狼疮肾炎的研究和治疗进展PPT课件.ppt

狼疮肾炎研究和治疗的进展 内容 狼疮肾炎的发病机理的探索狼疮肾炎治疗的进展 狼疮肾炎的发病机制 肾小球免疫复合物沉积的机理ANA及其免疫复合物其它致病性的自身抗体 靶抗原 补体及补体相关蛋白新病理类型的意义 InnateimmunityAcquiredimmunity 狼疮肾炎的自身抗体 多种自身抗体抗DNA抗体起主导作用循环免疫复合物原位免疫复合物 临床现象部分狼疮肾炎抗DNA抗体阴性抗DNA抗体阳性不一定有肾损害 问题 是否存在针对肾小球固有细胞的自身抗体 98 狼疮肾炎患者血清存在抗HMC抗体靶抗原存在于HMC细胞膜上结合为抗原抗体反应与抗DNA抗体的关系 Duetal JClinImmunol2005 25 3 279 285Chenetal RenalFailure2005 27 507 513 抗DNA抗体及去除抗DNA抗体的血清 偶联DNA的亲和层析柱 LN患者血清 去除抗DNA抗体的血清 Duetal JClinImmunol2006 26 2 138 44 亲和层析的抗DNA抗体 识别多种靶抗原靶抗原存在于细胞膜上结合不需要DNA介导 DNA酶处理 Duetal JClinImmunol2006 26 2 138 44 狼疮肾炎患者血清中存在针对HMC的自身抗体 抗DNA抗体及去除抗DNA抗体的血清 偶联DNA的亲和层析柱 LN患者血清 去除抗DNA抗体的血清 Duetal JClinImmunol2006 26 2 138 44 亲和层析的抗DNA抗体 抗DNA抗体可识别HMC靶抗原仍位于细胞膜抗原抗体反应与DNA无关 抗DNA抗体与HMC的蛋白存在交叉反应 DuH etal ClinExpImmunol2006 145 21 27 狼疮肾炎的发病机制 肾小球免疫复合物沉积的机理ANA及其免疫复合物其它致病性的自身抗体 靶抗原 补体及补体相关蛋白新病理类型的意义 InnateimmunityAcquiredimmunity SLE 补体及补体相关蛋白 FactorH C1q CRP acutephaseproteins ZhangJ etal PlosPathog2009 5 1 e1000282 Apoptoticcells IgG型抗C1q抗体与狼疮肾炎相关SLE 6 30 20 LN 84 150 56 p 0 005LN IV 71 95 正常对照 3 63 4 8 p 0 001IgG型抗C1q抗体与病情活动相关IgG2最为突出 抗原结合位点 FangQY etal NephrolDialTransplant2009 24 172 8 狼疮肾炎抗C1q抗体的抗原决定簇 C1q整个分子 C1q头状区头状区整体头状区A B CC1q胶原区 TanY46 2178 82 抗C1q抗体可能并不影响C1q与CRP的结合 Anti C1q 抗mCRP抗体阳性与狼疮肾炎相关LN 57 96 59 4 SLE 20 49 40 8 p 0 034抗mCRP抗体与狼疮活动相关SLEDAIARF抗mCRP抗体与肾间质小管疾病相关 TanY etalHumanImmunol2008 69 840 4 抗体是否与TINU相关 抗体是否影响mCRP与其他蛋白的结合 抗体的抗原决定簇 狼疮肾炎的发病机制 肾小球免疫复合物沉积的机理ANA及其免疫复合物其它致病性的自身抗体 靶抗原 补体及补体相关蛋白新病理类型的意义IV GvsIV S血栓性微血管病 TMA 新月体形成 InnateimmunityAcquiredimmunity ISN RPS 2003年 Weeningetal JAmSocNephrol2004 15 241 250 IV GvsIV S YuF etal LupusInpress TMAinLN YuF etal NephrolDialTransplant2009Aug23 Epub Yuetal KidneyInt2009 76 307 317 CrGN LN ANCA 内容 狼疮肾炎的发病机理的探索狼疮肾炎治疗的进展 狼疮肾炎治疗的策略 诱导缓解治疗 长期保护肾功能减少复发 维持缓解治疗 尽快控制炎症争取完全缓解 治疗目标 减少副作用为患者提供自行缓解的机会 经典治疗方案及其限制 激素联合环磷酰胺仍为基本治疗方案Pred 1mg kg d 4 6周CTX 0 6 0 8 mx6超过15 的病人对环磷酰胺治疗不敏感环磷酰胺的毒副作用复发率第5年为25 新的治疗手段 非生物制剂Mycophenolatemofetil MMF Mizoribine newIMPDHinhibitorTacrolimusLeflunomide LEF 生物制剂IVIGImmuno absorborptionAnti TNF infliximabInducedhumanlupussyndromeAnti CD20 rituximab RCTLossofanautoreactivememoryBcellsubset MMF治疗的价值 免疫抑制疗效肯定疗效与CTX相仿不良反应发生率与IVC相仿肾功能影响药物代谢 肾功能不全易造成蓄积药物代谢监测 酶酚酸CD4阳性T细胞计数 国际多中心RCT370例活动性LN 24wMMF 185 3g dIVC 185 0 5 1 0g m缓解率MMFvsIVC 56 2 vs53 0 不良反应 相仿 Appeletal JAmSocNephrol2009 20 1103 12 FK506治疗狼疮肾炎 多为临床观察性研究免疫抑制治疗疗效肯定 n 5 9 18 缓解率 77 8 100 北大医院5例LN IV G A 的诱导治疗FK506开始剂量3mg d 治疗量2 6mg d维持药物全血浓度 2 15ng ml 强的松初始剂量1mg kg d 4 6周减量2周时白蛋白升高 刘玉春等 中国实用内科2004 24 175 176MokCC etal KidneyInt2005 68 813 7SzetoCC etal Rheumatol2008 47 1678 81 刘玉春等 中国实用内科2004 24 175 176 来氟米特 LEF 作用机理 抑制嘧啶的从头合成途径抑制酪酸激酶的活性抑制NF kB的激活 LEF A771726 二氢乳清酸脱氢酶DHODH Denovopyrimidinesynthesis 狼疮性肾炎的 期或难治性狼疮 关节病性银屑病 以及 红皮病性银屑病 肾移植的排异反应 SFDA批准新适应证的临床试验 试验参加单位 北京大学第一医院 牵头单位 解放军总医院哈尔滨医科大学附属第二医院复旦大学附属华山医院上海第二医科大学附属仁济医院第二军医大学附属长征医院第一军医大学附属南方医院中山大学附属第一医院经北京大学第一医院医学伦理委员会批准 WangHY etal Lupus2008 17 7 638 644 来氟米特治疗狼疮肾炎临床试验 诱导缓解治疗 多中心 前瞻 随机 开放 阳性药物对照临床观察目的 LEF治疗活动性狼疮性肾炎的疗效和安全性LEF和CTX组两组病人入选比例1 4 1观察时间为6个月肾活检病理类型为III IV或V型 活动型 AI 4SLEDAI狼疮活动积分 8分 WangHY etal Lupus2008 17 7 638 644 用药方法 LEF组 LEF 前三天50mg d以后30mg d强的松 龙 0 8mg kg d1个月后0 5mg kg d维持量5 10mg d CTX组 CTX 0 5g m2 m iv激素同LEF组 WangHY etal Lupus2008 17 7 638 644 WangHY etal Lupus2008 17 7 638 644 二组患者的基础情况 WangHY etal Lupus2008 17 7 638 644 疗效 WangHY etal Lupus2008 1