抗真菌药进展.ppt

抗真菌药研究进展 前言 真菌病有逐渐增加的趋势浅部真菌病 在我国属于常见病近30年 深部真菌病增加3 5倍艾滋病患者约有1 3并发真菌感染迫切需要各种新的抗真菌药物 真菌的结构 抗真菌药物作用部位 抗真菌药物的分类 破坏真菌细胞膜破坏真菌细胞壁干扰真菌核酸合成及其功能其他作用机制抗真菌机制不明 一 破坏真菌细胞膜 干扰细胞膜脂质合成 损害膜脂质结构及其功能 1 干扰细胞膜脂质合成 影响真菌细胞膜麦角类固醇合成使细胞膜麦角类固醇合成受阻造成甲基戊酸堆积在细胞膜内使真菌细胞膜结构破坏 真菌细胞膜脂质合成途径 乙酰辅酶A 甲基戊酸 角鲨烯 角鲨烯环氧化酶 羊毛类固醇 14 去甲基羊毛类固醇 麦角类固醇A丙烯胺 硫脲类B唑类C吗啉类 A B C 1 抑制角鲨烯环氧化酶合成 丙烯胺类代表性药物萘替芬和特比萘芬特比萘芬是萘替芬衍生物抗菌谱及安全性远优于萘替芬2种药对皮肤癣菌杀菌力强对酵母菌呈抑菌作用 萘替芬的作用特点 穿透角质层的能力较强对人细胞色素P450亲合力低具有抑制炎症介质的作用抗炎作用强 特比萘芬的作用特点 特比萘芬对酶亲合力强对人的细胞色素P450亲合力强但很快被降解成低亲脂性产物不影响细胞色素P450酶的功能对人肝细胞毒性低 可长期口服 2种药作用的共同特点 药理相同 抑制角鲨烯环氧化酶致使角鲨烯堆积于膜内导致胞膜脆性增加而破裂此作用也发生于胞内膜性结构多用于治疗浅部真菌感染 2 抑制细胞色素P450类固醇合成酶 羊毛类固醇 14 去甲基羊毛类固醇靶酶为羊毛类固醇的C 14去甲基化酶代表性药物 氟康唑 伊曲康唑 唑类 细胞色素P450 细胞色素P450是真菌微粒体中的成分 其中14 去甲基酶活性最高 此酶是麦角类固醇生成中不可缺少的中间合成酶 其底物是羊毛类固醇 产物是14 去甲基羊毛类固醇唑类药物能抑制此酶的催化活性 三唑类抗真菌药物作用机理 三唑环上的第4位氮原子镶接在细胞色素 450血红蛋白中心的铁离子上 从而阻碍羊毛类固醇同14 去甲基酶接触 体外药物实验1 Ballard实验发现氟康唑和伊曲康唑对细胞色素P450的亲合力比酮康唑强亲脂性强的酮康唑和伊曲康唑能较强地抑制4 14 二甲基羊毛类固醇的产生 而水溶性的氟康唑此作用甚小 与其体内强效的抗真菌作用不相符合 体外药物实验2 Moline对100多株临床白念珠菌标本的体外抑菌实验发现益康唑作用最强 其次是硫康唑和丁康唑伊曲康唑和酮康唑的作用并不强 唑类代表性药物 抗真菌谱广对252种6113株真菌进行评估大多数人类致病真菌对伊曲康唑敏感浓度为0 01 g ml时 能抑制大多数菌株 伊曲康唑抗菌特点 伊曲康唑抗菌特点 对深部真菌病有效曲霉病 念珠菌病 隐球菌病 组织孢浆菌病孢子丝菌病 类球孢子菌病着色芽生菌病 新的剂型 静脉制剂 现已在国内上市目前的用药方案 开始剂量为200毫克 2次 日 用2天后续剂量为200毫克 1次 日 用12天 氟康唑的抗菌特点 氟康唑能透过血脑屏障但效能不高倾向与高效的抗真菌药物联合应用如与5 氟胞嘧啶联合用呈协同作用 药代动力学特点半衰期长口服后生物利用度高在角质层及甲中具有较持久的高浓度150mg每周1次可获效故服药方式较易为患者接受 药代动力学独特 在德国 氟康唑已被批准用于1 16岁儿童对念珠菌和新生隐球菌感染 剂量为3 6mg kg d 浅部念珠菌感染为1 2mg kg d 文献报道有726名1岁以下真菌病患儿接受2 5mg kg d剂量的氟康唑治疗 最长达162天 儿童可应用 第二代三唑类抗真菌药 伏立康唑 Voriconazole 泊沙康唑 Pasoconazole SCH56592 Genaconazole SCH39304 沙康唑 saperconazole Ravuconazole BMS207 147 伏立康唑 氟康唑衍生物治疗侵袭性曲霉病对氟康唑耐药的念珠菌病 包括克柔念珠菌镰刀菌属引起的严重真菌感染主要用于免疫系统受损的2岁以上患者 首次剂量 静脉注射 6mg kg 1次 12h口服 体重 40kg者400mg 40kg者200mg 40kg者100mg 1次 12h 伏立康唑的给药方案 伏立康唑的给药方案 治疗口咽 食管白念珠菌病静脉注射 3 6mg kg 1次 12h口服 200mg 1次 12h轻中度肝硬化者首次剂量 维持剂量减半中重度肾功能损害者口服代替静注 伏立康唑的不良反应 肝酶升高皮疹视觉障碍 3 14 还原酶和7 8 异构酶 吗啉类的阿莫罗芬可同时抑制次麦角类固醇转化成麦角类固醇中的两个关键酶 使次麦角类固醇堆积于真菌细胞膜中 而麦角类固醇大量减少 致胞膜结构和功能受损 使真菌死亡 阿莫罗芬作用的酶 14 还原酶亲和性低但反应合成途径在前7 8 异构酶亲和力高但反应合成途径在后 阿莫罗芬抗菌特性 体外实验发现 此药对皮肤癣菌及双相菌高度抑菌对曲霉则需高浓度下才呈抑菌作用对白念 红毛 组织胞浆菌呈杀菌作用 涂膜剂穿透甲角质能力强 目前此药仅用于外用 2 损害膜脂质结构及其功能药物 代表性的药物是二性霉素B二性霉素B作用和副作用的产生麦角类固醇是真菌细胞膜特有的脂质 胆类固醇脂是动物细胞膜固有成分AmB能与两种膜脂质结合并破坏其结构干扰膜的功能 使细胞受损死亡AmB的抗真菌作用和毒副作用都较强 降低二性霉素B毒副作用研究 Gruda的实验证实4种蔗糖酯均能使AmB由聚合体变成单体 使AmB能选择性地与麦角类固醇结合 而较少与膜胆类固醇结合 降低了副作用 动物实验 新的剂型二性霉素B脂质基制剂问世 什么是两性霉素B脂质体 两性霉素B加脂类物质黄豆磷脂双胆碱胆固醇 两性霉素B脂质体分类 两性霉素B脂质体 AmBisome 以脂质体包裹两性霉素B 是唯一真正的两性霉素B脂质体 两性霉素B脂质体复合物 ABLC 商品名Abelect 它在两性霉素B的分子上接上了脂类侧链 形成了脂质体与两性霉素B交织的带样结构 ABLC已在美国被批准使用 两性霉素B胶质分散体 ABCD 商品名为Amphocil或Amphotec 由一些片状结构的脂质胆固醇硫酸酯与等量的两性霉素B混合包裹而成 现已在欧洲及美国使用 Abelcet ABLC Amphotec ABCD Ambisome L AMB锋克松 两性霉素B脂质体 两性霉素B胆固醇复合体 两性霉素B脂质复合体 两性霉素B含脂制剂 三种脂质剂型在形状 大小 网状内皮组织清除率 血浆浓度峰值C max 浓度 时间曲线 AUC 及脏器分布等方面存在差别药物动力学和药效学上的差别对临床疗效的影响尚不明了 三种两性霉素B脂质体的特点 二性霉素B脂质体作用机理 加入胆固醇降低了药物对机体中胆固醇的结合力 而增强了对麦角固醇的结合力 实验显示当蔗糖脂与二性霉素并存时其与胆固醇结合力可降低50 降低毒性方面 实验1Joly将AmB与胆固醇预处理后发现对兔肾小管上皮细胞膜结合力降低达50 实验2 将脂质体 3 100 g ml 与羊红细胞共同孵育 370C 2h 5 的红细胞溶解AmB g ml 与羊红细胞共同孵育 370C 2h 92 100 发生溶解 抗真菌效应试验 Adler的实验1S AmB AmB和脂质体同时注入念珠菌感染的小鼠模型 17小时后发现 S AmB和脂质体主要集中在肾感染灶内 而AmB却散布在肾组织中结果提示S AmB在体内有趋向性 Adler的实验2 S AmB和空壳的脂质体和染料同时与近平滑 白念 曲霉共育24小时S AmB菌体表面及胞浆内有荧光空壳脂质体组仅菌体表面有荧光染料组菌表面及背景有少量荧光 二性霉素 脂质体的适应症 二性霉素 治疗无效的病例AmB无法加大剂量的真菌感染贫血肾衰的深部真菌感染器官移植术前后预防用药 锋克松 国产注射用两性霉素B脂质体上药集团抗生素事业部 上海新先锋药业 锋克松 AmBisome结构示意图 锋克松治疗深部真菌病的疗效 锋克松治疗组 84例中共有33名 39 28 发生65例次不良反应不良反应包括 寒战 发热 头痛 恶心 呕吐等大多数为轻 中度仅有2例因药物不良反应而中止治疗两性霉素B治疗组 30例中共有26名 83 9 发生55例次不良反应 锋克松治疗深部真菌病的安全性 锋克松治疗呼吸系统 中枢神经系统等部位的深部真菌感染疗效确切安全性较高 锋克松治疗深部真菌病的结论 二 破坏真菌细胞壁 1 对甘露聚糖和甘露聚糖 蛋白质复合体的作用 甘露聚糖 Mn 和甘露聚糖 蛋白质复合体 MmP 是真菌胞壁的重要结构 BMY 28864抗菌机理 作用机制是通过钙离子桥连至胞壁上的Mn及MnP 使Mn发生空间结构改变 使胞壁和胞膜正常的接触关系受损 胞壁破裂 碎屑刺入胞膜 使细胞溶解死亡 是一个依赖钙离子的抗真菌药物该药目前还处于动物实验阶段 2 对几丁质合成酶的影响 几丁质是胞壁主要的支架结构 其合成受几丁质合成酶 和合成酶 控制 2种抗生素类的药物能抑制这2种酶而使几丁质的形成受阻 使胞壁缺损 多氧霉素D和尼克霉素 Z和X 目前已完成尼克霉素对粗球孢子菌的早期临床研究 3 对葡聚糖合成酶的抑制 葡聚糖占胞壁干重的48 60 抑制了葡聚糖合成酶 就可致胞壁结构破坏 细胞破裂死亡 是目前抗真菌药物的重要研究领域 脂肽抗生素 棘球白素 echinocandin 睫状真菌素 Cilofungin LY 121019 棘球白素 echinocandin Caspofungin MerckMicafungin Funguard FK 463 藤泽公司Anidulafungin VER002 LY 303666 Vicuron 卡泊芬净 Caspofunginacetate Cancidas 抑制 1 3 葡聚糖合成酶 使细胞壁结构异常 致使细胞破裂 细胞内容物渗漏 Caspofungin具有广谱抗真菌活性 对耐受氟康唑的念珠菌 曲霉菌等均有较好的活性 对卡氏肺囊虫病可能也有效 卡泊芬净 与其他类抗真菌药物合用有很好的协同作用卡泊芬净口服给药与静脉给药相比 疗效降低300倍 所以应采用静脉输注的给药方式FDA批准用于治疗顽固性或不能耐受其他治疗的侵袭性曲霉病患者 第1天单剂70mg静脉给药 以后50mg d维持治疗应以超过1h的慢速静脉输注给药治疗时间依赖于疾病的严重程度及治疗时患者的临床反应对中度肝损伤的患者推荐为 第1天以单剂量70mg给药 维持剂量则改为35mg d目前 尚没有严重肝功能不全的患者使用卡泊芬净的临床资料 卡泊芬净的用药方法 4 抑制6 磷酸葡萄糖胺合成酶 新合成的二肽 能抑制6 磷酸葡萄糖胺合成酶 使外源性的葡萄糖不能掺入到几丁质 MnP及葡聚糖中 造成白念胞壁合成受阻 生长受抑 该药还在研制中 三 干扰真菌核酸合成及其功能 灰黄霉素及5 氟胞嘧啶 5 FC 灰黄霉素的作用机制 灰黄霉素结构与鸟嘌呤碱基相似竞争地干扰真菌DNA合成 5 氟胞嘧啶的作用机制 5 FC经脱氨和脱氧形成脱氧尿苷dUMPdUMP置换DNA上的胸腺嘧啶核苷 dTMP 阻止了真菌DNA的正常合成 5 氟胞嘧啶的抗菌特点 5 FC易出现耐药性 多作为联合用药已证实与AmB和氟康唑联用有协同作用又能降低毒副作用 5 FC与氟康唑合用对白念珠菌体外药敏试验 证实2种药在体外确实有协同作用 四 其他作用机制 环已吡酮氨乙醇 抗真菌机制1干扰真菌对大分子物质的摄取及贮存 能络合Fe2 和Al3 使依赖Fe2 和Al3 的过氧化物酶受抑 环已吡酮氨乙醇抗菌作用 对大多数皮肤癣菌 白念珠菌 新生隐球菌 类星形念珠菌有强效 对曲霉和青霉也有效 1 的霜剂外用杀菌力最强 对皮肤角质和指甲的穿透力甚强 优于其他抗真菌外用药 五 抗真菌机制不明的药物 碘化钾 碘化钾抗菌机制 以往认为 碘刺激吞噬细胞的髓过氧化物酶 MPO H2O2卤化物杀灭系统 使碘活化而杀灭真