高尿酸血症心脑血管新危险因素再认识ppt课件.pptx

新型心脑血管病危险因素高尿酸血症 再认识 1 目录 2 1高血压 2高血脂 3高血糖 Addyourtextinhere Yourtextinhere Yourtextinhere Yourtextinhere Yourtextinhere Addyourtextinhere Yourtextinhere Yourtextinhere Yourtextinhere Yourtextinhere Addyourtextinhere Yourtextinhere Yourtextinhere Yourtextinhere Yourtextinhere 4高尿酸 Addyourtextinhere Yourtextinhere Yourtextinhere Yourtextinhere Yourtextinhere 高尿酸血症 一个不容忽视的健康问题 3 高尿酸血症发病率逐年升高 高尿酸血症已成为危害人们健康的重要代谢性疾病之一 根据我国近年各地高尿酸血症患病率的报道 目前我国约有高尿酸血症患者1 2亿 约占总人口的10 高发年龄为中老年男性和绝经后女性 但近年来年轻化趋势加剧 高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识 4 高尿酸血症发病率逐年升高 90年代中期以后调查显示 男性HUA患病率为8 2 19 8 女性为5 1 7 8 2 19 8 5 1 7 上世纪80年代初期 方圻等调查显示中国男性HUA的患病率为1 4 女性为1 3 10年间我国HUA患病率平均约增加了10倍 无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识 心脑血管病防治2010年第10卷4期 1 4 1 3 5 HUA的诊断标准和分型诊断 正常嘌呤饮食状态下 非同日两次空腹检测 男 血尿酸 420 mol L 7mg dL 女 血尿酸 360 mol L 6mg dL HUA的分型诊断 HUA的诊断标准 6 目录 7 HUA与多个重要靶器官损害密切相关 MultifariousArticles 高尿酸血症与冠心病 系统回顾与Meta分析 SEOYOUNGKIM JAMESP GUEVARA KYOUNGMIKIM etal HyperuricemiaandCoronaryHeartDisease ASystematicReviewandMeta Analysis ArthritisCare Research Vol 62 No 2 February2010 pp170 180 9 HUA使冠心病死亡风险增加12 当校正潜在的合并症时 冠心病死亡风险增加12 RR1 12 95 CI 1 05 1 19 ArthritisCare Research Vol 62 No 2 February2010 pp170 180 高尿酸血症可增加冠心病事件的风险 并且独立于传统的冠心病危险因素之外 10 HUA增加冠心病发生和死亡风险 26个研究共402 997例患者的系统回顾和Meta分析显示 在校正了年龄 性别 高血压 糖尿病 吸烟和高胆固醇血症因素后 HUA患者的冠心病总体发生风险为1 09 HUA患者CHD死亡的风险为1 16 SUA每增加60 mol L CHD死亡的风险增加12 女性的相关性更为显著 ArthritisCareRes Hoboken 2010 62 170 180 11 高尿酸血症与其他危险因素对心血管危害比较 美国WORKSITE研究表明 血尿酸每升高1mg dl对心血管的危害至少相当于胆固醇升高20mg或收缩压升高10mmHg MichaelH etal Hypertension1999 34 144 150 12 老年患者HUA与颈动脉粥样硬化的相关性 目的 本研究的目的是探讨SUA与常见的颈动脉粥样硬化患者动脉硬化损害直接的关系 方法 919例不同SUA的受试者 男性398例 平均74岁 女性521例 平均75岁 根据尿酸血水平分为三组 并采用超声检测颈动脉硬化区域的内中膜厚度 IMT 观察尿酸和颈动脉内中膜厚度间的关系 KawamotoR etal AssociationbetweenUricAcidandCarotidAtherosclerosisinElderlyPersons InternalMedicine 2005 44 787 793 13 结果显示 HUA加重颈动脉硬化 IMT 与最低尿酸水平 0 51 4 1mg dl 相比 中间尿酸水平 4 2 5 5mg dl 组校正的颈动脉IMT为比值比1 25 95 CI 0 87 1 78 最高尿酸浓度 5 6 14 1mg dl 比值比为1 66 95 CI 1 16 2 39 KawamotoR etal AssociationbetweenUricAcidandCarotidAtherosclerosisinElderlyPersons InternalMedicine 2005 44 787 793 14 高血压血尿酸水平与伴有器官损害的颈动脉内膜厚度的相关性 InternationalJournalofCollaborativeResearchonInternalMedicine PublicHealth Vol 3No 1 2011 7 16 15 SUA和颈动脉IMT可以作为评估TOD指标 SUA水平与颈动脉IMT存在显著的相关性 r 0 86 P 0 001 颈动脉IMT与微量白蛋白尿也存在显著地相关性 r 0 74 P 0 001 InternationalJournalofCollaborativeResearchonInternalMedicine PublicHealth Vol 3No 1 2011 7 16 16 尿酸与心衰 系统回顾与Meta分析 H HuanEuropeanJournalofHeartFailureAdvanceAccesspublishedAugust9 2013 17 高尿酸血症增加心衰发生风险65 HR 1 65 95 CI1 41 1 94 并且存在明显的量 效关系 H HuanEuropeanJournalofHeartFailureAdvanceAccesspublishedAugust9 2013 18 高尿酸血症增加心衰发生风险 复合效应模型的Meta分析结果显示 SUA每增加1mg dL 60 mol L 心衰发生的风险增加19 HR1 19 95 CI1 17 1 21 H HuanEuropeanJournalofHeartFailureAdvanceAccesspublishedAugust9 2013 19 HUA与心衰发生风险的显著相关 HUA使心衰患者增加全病因死亡的风险115 HR2 15 95 CI1 64 2 83 增加心血管死亡风险45 HR1 45 95 CI1 18 1 78 增加死亡或心脏事件复合终点的风险39 HR1 39 95 CI1 18 1 63 H HuanEuropeanJournalofHeartFailureAdvanceAccesspublishedAugust9 2013 SUA升高与心衰发生风险的增加以及心衰患者的不良结局存在相关性 20 HUA是心衰的独立危险因素 GotsmanI对6204例心衰患者平均随访498天后发现 在校正年龄 性别 高血压 缺血性心脏病 BMI GFR等其他相关因素后 最高分位SUA 472 mol L 是死亡率增加 HR1 37 95 CI1 17 1 60 P 0 0001 和心脏病住院率增加 HR1 10 95 CI1 01 1 22 P 0 05 的预测因素 同时发现 降尿酸治疗与患者生存率改善独立相关 HR0 79 95 CI0 64 0 98 P 0 05 JCardFail 2012 18 694 701 21 高尿酸是冠心病冠状动脉支架置入术后再狭窄的危险因素 213例冠心病患者 共257处病变 所置入的支架中 支架内再狭窄87例 138处病变 再狭窄40 8 再狭窄组血清尿酸浓度明显高于无再狭窄患者 P 0 05 与再狭窄组比较 P 0 05临床心血管病杂志2002 8 18 359 360 22 高尿酸是冠状动脉内支架置入术后再狭窄的危险因素 机制 冠脉内支架再狭窄可能与平滑肌细胞和内皮细胞过度增生 支架弹性回缩 血栓形成和血管重构有关高尿酸血症时 1 尿酸微结晶容易析出 沉积于血管壁 直接损伤血管内膜2 尿酸能促进血小板粘附和聚集3 高尿酸血症也是胰岛素抵抗综合征的一个标志 常并发高血压 高胰岛素血症和高胆固醇血症等尿酸可能通过这些因素的综合作用加剧血管内皮损害 促进支架内再狭窄的发生 JAmCollCardiol 1996 27 SupplA 139 143 JAMA 2000 283 2404 2410 23 HUA是全病因死亡和冠心病死亡的独立危险因素 美国第一次全国健康与营养调查 NHANESI 1971 1975 和随访研究 1976 1992 的患者进行交叉对照分析 共5926例 年龄25 74岁 显示 尿酸是全病因死亡和冠心病死亡的独立危险因素 血尿酸每升高1mg dL 心血管死亡率和缺血性心脏病死亡率 男性增加9 女性增加26 美国第三次全国健康与营养调查 NHANESIII 血尿酸 6mg dL是冠心病的独立危险因素血尿酸 7mg dL是脑卒中的独立危险因素 JAMA 2000 283 18 2404 2410 CardiolToday 1999 2 15 24 尿酸水平越高 发生高血压风险越大 涉及2280例健康男性 持续21年的前瞻性研究发现 SUA 416 mol L人群 发生高血压风险与SUA 297 mol L人群相比 增加63 Hypertension 2006 48 1031 1036NEnglJMed 2008October23 359 17 1811 1821 25 SUA是高血压发病的独立危险因素 对18个前瞻性队列研究共55607例参试者的系统回顾和Meta分析显示 HUA明显增加高血压发生的风险 校正RR1 41 95 CI1 23 1 58 SUA水平每增加60 mol L 高血压发生的相对危险增加13 95 CI1 06 1 20 ArthritisCareRes Hoboken 2011 63 102 110 研究ID 风险比 95 CI 26 尿酸是高血压早期动脉硬化的重要预测因素 RuyaMutluay等对67例高血压患者和30例健康者人的临床研究 采用B超检测颈动脉中内膜厚度 C IMT 显示 MustafaG retal UricacidandhighsensitiveC reactiveproteinareassociatedwithsubclinicalthoracicaorticatherosclerosis JournalofCardiology61 2013 144 148 高血压患者与健康人比较 血尿酸水平和C IMT显著增加 P 0 001 有高血压的HUA患者与尿酸正常者相比 C IMT 尿蛋白及超敏CRP均显著增加 均为P 0 05 提示血尿酸水平升高会加重患者的动脉粥样硬化 27 高尿酸血症与卒中的关系 近年研究发现 血尿酸水平在其发病过程中有重要的地位很多临床和流行病学研究显示 高尿酸血症与卒中密切相关 是缺血性卒中的独立危险因素 28 高尿酸血症是缺血性卒中的独立危险因素 国内外多数研究显示 高尿酸血症与缺血性卒中的发生呈正相关2009年 Kim等为评估尿酸与卒中风险的关系 展开16个回顾性队列研究 系统分析了238449名成人的资料 Meta分析结果显示 高尿酸组与正常尿酸组相比 卒中发生相对危险度明显增加 R 1 47 95 CI 1 05 1 76 卒中的死亡率也增加 R 1 26 95 CI1 12 1 39 Arthritis Rheumatism ArthritisCare Research 2009Vol 61 No 7 2009 pp885 892 29 高尿酸血症增加缺血性卒中的发生率 卒中发生率 Arthritis Rheumatism ArthritisCare Research 2009Vol 61 No 7 2009 pp885 892 卒中发生率 男性 RR 1 42 95 CI0 94 1 90女性 RR 1 42 95 CI1 19 1 80总体 RR 1 47 95 CI1 19 1 76 30 高尿酸血症增加缺血性卒中的死亡率 卒中死亡率 Arthritis Rheumatism ArthritisCare Research 2009Vol 61 No 7 2009 pp885 892 卒中死亡率 男性 RR 1 20 95 CI1 05 1 35女性 RR 1 35 95 CI1 04 1 66总体 RR 1 26 95 CI1 12 1 39 31 高尿酸血症是缺血性卒中重要危险因素 校正年龄和性别后 与血清尿酸水平处于最低五分位数者相比 处于最高五分位数者的缺血性卒中的风险增高1 77倍 95 CI1 10 2 83 校正其他血管危险因素后 仅能轻微削弱这种关系 对于出血性脑卒中也有相近的结果 Stroke 2006 37 1503 1507 Bos等对4385名鹿特丹受试者追踪调查8 4年 研究血清尿酸水平与心肌梗死和卒中的关系 结果显示 血清尿酸水平升高是脑卒中的重要危险因素 32 高尿酸血症可独立预测缺血性卒中的不良预后 405例卒中患者多元线性回归分析显示 高尿酸水平与卒中后早期死亡风险呈正相关 OR 1 37 95 CI 1 13 1 67 如果尿酸水平 7 8mg dl 470 mol L 则早期死亡的机率高达87 急性缺血性卒中患者入院时血清尿酸水平可作为评估其预后的一项指标 可预测脑血管事件及卒中后死亡的风险 CircJ2007 71 1120 1127 33 SUA与靶器官损害 TOD 相关机制 越来越多的证据显示 内皮功能障碍是SUA影响心血管和肾脏功能和结构变化的基础 SUA与心血管和肾脏功能异常的相关机制包括 1 SUA升高促进了氧化应激和与动脉粥样硬化相关的内皮损害2 严重高血压和GFR下降导致肾脏对尿酸排泄功能的降低 InternationalJournalofCollaborativeResearchonInternalMedicine PublicHealth Vol 3No 1 2011 7 16 34 结果显示 生理范围内高水平的血尿酸 会增加老年人认知功能障碍的风险 血尿酸应当加入到老年人认知障碍的心血管和代谢生物标记物之列 血尿酸增加老年人认知功能障碍的风险 Neuropsychology 2007 21 136 140 35 脑缺血介导血尿酸对认知功能的影响 脑白质高信号 WMH 通常代表脑缺血的程度 与脑血管危险因素和轻度认知障碍有关 荷兰鹿特丹对180例20 96岁的社区居民进行前瞻性队列研究 随访11年 结果显示 血尿酸水平与WMH容积增加和操作记忆 运算速度 语言流畅记忆和语言记忆能力下降有关 P 0 05 校正年龄 性别 种族 教育 高血压 糖尿病 酗酒 吸烟和体重指数后 这种相关性依然存在 Stroke 2008 39 3418 3420 36 脑缺血介导血尿酸对认知功能的影响 脑缺血的严重度介导血尿酸与认知功能障碍 轻度血尿酸升高即可导致脑部结构和认知功能的改变 Stroke 2008 39 3418 3420 37 高尿酸血症与脑血管疾病的机制探讨 38 高尿酸血症应早发现早治疗 高尿酸血症是冠心病 心衰 卒中的独立危险因素高尿酸是全病因死亡和冠心病死亡的独立危险因素高尿酸血症可独立预测缺血性卒中的不良预后 因此 HUA应早期发现早期干预 将尿酸控制在 360 mol L 6mg dl 英国痛风治疗指南 2007 EULAR2006 2011年原发性痛风诊断与治疗指南 中华风湿病学杂志 2011 15 6 410 3 39 目录 40 80 的血尿酸在体内生成 只有20 来自饮食严格控制饮食只能降低70 90 mol L血尿酸 过度控制有害健康 控制高尿酸血症 药物干预治疗必不可少 1实用医学杂志 2004 3 337 338NEJM2004 350 1093 1101 41 高尿酸血症 越早药物干预越早获益 高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识 治疗起点 SUA 420 mol L 男性 SUA 360 mol L 女性 控制目标 SUA 360 mol L对于有痛风发作的患者 SUA 300 mol L 42 HUA的治疗路径 每3个月检测SUA 观察痛风或相关伴发病的发生长期控制目标 SUA 360 mol L 痛风者 300 mol L 无效 高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识 43 降尿酸药物种类 降尿酸药物 促进尿酸排泄类药物 抑制尿酸生成类药物 黄嘌呤氧化酶抑制剂 促进尿酸分解类药物 尿酸氧化酶 促尿酸肾脏排泄药 苯溴马隆 丙磺舒 苯磺唑酮 促尿酸肠道排泄药 活性炭类的吸附剂 嘌呤类 别嘌醇 奥昔嘌醇 非嘌呤类 非布索坦 44 降尿酸药物作用机制比较 近曲小管 别嘌呤醇黄嘌呤氧化酶抑制剂 苯溴马隆尿酸 有机阴离子转运蛋白 URAT 1 抑制剂 分泌 肾小球 肾小球滤过 尿酸 45 苯溴马隆作用机制 肾近端小管刷状缘侧的尿酸盐阴离子交换器 URAT1 负责尿酸盐重吸收基底膜侧的OAT1和OAT3摄取尿酸盐 进入肾小管细胞内再通过刷状缘侧的MRP4 分泌尿酸盐进入管腔 达到分泌作用苯溴马隆通过抑制URAT1 减少尿酸的重吸收 抑制OAT1 减少尿酸分泌入血 苯溴马隆 苯溴马隆 46 立加利仙 的药代动力学 苯溴马隆口服后50 被吸收 然后在肝脏转化为6 羟基苯溴马隆和1 羟基苯溴马隆 其中 前者占75 主要由肝脏细胞色素P450 CYP2C9 进行转化苯溴马隆的血浆蛋白结合率达99 苯溴马隆主要通过胆道排泄 6 经过尿道排出两项健康人体研究的药代学 代谢半衰期t1 2 小时 为 由于6 羟基苯溴马隆有一定的降尿酸作用 故苯溴马隆可以一天一次口服用药 47 苯溴马隆药理作用的特点和适应症 苯溴马隆的代谢半衰期 t1 2 大约为3小时其体内的肝脏活性代谢产物6 羟基 苯溴马隆的代谢半衰期 t1 2 达30小时 同样具有良好降尿酸作用因此 苯溴马隆一天只需口服一次各种原因引起的高尿酸血症成人每次口服50mg 1片 每日一次 早餐后服用 最大剂量100mg 天 长期使用对肾脏功能没有影响 可用于Ccr 20ml min的肾功能不全患者 对于肌酐清除率 60ml min的成人无需减量 每日50 100mg 与降压 降糖和降脂药物合用没有药物相互影响 48 一项果糖诱导代谢综合征的动物实验表明 降尿酸治疗提高胰岛素敏感性 改善代谢综合征的其他症状如高血压 高血脂 肥胖以及高血糖等 降尿酸治疗降低代谢综合征风险 AmJPhysiolRenalPhysiol 2006 290 F625 F631 49 降低HUA降低脑卒中的发生率 采用NIHSS评估卒中严重度与SUA水平之间的关系显示 SUA 270 mol l 4 5mg dl 的患者各种程度脑卒中的发生率均显著降低 CerebrovascDis 2013 35 168 174 CerebrovascDis 2013 35 168 174 50 降尿酸改善肾功能 入选267例痛风病人 研究降尿酸治疗对其肾功能的影响 发现降尿酸治疗能够有效改善病人肌酐清除率和血清肌酐 从而改善肾功能 JournalofRheumaticDiseases 2011 18 1 26 31 51 降尿酸延缓肾病发展 入选51例肾功能不全的HUA患者 经过一年治疗后发现 联合降尿酸组血肌酐增长率降低50 降尿酸治疗能缓解肾病发展进程 维持患者肾功能稳定性 AmJKidneyDis 2006 47 51 59 52 入选211例痛风患者 发现坚持用药者痛风复发频率降低 存活率明显高于SUA未达标者 而中途停药者复发频率升高 尿酸盐结晶增加 存活率随着SUA升高而降低 尿酸长期达标 提高生存率 痛风患者存活函数分布