论药品生产过程中的污染成因与防范.doc

word格式论文论药品生产过程中的污染成因与防范 摘要目的：为药品生产企业在药品生产过程中把握污染产生的原因和采取相应的防范措施提供参考。方法：对药品生产过程中污染传播媒介、传播方式、进入途径等进行分析，并分析其防范措施。结果与结论：常见污染形式主要有物理（物理论文）污染、化学（化学论文）污染和微生物污染；传播媒介主要有空气、水、表面、物料和人员；传播方式主要有直接污染、二次（多次污染）和交叉污染；进入途径主要有人流通道、物流（物流论文）通道和空调通道。防范污染应从药品生产的环境控制，员工、物料、空气通道的洁净控制等方面采取措施，严格按药品生产质量管理规范的要求组织生产。 关键词药品；生产过程；污染；成因；防范 污染是药品质量的最大威胁者，因此，世界各国的药品生产质量管理规范（GMP）都对污染的防范作了严格规定。 但是，药品从原料到成品的生产过程中，一般都要涉及到许多技术细节，其中任何一个环节的疏忽，都可能导致药品受污染，生产出不合格药品。受污染的药品不仅给企业在经济上造成损失，如果这些药品流入患者手中，还将对其生命健康构成严重威胁。因此，必须对污染的形式和形成原因作认真分析，采取措施，防止药品受到污染。本文从污染产生和发生规律入手，结合GMP管理标准，分析药品生产过程中污染的防范。 1问题的导入 什么是污染？我国辞海的定义是：“物品混入不洁净的物体或者不需要的物体。”为了研究方便，本文给污染的定义是：“如果药品（物料或中间体）中混入不需要的物质，并当这些物质的含量超过规定限度时，这个物质就是污染，这个药品即受到了污染。”污染的常见形式有3种，即物理污染、化学污染和微生物污染。这3种污染的特点见表1。 在药品生产过程中，对于特定的生产企业或特定的生产工艺（工序），这3种污染有时是1种或2种起作用，有时是3种共同起作用。由于国内药品生产企业普遍存在多品种、多工艺、工作现场控制不严密等特点，因此在药品生产过程中，污染现象非常严重，对药品质量构成严重威胁，必须引起高度的重视1。 2药品污染的成因分析 污染传播媒介分析无论是物理污染、化学污染还是微生物污染都是要通过一定的媒介进行传播的。一般来说，这些媒介有以下5种：空气：空气并不产生污染，但是，我们生存和生产离不开空气，因此，空气把物理污染、化学污染和微生物污染带入制药企业的每个角落。 水：水也不产生污染，同样我们生存与药品生产不能离开水，药品生产的所有剂型几乎都需要水。正是因为这个原因，水把各类对其有亲和力的污染带入药品生产。 表面：药品生产离不开所依托的各类表面，包括墙壁、地板、天花板、桌椅、设备、容器及其他工具的表面，由于物理化学的作用，所有表面都吸附了一层含水的薄膜，这层薄膜由于静电吸引而沾染了物理污染、化学污染和微生物污染，成为传播污染的媒介。 物料：药品生产会用到各类原料、辅料和包装材料，由于很多这些材料都是其他企业生产的，并在生产之前经过运输、储存等一系列物流处理过程，如果处理不当，就会沾染各类污染，成为污染的携带者。 人员：人员进入药品生产岗位，带入大量物理污染与微生物污染，成为污染传播媒介。此外，人本身还是一个污染源，因为在新陈代谢过程中，每人每天脱落的皮屑量可达1000万颗，这些颗粒会随着人的各种动作散发出来，人坐立时发尘数为10250万个（/人分钟），行走时发尘数为5001000万个（/人分钟），发菌数为7005000个（/人分钟）；人在言谈和咳嗽等时能将这些污染大量散发2。以上5种污染传播媒介各自传播污染的比例分别为3：空气7、水8、表面25、物料25、人员35。 污染传播方式分析 污染传播的方式有3种，直接污染、二次（多次）污染和交叉污染。由于药品生产所涉及的环节比较多，因此这3种方式往往会同时发生。 直接污染：指平常我们所说的污染，即由传播媒介直接将污染物带入生产环境所造成的污染。 二次（多次）污染：污染物进入生产环境后，在物理、化学或生物因素作用下生成新的污染物（二次（多次）污染物），而对生产环境产生的再次（多次）污染。也可以指非污染物，如生产所用到的物料或介质等，在物理、化学或生物因素作用下形成污染物，对药品生产造成污染。一般而言，由于二次或多次污染可控性差，且通常其形成机制也比较复杂，故给防范带来困难。二次（多次）污染产生情况详见表2。 交叉污染：指药品生产过程中，由于在一个特定生产区域内，2个或2个以上产品生产流程，如人流、物流、环境区划等不能很好地区分，造成彼此相互影响的情况。亦即一个产品生产过程产生的物质，对另一个产品生产过程构成污染或相互污染的情况。也可指，同一个生产工艺，由于各个工序区分不当，不同阶段的产品或中间体彼此相互影响和污染的情况。 污染进入途径分析 污染进入生产环境的途径大致有3个，人流通道、物流通道和空调通道。各污染进入途径的主要情况详见表3。 表3各污染进入途径的主要情况 3药品生产过程中污染的防范药品生产的环境控制药品生产的环境包括2个部分：一是药品生产企业所在的环境，二是药品生产活动所在的企业内部环境。单从GMP实施的技术因素去考虑，药品生产企业应避免设置在潮湿或干旱、少雨或沙尘暴频繁的地区。药品生产企业应选择在空气条件良好、无水土污染和污染排放源的地区，所选地区水源应能满足生产用基础用水的质量标准要求，并远离空气中含SO2和氯气等工业废气较多的工业区、化工区、闹市区和交通繁杂区域。同样，药品生产区（工艺区）要设置在企业最洁净的区域，若企业还有多个产品生产或有原料药生产（化工区），彼此就要进行严格区分，并能证明彼此的排放物没有相互影响4。 生产过程中用到的空气和水处理系统，如空调净化系统和纯化水制备系统，其工作原理都是物理处理方式，这种处方式有2个特点：其一，对m的粒子不能有效控制，对所形成化学污染更不可能去除；其二，处理结果与环境中污染物浓度有正相关关系，也就是说，环境中需要被处理的污染物浓度越高，处理结果残留污染物的浓度也越高5。各种空气净化过滤器的特性详见表4（表中计数效率摘自GB/T14295-93和GB/T13554-92）3。 因此，应严格区分不同产品的生产区域，如原料药生产区域和制剂生产区域，并证明彼此没有影响。虽然，这一点在我国旧版GMP和2011年颁布实施的新版GMP包括GMP实施指南中尚未作出明确要求，但是，美国FDA在进行我国原料药现场检查过程中，已经提出了要求。 生产员工的洁净控制 生产员工的洁净控制分为3个部分，生产员工个人卫生、操作卫生和生产服装等卫生。这3方面所要控制的内容详见表5。 物料传送的洁净控制。物料运送到生产区域（车间）后，应该有专门的脱外包房间，脱外包房间环境应被控制，有清洁、消毒和灭菌等设备设施，便于在物料脱外包时进行必要的清洁、消毒和灭菌。脱外包间和生产车间要有缓冲房间，缓冲房间的门要有连锁，如果物料是通过传递窗进入生产车间，传递窗要有连锁和消毒灭菌装置。 物料配料的洁净控制。物料进入生产区域之后，要有专门的配料间进行存放和配料，配料间只能允许1种产品的配料，所有操作和配好的物料包括内包装材料，必须在规定的时间内使用完毕，如果需要进行灭菌和消毒的也必须在规定时间内完成，消毒灭菌后的物料与包装材料也必须在规定时间内使用完毕，余料在规定时间内进行退库或其他处理。此外，取样、配料所用到的器具、容器也要按规定洁净。 值得注意的是，由于各个企业产品生产工艺不同，洁净厂房设计也不同，所以企业应结合具体的生产工艺、工序和生产设备的