或TACE治疗指征者 可以进行系统治疗对于没有禁忌证的晚期HCC患者 系统治疗优于支持对症治疗 大多数肝癌在确诊时即合并不同程度的肝功能不全患者的肝功能影响治疗决定的选择 概述 系统治疗的主要适应证 已经发生肝外转移的晚期患者局部病变 但不适合手术切除 射频或微波消融和TACE治疗 或者局部治疗失败进展者弥漫型肝癌合并门静脉主干癌栓和 或下腔静脉癌栓者 分子靶向治疗 肝癌发病机制复杂其发生 发展和转移与多种基因的突变 细胞信号传导通路和新生血管增生异常等密切相关多个关键性环节是进行分子靶向治疗的理论基础和重要的潜在靶点分子靶向药物治疗在控制HCC的肿瘤增殖 预防和延缓复发转移以及提高患者的生活质量等方面具有独特的优势 代表性药物 索拉非尼 分子靶向治疗 索拉非尼治疗HCC的作用机制 索拉非尼是一种多靶点的多激酶抑制剂 通过以下途径抗HCC 抑制VEGFR和PDGFR阻断肿瘤血管生成阻断Raf MEK ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖 双重抑制 多靶点阻断的抗HCC作用 分子靶向治疗 索拉非尼在HCC治疗中的地位 多项国际多中心III期临床研究证明 索拉非尼能延缓HCC进展 明显延长晚期患者生存期 安全性较好 不同地域 不同基线水平和不同预后因素都有临床获益 疗效相似已获得欧洲EMEA 美国FDA和我国SFDA等批准 用于治疗不能手术切除和远处转移的HCC常规用法为400mg po Bid应用时要求患者肝功能为Child PughA或相对较好的B级 肝功能情况良好 分期较早 及早用药获益更大索拉非尼与介入治疗或系统化疗联合可使患者更多获益与其他治疗方法 手术 射频和放疗等 联合应用 正在研究中 系统化疗 20世纪50年代起 系统化疗就开始用于治疗肝癌多数传统的细胞毒性药物单药有效率都比较低 一般 10 仅个别研究提示 含ADM的系统化疗可能延长晚期HCC患者总生存时间 但可重复性差 毒副反应明显 严重影响其临床应用和治疗效果 系统化疗 亚砷酸注射液三氧化二砷 As2O3 亚砷酸 是中药砒霜的主要成分2004年 国内多中心协作临床研究的结果表明采用亚砷酸注射液治疗中晚期原发性肝癌具有一定的姑息治疗作用亚砷酸注射液已经获得SFDA批准增加晚期肝癌的适应证 成为第一个通过多中心临床研究证明有效而获得批准治疗肝癌的系统化疗药物 FOLFOX方案2010年FOLFOX4方案与单药ADM对照用于晚期肝癌患者姑息性化疗的国际多中心 期临床研究 EACH研究 结果证明含OXA的联合化疗对晚期HCC患者具有一定的疗效目前认为HCC对含OXA等新型化疗方案具有一定敏感性没有禁忌证的晚期HCC患者 系统化疗明显优于一般性支持治疗 系统化疗 ECOG 2分 Child Pugh 7分白细胞5倍正常值和 或胆红素升高 2倍正常值 血清白蛋白 28g L 肌酐 Cr 正常上限 肌酐清除率 CCr 50mi min具有感染发热 出血倾向 中大量腹腔积液和肝性脑病 不宜进行系统化疗的情况 其他药物多项国际随机临床研究 RCT 都没有证明具有生存获益 不推荐应用三苯氧胺 抗雄性激素药物或奥曲肽作为抗肝癌的系统治疗但奥曲肽用于控制肝癌合并消化道出血和缓解肠梗阻除外 系统化疗 中医药治疗 中医药有助于减少放 化疗的毒性 改善癌症相关症状和生活质量 可能延长生存期 可以作为肝癌治疗的重要辅助手段我国药政部门已批准部分现代中药制剂用于治疗肝癌 如消癌平 康莱特 榄香烯 华蟾素和得力生注射液及其口服剂型等 在临床上已经广泛应用且积累了许多经验 具有一定的疗效但早期的实验和临床研究比较薄弱 缺乏高级别的循证医学证据加以充分支持 其他治疗 生物治疗 生物治疗可以改善肝癌患者生活质量 提高抗肿瘤疗效 降低术后复发率适当应用胸腺肽 1可增强机体免疫功能 具有辅助抗病毒和抗肿瘤作用乙型病毒性肝炎相关HCC患者切除术后 长期应用 干扰素及其长效制剂作为辅助治疗 可有效延缓复发和降低复发率 其他治疗 抗病毒治疗 具有乙型肝炎和 或丙型病毒性肝炎背景的HCC 应特别注意检查和监测病毒载量 HBVDNA HCVRNA 及肝炎活动抗肿瘤药物治疗 包括TACE 分子靶向治疗和化疗等 均有激活肝炎病毒的潜在可能性 病毒复制活跃及肝炎活动往往损害患者的肝功能 并明显影响抗肿瘤治疗的实施和效果如检查发现肝炎病毒复制活跃 必须及时积极地进行抗病毒治疗 可选用核苷类似物 干扰素及其长效制剂和胸腺肽 1等 其他治疗 支持对症治疗 肝癌的治疗全程 应统筹考虑 加强支持对症治疗 包括镇痛 保护肝功能 利胆 纠正贫血 改善营养状况等支持对症治疗对于减轻痛苦 改善患者生活质量 保证抗肿瘤治疗顺利实施是非常重要和必须的 HCC系统药物治疗的适用范围 支持对症治疗肝移植 支持对症治疗 有血管侵犯肝癌的综合治疗模式 合并门脉主要分支癌栓的患者 如果预计无法完整切除肿瘤及肉眼癌栓 建议进行放疗和 或门脉支架植入和TACE当肿瘤和癌栓可被整块切除的患者 建议 肝癌手术切除 门静脉取栓 化疗泵植入 术后门静脉肝素冲洗 持续灌注化疗 TACE 等以外科为主的综合治疗对于下腔静脉癌栓患者 如果是肿瘤增大压迫引起 且患者无症状 可以仅采用TACE治疗 观察肿瘤能否缩小 如果癌栓是肿瘤侵犯下腔静脉引起 建议在TACE的同时放置下腔静脉支架或先放置支架 并可联合放射治疗建议联合或序贯应用系统治疗 如索拉非尼等 合并门脉主要分支 下腔静脉癌栓 有肝外转移肝癌的综合治疗模式 合并远处转移 已有肝外转移的患者 建议采用系统治疗为主 包括分子靶向药物治疗 索拉非尼 系统化疗 FOLFOX4方案或亚砷酸注射液 生物治疗和中医药等 同时可以酌情采用姑息性放疗 控制骨转移疼痛 等 ECOG3 4分肝癌的综合治疗模式 ECOG3 4分 对于ECOG3 4分的患者 由于一般健康状况太差 往往无法承受强烈的抗肿瘤治疗 主要是给予支持对症治疗和中医药治疗 基础疾病治疗 在HCC选择治疗方法时 应该强调对于基础肝病 慢性乙型肝炎 肝硬化和肝功能障碍 的治疗在进行手术切除或肝移植 局部消融 TAI TACE 放疗以及系统治疗 分子靶向药物治疗和化疗 时 宜注意检查和监测病毒载量 可以考虑预防性应用抗病毒药物 同时 在肝切除术后 也提倡进行规范的抗病毒治疗 随访 对于肝癌患者 应当通过监测症状 体征和辅助检查 主要是血清AFP和影像学检查 进行定期随访 监测疾病发展 复发或治疗相关不良反应 一般认为 随访频率为治疗后3年内应该每3 4个月一次3 5年期间 宜每4 6个月一次5年后仍然正常 可以改为6 12个月一次 结语 必须高度重视肝癌的早发现 早诊断和早治疗应遵循规范化综合治疗的原则 采取多学科综合治疗的模式制订最佳的个体化治疗方案 有计划 合理地选择或者联合应用外科手术 肝动脉介入治疗 系统治疗 分子靶向治疗 化疗 等多种手段提高总体疗效立足于肝癌分子分型基础上的个体化治疗可能是未来发展的重要方向 背景 第一部分 原发性肝癌诊疗规范之内科治疗 原发性肝癌内科治疗进展 第二部分 第三部分 HCC分子靶向治疗研究现状 SHARP Oriental研究 SHARP试验设计 Oriental 亚太研究 研究的试验设计与SHARP相似 而入组患者的病情分期更晚 SHARP研究结果 OS TTP LlovetetalNEJM2008 359 378 390 与安慰剂相比 索拉非尼显著延长晚期HCC患者的OS和TTP 且耐受性良好 OS延长44 TTP延长73 Oriental研究结果 OS TTP Oriental研究OS延长了47 TTP延长了74 两项研究结果高度一致 取得了循证医学的高级别证据 N 1200 CDD 连续每日定量 ECOG东部肿瘤协作组体能状态 无疾病进展生存期 TACE 动脉化疗栓塞 AdaptedfromChengAetal Presentedat ASCOAnnualMeeting June3 7 2011 Chicago IL 舒尼替尼治疗HCCIII期临床研究 AdaptedfromChengAetal Presentedat ASCOAnnualMeeting June3 7 2011 Chicago IL 总生存时间OS ITT人群 无疾病进展生存期PFS ITT人群 该研究因舒尼替尼严重不良事件发生率明显高于索拉非尼 且未显著延长患者生存期 因此于2010年4月22日终止 舒尼替尼治疗HCCIII期临床研究结果 Finnetal AmAssocfortheStudyofLiverDiseaseAnnualmeeting2009 Brivanib治疗HCCIII期临床研究 一项开放 单臂 单中心关于贝伐单抗联合厄洛替尼治疗晚期HCC的II期临床研究主要研究终点 16周时无疾病进展的患者比例次要研究终点 缓解率 中位PFS 中位OS和毒性 II期临床研究表明贝伐单抗联合厄洛替尼治疗晚期HCC可改善患者PFS和OS但患者长期疗效及安全性仍需后续RCT证实 JClinOncol2009 27 6 843 50 贝伐单抗联合厄洛替尼治疗晚期HCCII期临床研究 索拉非尼是目前唯一获得III期临床研究证据支持治疗HCC的分子靶向药物迄今为止 索拉非尼在HCC领域开展的随机试验已经超过了100项 覆盖了HCC的的不同阶段索拉非尼已被多项国际指南 如NCCN BCLC AASLD等 推荐用于治疗不可手术切除的HCC索拉非尼单药 索拉非尼与化疗联合 索拉非尼与其他靶向药物联合治疗HCC的临床研究正蓬勃开展 索拉非尼是近年来HCC治疗的重大进展 GIDEON研究 观察终点安全性疗效OSTTPPFSCR PR SD GIDEON研究是一项全球多中心 开放性非干预研究 GIDEON研究第二次中期分析结果 大于1500例伴肝功能不全HCC患者的临床研究结果 治疗开始时间 天 治疗开始时间 天 Child PughB期较Child PughA期患者肝脏相关不良事件发生率高 但药物相关不良事件发生率相似该初步结果显示Child Pugh评分是总体生存的预测因子 SECOX研究 入组51例晚期HCC患者香港4个中心新加坡1个中心 肿瘤评价 索拉非尼 奥沙利铂 卡培他滨治疗晚期HCC的 期研究 首要终点 总生存 OS 次要终点 无疾病尽早生存 PFS 肿瘤缓解率 RECIST 安全性 80 60 40 20 纳入51例晚期HCC患者 84 为HBSAg阳性 单臂研究 100 SECOX 奥沙利铂IV 85mg m2 第1天 卡培他滨 850mg mBID 第1 7天 索拉非尼 400mgBID 第1 14天 连续给药 2周为一个疗程 http clinicaltrials gov ct2 results term SECOX AND HCC SECOX方案可显著延长晚期HCC患者的生存时间 SECOX方案可显著延长患者中位PFS和中位OS SEARCH研究正在进行中 700例进展期HCC患者ChildPughA级ECOGPS 0或1分分层 ECOG评分MVI EHS地域吸烟情况 首要终点 总生存 OS 次要终点 安全性TTP疾病控制率 DCR QoL 索拉非尼 安慰剂 索拉非尼 厄洛替尼 随机化1 1 目前该研究正在进行中 首例患者入组时间为2009年5月21日 阿霉素 索拉非尼治疗HCCII期研究 Abou AlfaGK etal EJCSuppl 2007 5 4 259 ASCO GI2008 1报告 ADM用量 60mg m2 索拉非尼联合小剂量5 FU 索拉非尼联合小剂量5 FU治疗晚期肝癌II期临床研究结果表明 该方案治疗晚期肝癌安全 有效 显著延长患者中位PFS和中位OS 有效延长患者中位PFS和中位OS 一项纳入53例晚期HCC患者 72 为乙肝表面抗原阳性 的单臂研究 HsuCH etal JournalofHepatology2010 53 126 131 国内晚期肝细胞癌患者长期使用索拉非尼的疗效分析 本统计分析纳入自2008年7月12日起 至2011年1月1日止 接受索拉非尼治疗并符合PAP项目要求 且资料齐全的2973例中晚期肝癌病例具有明确病理分型为肝细胞癌患者1817例 索拉非尼对国内晚期HCC的病情控制效果较佳 经4周或8周确认的CR77例 PR642例 SD2180例总体有效率 CR PR 为24 18 临床获益率 CR PR SD 97 51 中位TTP为8 07月中位索拉非尼治疗时间9 1月索拉非尼长期应用的耐受性好 TTP 更多的HCC靶向治疗药物正在研究中 这是一项大型 开放 随机对照 多中心的 期临床试验包括中国大陆 台湾 韩国和泰国等38家中心参与 化疗新进展 EACH研究 试验设计 FOLFOX4 mPFS2 97个月 DOX mPFS1 80个月 FOLFOX4 mOS6 47个月 DOX mOS4 90个月 EACH研究ITT分析结果 305事件 结论 FOLFOX4方