细菌性脑膜炎治疗指南.doc

WORD格式 可编辑细菌性脑膜炎治疗指南美国感染性疾病协会（IDSA）制订，2004年发表细菌性脑膜炎患者辅以地塞米松治疗有何意义？某些怀疑或证实细菌性脑膜炎的患者，应考虑辅以地塞米松治疗。其早期依据来源于动物感染模型，试验表明细菌性脑膜炎发病过程中，蛛网膜下腔的炎症反应是导致损伤和死亡的主要因素。炎症反应的减弱可有效改善细菌性脑膜炎患者病理生理学改变，例如通过炎症细胞因子介导的脑水肿、颅内压升高、脑血流减少、脑血管炎以及神经损害等。在这些试验基础上，开展了许多临床试验来评估细菌性脑膜炎患者辅以地塞米松治疗的有效性。试验在以下几方面存在差异：1.不是所有试验都有安慰剂对照；2.应用了不同的抗菌药（有些不适用于治疗细菌性脑膜炎）；3.地塞米松与第一剂抗菌药给药间隔不同；4.患者病情的严重程度不同。为慎重起见，根据患者年龄对这些资料进行分析。新生儿 仅1篇已发表的试验评估了地塞米松对新生儿细菌性脑膜炎的作用。这个随机的（但不是安慰剂对照的）试验对象是52例足月新生儿，在应用第一剂抗菌药物前1015分钟给予地塞米松。治疗组死亡率为22%，对照组为28%（P=0.87）。在以后的2年随访检查中，地塞米松治疗组出现中枢后遗症为30%，对照组为39%。这项研究规模小且说服力不足。目前，新生儿细菌性脑膜炎是否应用地塞米松的资料尚不充分。（C-）婴幼儿 评估地塞米松治疗婴幼儿细菌性脑膜炎疗效的临床试验有15篇发表。其中3篇是回顾性研究。其余的为随机前瞻性实验，除1例外都是安慰剂对照的。一项应用META分析法的临床研究分析了19881996年间发表的研究文章，研究认为，在抗菌治疗开始前或同时给予地塞米松（0.15mg/kg，q6h，24d），对小儿b型流感嗜血杆菌脑膜炎有肯定疗效，对小儿肺炎链球菌脑膜炎可能有效。突出疗效是保护患者的听力。b型流感嗜血杆菌引起的脑膜炎，应用地塞米松可明显减少听力损害。而对于肺炎链球菌脑膜炎，地塞米松早期应用仅提示可一定程度上预防听力严重丧失。继这一研究后，又有两项补充研究结果被发表。一篇为回顾性研究，研究对象为肺炎链球菌脑膜炎幼儿患者，结果显示地塞米松组中、重度听力丧失发生率较对照组高，发生率分别为46%、23%，其他神经功能损伤者亦较对照组多，发生率分别为55%、33%。但是，地塞米松组中较多患者需要行气管插管和机械通气，而且开始治疗时CSF葡萄糖浓度较对照组低。此外，文献没有提供和比较两组患儿抗菌药物的详细资料，地塞米松应用时间也比其他研究晚一些（如，在第1剂抗菌药应用后60分钟内给予地塞米松）。因此，在诸多因素影响下，疗效不如预期理想。在马拉维进行的一项随机对照双盲试验中，试验组和对照组患儿总死亡率（31%对31%，P=0.93）和远期后遗症发生率（28%对28%，P=0.97）无显著差异。但是，两组患儿都有与营养不良及爱滋病有关的严重疾病，且不能及时就医，导致死亡率和远期后遗症发生率均高。地塞米松不能逆转已经发生的中枢神经系统损害，例如就诊时即已表现出来的脑水肿、颅内压升高、神经损伤等。1/3患儿入院前即接受了抗菌治疗，超过30%患儿因临床效果不好或清除细菌慢而选用了二线抗菌药。尽管已发表的试验结果各不相同，笔者强烈建议B型流感嗜血杆菌脑膜炎患儿应用地塞米松（A-）。地塞米松应在给抗菌药前1020分钟应用，或者至少同时应用，用量为0.15mg/kg，q6h，24d。对已应用抗菌药的患儿则不必给予地塞米松，因为此时用药未必能改善预后（A-1）。肺炎球菌脑膜炎患儿，是否使用地塞米松尚有争议。美国儿科学会感染疾病委员会2003发表的报告中关于肺炎链球菌脑膜炎使用皮质类固醇是这样说的：“6周以上的患儿，权衡利弊后可以考虑使用地塞米松。专家对肺炎球菌脑膜炎使用皮质类固醇意见不同，能证明患儿受益的资料尚不充分。”自从推荐使用7-价肺炎链球菌结合疫苗后，发生肺炎球菌脑膜炎的儿童显著减少，在美国开展的进一步随机试验也未必能最终确定地塞米松的效用。成人 已有5项关于成人使用地塞米松效果的实验发表。其中3项是随机的、安慰剂对照的，1项是随机但无安慰剂对照，1项为开放性研究。其中4项实验结果不能使人信服，因此不能据此制定推荐成人使用地塞米松方法。然而，最近发表的一项回顾性的、随机的、安慰剂对照的、双盲的、多中心的实验提供了成人细菌性脑膜炎患者应用地塞米松的重要数据。总计301例成年患者（年龄17）随机接受地塞松（10mg，q6h，4d）或安慰剂，在第1次抗菌药应用前1520分钟给予。8周后，地塞米松组后遗症（15%对25%，P=0.03）和死亡（7%对15%，P=0.04）的百分率显著较低。肺炎球菌脑膜炎患者中，使用地塞米松的患者受益是明显的，后遗症（26%对52%，P=0.006）和死亡（14%对34%，P=0.02）的百分率较低。其它致病菌的脑膜炎亚群则没有这种情况，而且病例数也很少。在所有患者中，地塞米松在按格拉斯评分为中至重度疾病患者中显示有更大益处。在以上资料基础上，我们推荐怀疑或证实有肺炎球菌脑膜炎的成年患者应使用地塞米松（0.15mg/kg，q6h，24d，在抗菌药第1次给药前1020分钟用药，或者至少同时应用）（A-1）。一些专家仅推荐中、重度患者（格拉斯评分11）使用地塞米松。然而，我们认为怀疑或已证实为肺炎球菌脑膜炎的成年患者都应在开始治疗时给予地塞米松，因为对疾病的评估会延误适当治疗的时机。当CSF革兰染色显示有革兰阳性链球菌，或血或CSF的细菌培养结果为肺炎球菌时，才继续应用地塞米松。已接受抗菌治疗的成年患者则不必再用地塞米松，因为此时应用地塞米松未必改善预后。其它致病菌引起的脑膜炎是否使用地塞米松的资料尚不充分。有些权威建议所有成年患者均在开始治疗时使用地塞米松，原因是脑膜炎致病菌总是不能及时确定。肺炎球菌脑膜炎 尽管临床实验已证实成人和儿童细菌性脑膜炎使用地塞米松均有益，人们越来越关心的是，如果是对青霉素或头孢菌素高度耐药的肺炎链球菌引起的脑膜炎，应用地塞米松是否有害？这些患者需要用万古霉素治疗，而地塞米松减轻炎症反应的同时会减少万古霉素穿透CSF的量，延误CSF中细菌的清除。这一发现已经在耐药肺炎链球菌脑膜炎动物模型中观察到了，加大万古霉素用量可抵消皮质类固醇减少万古霉素穿透CSF的作用。在一项小规模的对细菌性脑膜炎患儿的研究中，与既往试验数据相比，使用地塞米松未减少万古霉素CSF浓度。这项实验并未观察耐药致病菌应用地塞米松后预后如何。在上面引用的成人研究中，108例CSF中培养出肺炎链球菌的患者只有72%进行了体外药敏实验，均对青霉素敏感，这在美国和世界其它国家是不常见的。如果能评估地塞米松对高度耐药的肺炎链球菌脑膜炎的作用是最理想的，但作为临床实验找到足够的病例是困难的，以后几年这个问题未必能有确切的答案。我们推荐所有肺炎链球菌脑膜炎患者均使用地塞米松，即便是以后发现致病菌对青霉素和头孢菌素高度耐药（B-）。确定地塞米松是否与不良预后有关，关键在于细心观察和随访。关于耐药肺炎链球菌引起的脑膜炎的预后，个案报道可帮助确定地塞米松是否有害。此外，怀疑肺炎链球菌脑膜炎的患者应用了地塞米松，在等待细菌培养和药敏结果时，可经验应用万古霉素联合三代头孢再联用利福平（B-）。当细菌性脑膜炎致病菌确定后，应选用哪些针对性抗菌药？ 当得到细菌培养和药敏结果后，抗菌治疗应适当修订。我们根据致病微生物推荐的选药品种见表5，婴儿、儿童及成人抗菌药物推荐剂量见表6。细菌性脑膜炎患者应用针对性抗菌药物治疗没有安慰剂对照实验。青霉素和磺胺曾是标准治疗药物，但是随着细菌对这些药物的广泛耐药，需要考察新的药物。针对性抗菌药物的选择应在体外药敏结果及脑膜炎症时进入CSF的量（不论是动物实验模型还是从患者身上收集的资料）的基础上确定。临床试验经常把新药同那些曾被定为标准治疗的药物做比较，虽然这些所谓的标准治疗并未在患者中开展广泛研究。下面将回顾这些抗菌药物，评估它们在治疗细菌性脑膜炎中的作用并提出我们的建议。头孢菌素类 三代头孢菌素可有效治疗细菌性脑膜。B型流感嗜血杆菌脑膜炎患者中，产内酰胺酶菌株的出现和对氯霉素耐药的加重，在等待体外药敏试验结果时，推荐使用三代头孢菌素作为流感嗜血杆菌脑膜炎的经验治疗药物。临床试验中发现，三代头孢比氯霉素和头孢呋辛疗效更好，并推荐用于治疗儿童细菌性脑膜炎（A-1）。对于肺炎球菌和脑膜炎奈瑟菌脑膜炎，如果是对青霉素不敏感的菌株（MIC0.1ug/ml），也推荐用三代头孢治疗。三代头孢菌素用于治疗需氧革兰阴性杆菌（如大肠埃希菌或克雷伯菌属）引起的脑膜炎也很有效，有报道治愈率为78%94%，与此对比的是以前的治疗方法死亡率为40%90%，其常用药物包括氨基糖苷类，联合或不联合氯霉素。因为革兰阴性杆菌对氨基糖苷类的耐药趋势上升，尤其是住院患者，因此体外药敏实验结果是指导抗菌治疗的关键依据。头孢他啶在几项铜绿假单胞菌脑膜炎研究中显示有效（A-）。四代头孢菌素头孢吡肟治疗婴幼儿和小儿脑膜炎，与头孢噻肟相比具有相同的疗效和安全性。对于肠杆菌属细菌和铜绿假单胞菌，头孢吡肟比三代头孢体外活性更强，临床用于治疗这些细菌引起的脑膜炎已取得成功，是治疗细菌性脑膜炎有效的药物。万古霉素 有人评估过万古霉素用于治疗耐青霉素肺炎链球菌脑膜炎的疗效。一项致病菌均为对青霉素中敏的肺炎链球菌脑膜炎研究中，用万古霉素治疗后有4例失败。然而在这项研究中万古霉素的用量（15mg/kg/d）低于标准推荐用量。在此项研究中，其它14例用头孢曲松治疗者无一失败。同时应用地塞米松使炎症反应减轻，从而使万古霉素进入CSF的量减少，可能与治疗效果差有关。在这些结果的基础上，如果致病菌对其它药物敏感（如青霉素、头孢菌素等），则不推荐应用万古霉素。即使对青霉素和头孢菌素高度耐药的细菌，应用万古霉素时要联合一个三代头孢，不能单独应用万古霉素。用万古霉素治疗细菌性脑膜炎时，血浆谷浓度应维持在1520ng/ml。如果静脉给药效果不好，可考虑使用万古霉素鞘内注射。利福平 利福平有很好的CSF穿透性，体外对多种脑膜炎致病菌有活性，使其成为治疗细菌性脑膜炎的一个重要选择。但是，利福平单独应用时会很快产生耐药性，因此必须和其它抗菌药联合应用。目前，应用利福平治疗细菌性脑膜炎的临床资料很少，但一些权威会应用利福平联合三代头孢，万古霉素，来治疗对青霉素或头孢菌素高度耐药的肺炎链球菌脑膜炎。只有当应用其它抗菌药临床效果不好或杀菌速度慢，而且致病菌对利福平敏感时，才联合利福平。CSF分流术后葡萄球菌感染患者可使用万古霉素联合利福平，尤其是不能拔管的患者。碳青霉烯类 人们研究了两种碳青霉烯类药物在细菌性脑膜炎患者中的应用。亚胺培南成功治愈2例由对青霉素和头孢菌素耐药的肺炎链球菌引起的脑膜炎患者和1例不动杆菌属细菌引起的脑膜炎，但它可诱发癫痫（在一项小儿细菌性脑膜炎研究中癫痫发生率为33%），因此有人反对用他治疗细菌性脑膜炎。与亚胺培南相比，美洛培南体外抗菌谱广，并且较少引起癫痫，在小儿和成年细菌性脑膜炎患者中的应用已进行了研究。在这些研究中，美洛培南的临床效果和预后显示与头孢噻肟或头孢曲松相似，推荐可作为后者的替代药物治疗细菌性脑膜炎。美洛培南曾成功治愈对青霉素和头孢菌素高耐的肺炎链球菌脑膜炎（D-）。但最近一项研究发现，20株对头孢噻肟耐药的肺炎链球菌，其中4株对美洛培南中敏，13株耐药，建议不要使用本品治疗对青霉素、头孢菌素高度耐药的肺炎链球菌引起的脑膜炎。（D-）美洛培南可用于治疗对标准治疗药物耐药的革兰阴性杆菌脑膜炎，对于产超广谱内酰胺酶的革兰阴性杆菌和高产内酰胺酶的细菌（如肠杆菌属、枸橼酸杆菌属或沙雷菌属）引起的脑膜炎，最好使用包括美洛培南的联合方案。（A-）氟喹诺酮类 此类药物（尤其是环丙沙星）曾成功治愈革兰阴性杆菌脑膜炎。在有限的文献资料中，这些药物仅用于多重耐药的革兰阴性杆菌脑膜炎，或者标准治疗药物无效或患者不能耐受时。新的氟喹诺酮类药（如曲伐沙星、加替沙星和莫西沙星）提高了对肺炎链球菌的体外抗菌活性，也进行了肺炎球菌脑膜炎实验动物模型研究。一项多中心、随机小儿细菌性脑膜炎（27%患儿致病菌是肺炎球菌）研究把曲伐沙星与头孢曲松进行比较，同时万古霉素，从细菌清除率到治愈率，总体疗效上两组相似。尽管曲伐沙星因其肝毒性已停用，但实验提示新喹诺酮类药物可能用于治疗细菌性脑膜炎。另外一些实验正在进行中，在等待结果出来前，这些药物（如加替沙星或莫西沙星）只能做为细菌性脑膜炎的替代治疗药物。因此类药物在新生儿和小儿中没有研究，仅当患儿对标准治疗无效时可考虑应用。CSF分流术后继发细菌性脑膜炎，是否需要脑室内注射给药？ CSF分流术后感染的治疗方法报道了很多种，但还没有一项随机、回顾性研究。CSF分流术后感染的抗菌治疗原则一般与治疗急性细菌性脑膜炎是一样的。然而，对分流术后感染难于彻底清除或不宜拔管的患者，有必要通过脑室穿刺或分流器储液池直接把抗菌药注入脑室。美国食品药品监管局未批准任何抗菌药物用于脑室内注射，适应症也无法确切定义。脑室内注射抗菌药经验使用剂量见表7，剂量和给药间隔根据药物CSF浓度调整。第1剂脑室内注射给药后，第2剂的用量可通过计算“抑菌系数”来确定。在第二次脑室内注射给药前，取CSF测定药物谷浓度。“抑菌系数”即CSF中药物谷浓度与致病菌对此药物的MIC值的比值。为保障细菌清除，抑菌系数应超过1020。尽管这不是标准治疗方法，抗菌药物在CSF中浓度适宜，这种方法还是有道理的。（B-）如果患者分流术后的感染来自分流器（而非细菌的血性传播），拔管是否是最佳治疗方法？何时重新植管？ CSF分流术后感染的最佳治疗方法应是拔管（包括颅内和部分皮下引流管），同时给予适当的抗菌治疗。分流术后感染引起的脑室炎在置外引流管后好转得更快些，并且引流管的存在可继续治疗脑积水，直至清除感染。如果体内引流管不拔除则治愈率很低，因为许多致病菌都可以粘附在这些假体上，从而在抗菌治疗中存活下来。分流管再植入的时间取决于致病菌的种类、置外引流管后CSF细菌培养结果并据此确定的感染严重程度，有时也取决于CSF生化结果。如果患者致病菌为凝固酶阴性葡萄球菌，CSF常规正常，置外引流管后CSF细菌培养结果阴性，可以肯定拔管对治愈起了决定性作用，拔管后3天可重分流。如果致病菌是凝固酶阴性葡萄球菌，CSF生化不正常，那么直到CSF细菌培养阴性，并且蛋白浓度低于200mg/dL，再进行7天抗菌治疗后可重分流。如果CSF细菌培养阳性，应继续抗菌治疗，直到连续10天细菌培养均为阴性，再重分流。对于金黄色葡萄球菌感染，连续10天细菌培养均为阴性可重分流。对于革兰阴性杆菌，需用抗菌治疗1014天，有时根据临床病情变化延长疗程。一些专家建议重分流术前应先停药3天并观察是否彻底清除了感染。这种方法可以选择，但不是每个患者都必需的。表7 脑室内注射给药推荐用量 抗菌药物每日用量（mg）万古霉素5201 庆大霉素182 妥布霉素520阿米卡星5503 多粘菌素B54 多粘菌素E10奎奴普丁/达福普汀25替考拉宁5405 注：尚无资料提供脑室内注射抗菌药物的确切剂量。1. 大多数研究应用10mg或20mg；2. 一般婴幼儿日剂量12mg，成人48mg；3. 常用日剂量为30mg；4. 幼儿每日2mg；5. 一项研究中每4872小时给药510mg。细菌性脑膜炎患者重复腰穿的指征有哪些？ 细菌性脑膜炎患者抗菌治疗临床效果较好时，再次的CSF分析以便证实细菌是否清除和脑脊液生化参数是否改善不是常规需要的。当患者经适当的抗菌治疗48小时后未见明显临床疗效时，应再次进行CSF分析。尤其耐青霉素和头孢菌素的肺炎链球菌脑膜炎，且接受地塞米松治疗者更应如此。新生儿革兰阴性杆菌脑膜炎，必须重复腰穿以证实CSF中细菌清除效果，因为抗菌疗程部分地由检查结果来决定。CSF分流术后感染患者，拔除体内分流装置后，可通过外引流管取得CSF进行分析，以确定抗菌治疗和引流的效果。不同致病菌抗菌治疗的疗程如何？ 细菌性脑膜炎患者抗菌药的疗程更多是按经验来定，而非临床试验结果。我们推荐的方法见表8。需要强调的是这也并非标准方法，疗程应根据患者临床效果而个体化。抗菌治疗应静脉给药，确保药物在脑脊液中达到足够的浓度。表8 细菌性脑膜炎不同致病菌的抗菌疗程 致病菌疗程（天）脑膜炎奈瑟菌7流感嗜血杆菌7肺炎链球菌1014无乳链球菌1421需氧革兰阴性杆菌*21单核细菌增多性李斯德菌21注：新生儿疗程应更长些，CSF细菌培养阴性后再用2周，或总疗程3周。 药物半衰期与合理用药 南京军区南京总医院（210002）蔡明虹 谈恒山 李金恒药物半衰期（t1/2）有称生物半衰期与生物半效期，指血中药物浓度下降一半时所需的时间。消除相半衰期是指药物进入末端相的药物半衰期，通常用t1/2（一房室模型）、t1/2（二房室模型）t1/2（三房室模型）来表示。由于药物消除相半衰期在合理用药中的重要地位，其越来越被临床医师认识、接纳、重视。 1通过消除相半衰期可预知体内药物的变化轨迹11一次性用药或长期用药停药后5个t1/2（指消除相半衰期以下同），药物在体内的浓度已消除 95% ，也就是说此时患者体内的药物浓度已基本消除，没有特殊病理，生理等因素造成t1/2的明显改变的话，就没有监测血药浓度的必要，如氨茶碱停药3dt1/2（812h），地高辛停药 10dt1/2(3651)h。若患者停药时间小于5个半衰期突然发病，此时加用静脉负荷用药需注意用量，用药速度不易过快，否则非常容易引起药物的中毒。12连续用药达7个消除相t1/2，血药浓度可达 99%稳态。也就是说此时患者体内的药物浓度已基本达到一个稳定状态。这时监测血药浓度，对长期用药的患者来说，最具有价值。医、药工作者可根据血药浓度监测结果给患者调整一个比较理想的用药方案。如某患者服氨茶碱0.1g，1次/ 8h，共 3d 后测得茶碱血浓度为6ug/ml，患者肝、肾功能稳定，无增减用药的话，即可改用药方案为氨茶碱0.2g，1次8h。若患者病情严重，多脏器衰竭，药物品种用的较多，其中不乏有药物相互作用的可能性，最好在用药23个t1/2时即监测血药浓度，如此时血药浓度已达治疗范围，说明患者 t1/2较长，用药量偏大，需立即减量应用，否则稳态时会造成药物中毒。等到药物达稳态时再复测一次血药浓度，同时，测肝、肾功能，这样可使医药工作者心中有数。如患者病情不稳定，特别是肝、肾、心脏等功能变化较大，此时患者药物半衰期往往处在动态变化之中，需随时监测血药浓度，方可保证用药方案的准确性。2通过消除相半衰期确定给药方案人类有许多疾病要求治疗药物在人体中的浓度波动在一个最佳的治疗范围内，过高会导致不良反应的增加，甚至引起死亡，过低又不能起到较好的治疗作用。例如降压药、解痉止喘药、强心药、抗癫痫药等。这种情况就需要通过消除相半衰期来确定给药方案。21超快速消除类（t1/21h）。此类药物大多吸收快，消除亦快，不易在体内蓄积，可多次应用，如用药不当，亦可使血中药物浓度偏低而达不到治疗效果。如青霉素静脉用药，若静滴时间过长，虽然体内维持药物浓度的时间较长，但达不到抑菌浓度（ MIC），疗效差，还易引起细菌耐药性。因此，此类药物易快速进入体内，使血药浓度升高而达治疗目的，或可加大用药量，使血药浓度高出 MIC数倍，用冲击治疗的方法，使血中药物较高浓度保持较长时间以达较好的疗效。但必须注意的是血药浓度并非无限制的越高越好，要注意过高的、血药浓度是否会引起患者药物不良反应，比如青霉素的脑膜刺激症状。因此，合理的用药方案，必须兼顾。如青霉素可溶在100200ml液体中，根据用量的大小，0.51h滴完，如超剂量应用，应延长滴注速度或增加输液量。对于免疫功能低下的患者，仍主张每日多次大剂量给药的方法。2.2快速消除类（t1/2=14h）。此类药物吸收亦较快，消除偏快，也主张多次应用。由于其消除快，往往易忽视一些药物的体内蓄积，长时间用药会使毒性增加。如氨基糖苷类抗生素，随着用药时间的延长，其K21（室间转运速率常效）明显延长，Vdss（稳态后的分布容积）明显增加，使谷浓度升高，说明组织中有蓄积，故造成肾耳毒性增加，因此氨基糖苷类抗生素可用每日一次的用药方案，即增加了血中药物的峰浓度，加上其较长的 PAE，达到较好的杀菌效果，又降低了血中药物的谷浓度，减少了毒副反应的发生，使用药更安全合理。2.3中速消除类 （t1/2=48h）。此类药物理主张 34次/d的给药方案，最好1次/ 6h或1次/ 8h，使血药峰谷浓度波动在最小范围中，一方面比较安全，另一方面可减少晚上到次日晨由于服药时间长引起血药浓度下降而造成疾病的复发，如氨茶碱、扑痫酮等。但如此服药往往会影响患者的休息，为此这类药物的缓释片是发展的方向，如茶碱缓释片优喘平，葆乐辉等，它们可使血中浓度维持 12h及 24h，每日仅需服2次（1次/ 12h ）及1次即可。2.4慢速消除类（t1/2 =812h）。此类药物主张 23次/d 的给药方案，最好为1次/8h或1次/ 12h。如戊丙酸钠、硝苯吡啶。由于病人长期服药，仍感 23次/d 的服药方法不便，为此，这类药物的缓释片也不少，如德巴金为丙戊酸钠的缓释片，可维持血药浓度24h，伲福达为硝苯地平控释片，可维持血药浓度 1224h 。25超慢速消除类（t1/224h）。此类药物可1次/ d或数日一次服用，但前者优于后者，因为1次/d服药剂量往往比 1次/隔日服药剂量小一倍，其血中药物浓度波动范围要小的多，且每天定时定量服药，这样更安全，也比较符合人体的生理规律，如地高辛（t1/2=3651h），利维爱（t1/2=48h）等。26非线性动力学类。此类药物t1/2随剂量的变化而变化，变化情况往往因人而易，用药剂量较难掌握。若长期应用最好在血药浓度监测下调整用药方案，在接受治疗浓度时最好小剂量的增加服药量，以防血药浓度突然升高而中毒，如苯妥英钠等。3灵活掌握消除相半衰期31 t1/2与 PAE由于?-内酰胺类，氨基糖苷类，氟喹诺酮类药物大多t1/2较短，以往多为23次d的用药法。近年来，人们对抗菌药物 PAE认识不断深入，认为给药间隔时间可根据药物浓度 MIC或 MBC的时间加上 PAE的持续时间来确定。因此 PAE已成为合理用药中的一个重要参数。由于 PAE的长短与药物剂量（浓度）呈依赖性；与抗菌活性成正比关系；与患者机体的免疫系统有直接的关系，因此不同类型的药物其 PAE长短不同，如氨基糖苷类及喹诺酮类抗生素 PAE要比内酰胺类抗生素更强、时间更长、更适合1日1次的给药方案。一般认为氨基苷类峰值浓度与最低抑菌浓度MIC比值为 510为最佳，每日一次的用药法比每日多次用药方法安全、有效、经济、合理，提高了药物的价值效应。氟喹诺酮类药物在安全用药的前提下尽可能采用大剂量用药，每日一次的用药方法比多次用药更为安全，但应注意多数氟喹诺酮类药物杀菌作用的量效关系呈双相变化，即药物有一最强杀菌浓度，高于此浓度时，药物杀菌活性反而随浓度增加而减弱。青霉素类抗生素一般主张12次d冲击疗法。32影响 t1/2的生理因素；影响 t1/2的主要生理因素为年龄，随着年龄的增长 t1/2会明显延长，随着用药时间的延长，老年人对低浓度有一定耐受性，但对过高的浓度又比较敏感，易出现中毒，也就是治疗窗变窄。此时，对于安全范围本身就比较小的药物最为安全的办法就是使血药浓度波动在治疗的下线，波动范围越小越好。如地高辛 0.125mg ，1次/d的用药方