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GMP基础知识讲解 1 培训内容提要 一 什么是GMP二 GMP的由来三 GMP的分类四 我国GMP推行的过程五 实施GMP的意义六 GMP的基本内容和要求七 GMP的中外差异 2 一 什么是GMP GMP 是英文GoodManufacturingPractice的缩写 中文的意思是 产品生产质量管理规范 或是 优良制造标准 是一种特别注重在生产过程中实施对产品质量与卫生安全的自主性管理制度 是指导药品生产和质量管理的法规 3 二 GMP的由来 GMP是从药品生产经验中获取经验教训的总结 人类社会在经历了12次较大的药物灾难 特别是20世纪出现了最大的药物灾难 反应停 事件后 公众要求对药品制剂严格监督的法律 再此背景下 美国于1962年修订了 联邦食品药品化妆品法 FederalFoodDrugCosmeticAct 4 二 GMP的由来 GMP作为制药企业药品生产和质量的法规 在国外已有三十年的历史 美国FDA于1963年首先颁布了GMP 这是世界上最早的一部GMP 在实施过程中 经过数次修订 可以说是至今较为完善 内容较详细 标准最高的GMP 现在美国要求 凡是向美国出口药品的制药企业以及在美国境内生产药品的制药企业 都要符合美国GMP要求 5 三 GMP的分类 1969年世界卫生组织 WHO 也颁发了自己的GMP 1971年 英国制订了 GMP 第一版 1972年 欧共体公布了 GMP总则 指导欧共体国家药品生产 此外 德国 法国 瑞士 澳大利亚 韩国 新西兰 马来西亚及台湾等国家和地区 也先后制订了GMP 到目前为止 世界上已有100多个国家 地区实施了GMP或准备实施GMP 当今世界上GMP分为三种类型 6 三 GMP的分类 1 国家颁布的GMP美国FDA颁布的 cGMP 现行GMP 日本厚生省颁布的 GMP 2 地区性制订的GMP欧洲共同体颁布的 GMP 东南亚国家联盟颁布的 GMP 3 国际组织制订的GMP世界卫生组织 WHO 颁布的 GMP 7 四 我国GMP推行过程 我国提出在制药企业中推行GMP是在八十年代初 比最早提出GMP的美国 迟了二十年 1982年 中国医药工业公司参照一些先进国家的GMP制订了 药品生产管理规范 试行稿 并开始在一些制药企业试行 1984 中国医药工业公司又对1982年的 药品生产管理规范 试行稿 进行修改 变成 药品生产管理规范 修订稿 经原国家医药管理局审查后 正式颁布在全国推行 8 四 我国GMP推行过程 2005年国家药监局对国内外GMP标准做了研究对比调研 回顾了我国实施GMP的情况 以加强对弄虚作假行为的制约 加强与药品注册 上市后监管的联系 加强软件管理为指导思想 拟对GMP做修订 2009年颁布了征求意见稿 2010年修订的GMP较98版的有很大的提高 更加与国际接轨 可操作性增强 9 五 实施GMP的意义 防止不同药物或其成份之间发生混杂 防止由其它药物或其它物质带来的交叉污染 防止差错与计量传递和信息传递失真 防止遗漏和检验步骤的事故发生 防止任意操作及不执行标准与低限投料等违章违法事故发生 10 五 实施GMP的意义 制订和实施GMP的主要目的是为了保护消费者的利益 保证人们用药安全有效 同时也是为了保护药品生产企业 使企业有法可依 有章可循 另外 实施GMP是政府和法律赋予制药行业的责任 并且也是中国加入WTO之后 实行药品质量保证制度的需要 因为药品生产企业若未通过GMP认证 就可能被拒之于国际贸易的技术壁垒之外 11 GMP的基本内容和要求 个人GMP厂房与地面卫生操作卫生设施设备和器具 生产过程控制质量管理 12 GMP 个人GMP 疾病控制 发生下列情况时 应及时报告 同时不得接触食品 食品接触面或包装材料 甚至不能进入生产区域 传染性疾病感冒 流感 不严重时 可通过戴手套和口罩来保护 发烧霍乱肝炎伤寒热痢疾肺结核结膜炎 13 GMP 个人GMP 疾病控制 发生下列情况时 不得接触食品 食品接触面或包装材料 甚至不能进入生产区域 暴露性损伤 没有感染的伤口应用塑料绷带包扎并戴上手套 当伤口不能被绷带遮盖时 不得进入或在生产区域工作 烫伤伤口感染创伤 14 GMP 个人GMP 卫生要求衣着工鞋覆盖整个脚部只可在工厂区域内穿着避免引入异物污染生产 15 GMP 个人GMP 卫生要求衣着发罩卫生干净完全罩住头发包括鬓角 盖住耳朵每天更换 损坏或弄脏时马上更换需戴安全帽时 先戴发罩再戴安全帽 16 GMP 个人GMP 卫生要求衣着口罩公司提供 一次性使用正确地戴口罩手套公司提供 卫生干净被污染后及时更换材料应不易损坏或撕破 不利于微生物生长原则 直接接触裸露的产品 产品接触面需要戴口罩和手套 17 GMP 个人GMP 进入生产区域换鞋指引洁净区预进间更衣程序 进入时 离开时反向 消毒手部穿鞋套消毒手部戴口罩 风帽穿洁净服长裤 上衣戴手套并消毒自我检查 18 GMP 厂房和地面 环境及卫生要求保持建筑物与植被之间留有一定距离正确储存设施及时清除垃圾 废弃物 定期割草排水应彻底排干净 避免积水污染保持外围 道路及停车场卫生有密封安全的废料处理系统对外仓有同样的要求 19 GMP 厂房和地面 厂房结构适宜 易于清洁和维护结构合理 人物分流 生产 行政 生活区域互不干扰有充分间隔以使清扫容易有充分的操作空间以保证不会交叉污染控制气流方向 正压 使用受污染的空气不会进入相对洁净的区域地板 墙壁 天花板及管道应可定期而且充分地清洁保养良好管道设备的冷凝水不会直接或间接污染食品无从外部直接通厂房的开口 以避免啮齿类动物进入 20 GMP 厂房和地面 需确保充分照明的区域 应使用有防护罩的灯具 洗手池 更衣室食品检查 540lx 生产 220lx 储存和其它区域 110lx 存放清洁设备或工具的地方确保通风根据需要 使用过滤后空气根据需要 在生产区域设定特定的温湿度虫害控制安装合适的网 以使用虫害不会进入厂房 21 GMP 厂房和地面 环境整洁布局合理 不互相妨碍 利于避免差错 污染 有防止昆虫 动物进入的设施易于清洁 光滑无缝 无脱落 耐受清洗和消毒照明充足洁净区与外界有压力差 大于5帕 控制温湿度 温度18 25摄氏度 湿度45 60 定期监测洁净区空气的微生物和尘粒数水池 地漏无污染有防尘 除尘 捕虫措施与产品接触的压缩空气经预处理 22 GMP 卫生操作 设备 设施的清洁保养定期 定时清洁使用的清洁工具不应引入污染使用清洁材料的人经过培训清洁材料应无微生物安全 有效定点存放有合格证书 23 GMP 卫生操作 允许在食品加工区域或有食品裸露的区域使用的化学品应 物料安全数据表 MSDS 明确标识存放在带锁区域内由指定人员取用符合国家法规要求化学品包括 清洁卫生用品实验室所用物品设备 厂房保养需用的 24 GMP 卫生操作 允许在食品加工区域或有食品裸露的区域使用的化学品应 物料安全数据表 MSDS 明确标识存放在带锁区域内由指定人员取用符合国家法规要求化学品包括 清洁卫生用品实验室所用物品设备 厂房保养需用的 25 GMP 卫生操作 虫害控制制订控制程序并实施定期检查 监控设置捕鼠器设置昆虫监控设施鸟类控制安全使用杀虫剂并记录食品接触面 与食品接触的设备设施表面的卫生存放干燥原料区域的湿洗后应先彻底干燥湿的原料区域应在生产前清洁或定期清洁一次性村料应存放得当 不污染食品生产区域应使用专用清洁工具 该工具应不得在卫生间 更衣室厨房等非生产区域使用货架 卡板及存放的物料应离墙50CM摆放 26 GMP 卫生设施 水的供应充足 来源可靠安全 清洁卫生用于食品生产 设备工具清洁及卫生设施时 有适当的温度 压力和质量要求水质符合当地法规标准 建立并维护水处理系统卫生设施管道合理设计 安装 维护建立适当的排水和污水处理系统可防止污染管道标识 标识内容物及流向 27 GMP 卫生设施 卫生设施 厕所 方便使用及时维护 专人清洁 入口装自动关闭式的门门不得直接开向食品裸露区域 设置缓冲间 以防止可能的空气污染 洗手设施安装充分 明显标识自动流水装置配置干手设施装载废料的容器应保持覆盖 以减少气味挥发 吸引昆虫 粉尘飞扬等引起的污染 28 GMP 卫生设施 设备和器具应可充分地清洗处于良好的保养中利于清除污垢和无死角设计 制造和使用过程中应避免下列物品的污染非食品级的润滑油燃料金属碎屑污水其它污染物 食品接触表面应表面光滑具抗腐蚀性耐用 可满足生产 清洁需要由无毒材料制造应测量 记录及控制以下指标以防止微生物生长 PH值 温度酸度 水活性紫外光强度其它测量项目 29 GMP 卫生设施 用于生产和检验的仪器 仪表 量具 衡器精度符合要求 定期校验 有校验标签生产设备有明显的状态标识 有维护计划 定期维护并记录 30 GMP 生产过程控制 原料 生产材料 包装材料收货检查 运输车辆 外包装 气味正常 标识正确 进货原料 包材应符合既定的标准待检 合格 不合格物料应有效分区 明显标识 防止误用物料严格按储存条件保存在规定的期限内使用物料物料标签清晰 数量 批号等准确 有收发记录 以确保可追溯 31 GMP 生产过程控制 产品生产制造过程操作定期清洁设备 容器等按既定要求监控不同参数按要求进行生产记录确保以防止污染 错误 混淆的方式进行通过滤网 筛网 金属探测器 磁铁等防止金属及异物污染确保各生产步骤需要的物理保护 温湿度控制等制定和明确受污染食品的处理方式和程序生产过程的关键控制点有效清洁物理性保护材料安全卫生清洁程序 32 GMP 生产过程控制 严格按SOP操作进行批物料平衡生产记录 字迹清晰 内容真实 数据完整 有操作人及复核人签名 保持整洁 不得撕毁和任意涂改 更改时 在更改处签名 并使原数据仍可辨认 划一横线 有措施防止产品被污染和混淆批包装记录清场并记录 33 GMP 质量管理 设立与生产能力相适应的卫生和质量管理 检验机构 质量部 品质部负责生产全过程的质量管理和检验 职责包括 制定物料 成品的控制标准 检验操作规程 取留样制度管理检验用设备 仪器 试剂等检测物料 出具检验报告 决定物料的放行和使用 审核成品批记录 决定成品发放 审核不合格品的处理对物料 成品进行检验 留样并出具检验报告环境监测 微生物 评价物料 成品的质量稳定性 确定产品保存期审核供应商组织内部审核 自检 34 七 GMP的中外差异 1 认证方式不同中国GMP认证只是药品生产许可的GMP认证 不包括产品注册认证 产品注册认证在GMP认证之前进行 企业只有在取得产品注册的批准文号之后才能申请GMP认证 而且不管是产品注册还是GMP认证 都要求上报三批产品生产数据 至少六个月稳定性考察数据 美国CGMP认证包括产品研发 ProductDevelopment 和生产 ChemicalManufactureControlCMC 两部分 即将产品注册和生产认证同时进行 而且美国将产品注册分为新药注册 NDA 和仿制药注册 ANDA 两种 新药注册要求上报三批产品生产数据 六个月稳定性考察数据 仿制药注册要求上报一批产品生产数据 三个月稳定性考察数据即可 继续考察和验证的数据由企业留存 在以后给FDA的年报进行说明 35 七 GMP的中外差异 2 指导文件的详细程度不同在美国 GMP的原则性条款都包含在联邦法规中的CFR210和211部分中 这些条款一般很难变更和增补 因此 FDA以行业指南的形式发布了各种不同类型医药产品的GMP规范和具体GMP操作的行业规范 中国 药品生产质量管理规范 的条款过于简单和概括 缺少对企业在如何依从GMP原则方面的具体指导和要求 药品生产企业缺少详细的规范依据 这是我国制药企业的GMP管理水平落后于发达国家的主要原因之一 36 七 GMP的中外差异 3 对质量体系和质量管理部门的要求不同美国CGMP把GMP提高到了必须建立质量管理体系的高度 要求 每家制造商都应该建立 实施由管理人员和有关员工积极参加的 有效的质量管理体系 并形成文件 建议企业建立包括质量监控 生产管理 工程设备管理 实验室管理 物料管理 包装管理在内的六个体系 即强调质量管理是全员的质量管理 并不是质量管理部一个部门的职责 但中国GMP没有将质量管理提高到这个高度 美国CGMP对质量管理部门所赋予的权力更权威更具体 明确规定企业所有的与质量有关的文件都要由质量管理部门审核和批准 其中包括生产中所有的规格标准和主要的生产指导文件的批准 供应厂商的批准 生产中所有验证方案和报告的批准 与GMP有关的任何变更方案和报告的审核批准 与GMP有关的任何偏差处理报告的审核批准 预防整改措施 CAPA 的审核批准等等 中国GMP没有这些具体的要求 37 七 GMP的中外差异 4 对文件的要求不同美国CGMP对文件化的要求更普遍 更详细 更严格 贯穿在整个生产过程中 如 操作人员的动作要以文件化说明 要指定授权发放中间体和原料药的人员 所有有关质量的活动都应该在执行时加以记录 任何偏离情况都应该有文字记录并加以解释 对于关键性偏差应该进行调查 并记录调查经过及其结果 分析原因 并要制定预防整改措施 CAPA 等等 我国GMP偏重对生产设备等硬件的要求 对文件管理方面有要求 但远不如CGMP规定得详细 38 七 GMP的中外差异 5 对验证要求不同美国CGMP非常强调以数据说话 在药品生产 检验 物流全过程中的一切步骤都要有充分理由数据支持 十分强调验证和审评 有关验证的指南有 无菌验证指南 清洁验证指南 分析方法验证 ICH Q2 无菌过滤验证 包装完整性验证 电子签名验证 洁净室环境监控方法 等等 而中国GMP 验证 一章只有4条 内容简单 在国家药监局发布的2008年1月1日执行的 GMP检查指南 中增加了一些验证的具体要求 但还没有形成更详细的指南 药品生产验证指南 作为指导性书籍发行 没有作为法规或指导文件发放 相对薄弱 39 七 GMP的中外差异 6 对产品质量回顾要求不同美国CGMP除了要求要求企业进行自检外 还要求每年进行产品质量回顾 要对与产品质量有关的所有因素进行统计 回顾 分析 并根据评估结果对各种指标制订今后的警戒线标准 中国GMP只在第83条提出自检要求 要求企业对人员 厂房 设备 文件 生产 质量控制 药品销售 用户投诉和产品的收回的处理等项定期进行检查 以证实与GMP规范的一致性 尚未出现产品质量