神经遗传代谢病ppt学习课件.ppt

晚发型遗传代谢性神经病的诊治进展 IEMs概念 遗传代谢病 Inbornerrorsofmetabolism IEMs 代谢 细胞内物质的合成与分解 酶促反应 血 尿中浓度增加 A B C D a b E F 细胞 体液中浓度下降 不足 MADD multipleacyl CoAdehydrogenationdeficiency 脂肪代谢障碍 MADD GATypeII Lipidstoragemyopathy ETF QO 遗传代谢病分类 蛋白代谢病Aminoacidopathies Organicacidopathies Ureacycledefects 碳水化合物代谢病Carbohydrateintolerancedisorders GlycogenStorageDisorders DisordersofGluconeogenesisandGlycogenolysis脂肪代谢病FattyacidOxidationDefects MCADD MADD 线粒体病 MELAS KSS CPEO 溶酶体病Gaucher sdisease Niemann Pickdisease过氧化体病 Zellwegersyndrome Adrenoleucodystrophy 微量金属病 Menke sKinkyHairsyndrome Wilson sdisease 遗传代谢病的发病率 氨基酸病7 618 7 除外苯丙酮尿 苯丙酮尿症7 58 1有机酸尿症3 712 6尿素循环病1 94 5糖原累积病2 36 8溶酶体累积病7 619 3过氧化体病3 57 4线粒体病3 220 3 英国 每10万人口发病率 Columbia 1969 1996 Caucasian WestMidlands 1999 2003 Black 11 SandersonS TheincidenceofinheritedmetabolicdisordersinthewestmidlandsUK ArchDisChild2006 ClinicaltypesofMADD NeonatalInfancyChildhoodAdolesenceAdulthoodVomiting Hepaticdysfunction Coma Ataxia 0dorofsweatyfeet Ketonebody Hypoglycemia Acidosis Ammonia Hypotonia Exerciseintolerance Lipidstorage 已经明确病因的遗传代谢病230种我国每年约2000万出生人口中 推测有40 50万患者晚发型的比例尚不清楚 枫糖尿症 MSUD 四氢生物蝶呤缺陷症原发性肉碱缺乏症生物素缺陷症脑肌酸缺乏症原发性辅酶Q10缺陷AD遗传的DRD 脑叶酸缺乏症吡哆醇缺乏症GLUT1缺陷症戊二酸尿症2型 MADD CblC缺陷病维生素E缺乏症Wilson病 可治疗的IEMs 在导致智障的遗传代谢病中 可治疗的有80种之多 神经遗传代谢病的诊断方法 基因突变 酶活性缺陷 代谢产物聚集 临床表现 基因检测 尿筛查质谱检测 临床诊断 酶活性检测 遗传代谢病常见的临床表现 神经系统异常 急性反复发作性脑病 昏迷进行性痴呆 智力低下 脑瘫 锥体外系病变慢性起病的脊髓病 周围神经病 肌病表现代谢性酸中毒 严重呕吐 高氨血症 低血糖肝脏损害 肝肿大或功能不全特殊气味 伴有异常汗味或尿味的遗传性疾病 遗传代谢病常见的临床表现 神经系统异常 急性反复发作性脑病 昏迷进行性痴呆 智力低下 脑瘫 锥体外系病变慢性起病的脊髓病 周围神经病 肌病表现代谢性酸中毒 严重呕吐 高氨血症 低血糖肝脏损害 肝肿大或功能不全特殊气味全身多系统损害 畸形 特殊面容等 多系统受累表现 KSS CPEO 戈谢病 Wilson病 Menkes病 MPS 脑腱黄瘤病 类脂蛋白沉积症 MPS 生物素缺陷 14 遗传代谢病的实验室检查线索 血糖 血电解质 肝肾功能 胆红素血氨 血气分析等高氨血症遗传代谢病急性脑病最重要的实验室表现正常的血氨浓度为13 57umol L阴离子间隙增加的代谢性酸中毒阴离子间隙 血清钠 Cl HCO3 正常为8 16mEq L F MELAS患者的典型影像学表现 影像学线索 17 男 8岁 因运动发育迟滞 多动1年 头痛呕吐1MILS MELASoverlap mtDNA的ND3C10191T突变 MRS乳酸峰 18 Pompe病 GAA酶活性0 4nmol h mgPr 正常均值 6 7nmol h mgPr PANK2突变导致的HSS患者 典型的虎眼征 遗传代谢病的筛查和初步诊断 气相 液相和质谱等分析 氨基酸分析血 尿液氨基酸定量分析有机酸分析尿液 血浆 脑脊液等有机酸分析尿液最为常用血酰基肉碱和游离肉碱分析长链脂肪酸分析嘌呤 嘧啶分析寡糖和黏多糖分析 酶活性分析 淋巴细胞滤纸片干血斑培养的皮肤成纤维细胞新鲜组织 IEMs的治疗策略 减少有毒旁路代谢产物 补充辅酶及辅因子 纠正代谢紊乱营养支持 避免应激某些药物如丙戊酸钠 促进有毒代谢产物的排出 IEMs ERT 减少底物摄入 对症治疗 IEMs的急性期处理 采取恰当的诊断措施 及时留取治疗前标本停止摄入蛋白质和某些碳水化合物 果糖 半乳糖 静脉维持应用葡萄糖和脂肪乳提供足够的热量和液体 防止进一步的分解代谢纠正急性代谢紊乱 必要时透析针对所怀疑的疾病开始治疗 原则 限制前驱物质饮食调整 保证热量供应补充辅酶类营养素部分疾病补充特殊奶粉或氨基酸粉如 丙酸尿症 单独型甲基丙二酸尿症 IEMs的饮食治疗 早发型MMA 去除异亮氨酸 蛋氨酸 苏氨酸 缬氨酸的特殊氨基酸粉或配方奶粉 采用饮食治疗的某些遗传性代谢病 维生素及辅助因子治疗有效的遗传性代谢病 2013 3 2013 7 2013 8 2013 9 Casesreport 精神异常 自言自语 傻笑 疯跑 曾有走失 喹硫平等药物后缓解 但出现反应迟钝及行动迟 舒必利后5天出现行走不稳 肢体僵硬及频繁呕吐 停药 肢体及面部肌肉僵硬 行走 进食及言语不能 大小便失禁 Case1患者 女 19岁 农民 既往体健 2020 1 5 GC MS尿有机酸分析结果 甲基丙二酸 患者入院第2天常规化验提示高同型半胱氨酸血症 69 5umol L 留取血尿标本送检代谢病筛查后即给予维生素B12诊断性治疗 患者妹妹亦为患者 弟弟正常 MMACHC基因测序 c 445 446del c 482G A复合杂合突变 患者父亲携带c 445 446delTG p Cys149Hisfs 杂合突变 患者母亲携带c 482G A p Arg161Gln 杂合突变 治疗后影像学明显改善 氰钴胺1mgimqd 15天后 给予羟钴胺1mgimbiw 甜菜碱1gtid 维生素B610mgtid 叶酸5mgbid 1月后复查血同型半胱氨酸降至25umol L MMA 维生素B12 氰钴胺 羟钴胺 cblF LMBRD1 钴胺素X cblC MMACHC 钴胺素X cblD MMADHC 钴胺素X cblA MMAA 腺苷钴胺素 AdoCbl cblB MMAB 变位酶 MUT L 甲基丙二酰辅酶A 琥珀酰辅酶A 甲基钴胺素 MeCbl 同型半胱氨酸 蛋氨酸 蛋氨酸合成酶 线粒体 cblA 线粒体钴胺素还原酶 mitochondrialcobamidereductase cblB 线粒体钴胺素腺苷转移酶 mitochondrialcobalaminadenosyltransferase 溶酶体 cblE MTRR cblG MTR 原发性及继发性MMA维生素B12有效型和无效型单纯MMA和MMA伴高同型半胱氨酸血症早发型和晚发型 D 甲基丙二酰辅酶A 消旋酶 琥珀酸 三羧酸循环 琥珀酰辅酶A连接酶 MMA发病机制 VB12代谢缺陷 Case2 59岁 男 双手麻木伴双下肢无力进行性加重3月余 近半年来严格素食 继发性MMA伴高同型半胱氨酸血症 女 14岁 行走不稳 蹲起困难2月 来诊 有时尿失禁及尿床 患者平素素食 自幼运动耐力较同龄儿差 发病前曾随父母长时间外出旅游 饮食生活不规律 诊断 MMA伴高Hcy其3岁妹妹亦为患者MMACHC基因测序示姐妹二人均携带354G C 来源于母 和570insT 来源于父 复合杂合突变诊为cblC缺陷病 仅对羟钴胺有反应 Case3 肢近端为主的肌肉无力 肌力3 4项背肌群和脊柱旁肌萎缩四肢腱反射等叩 无锥体束征无感觉障碍和肌肉无压痛 16岁 男 全身无力4年 加重10天 辅助检查 EKG示心动过速血CK2267IU L AST172IU L LDH995IU L空腹血糖3 2mmol L 尿酮体 3 尿蛋白 2 急查血气分析诊断为代谢性酸中毒 诊疗经过 入院当天夜间患者自感胸闷憋气 呼吸急促 口渴烦躁心率加快 HR130 140次 分 行无创辅助机械呼吸通气 Chi11053 2005 02 05 戊二酸挥发性短链有机酸 异戊酸 异丁酸 乙基丙二酸3 羟基异戊酸 尿液代谢产物分析 枫糖尿病酮硫解酶缺乏症戊二酸血症II型 最终诊断 多酰基辅酶A脱氢缺陷 MADD 突变分析 ETFDH基因突变 Chi11053 2005 02 05 Chi114