计算化学方法确定天然产物绝对构型.ppt

计算化学方法确定天然产物绝对构型 天然产物绝对构型确定方法 存在问题 计算化学方法的计算内容 单晶获得并非绝对需要手性中心为仲羟基需要有参考化合物 X ray单晶衍射衍生化的NMR 如Mosher法 旋光值和CD谱 CD谱旋光值NMR数据VCD谱 计算ECD VCD和OR的比较 手性分子的旋光性 手性分子的旋光性主要变现为对左右偏振光的影响 主要有以下几个方面1 旋转角度改变 旋光值 OR 2 摩尔吸收系数的差别 按照吸收光的波长范围的不同又可分为两种情况 2 1可见和紫外光的吸收 与分子内电子能级跃迁有关 ECD 2 2红外光的吸收 与分子振动和转动有关 VCD 3 散射截面的差别 拉曼光谱 ROA 旋光性的计算 光与分子的相互作用可引起分子从基态跃迁至激发态 而电子跃迁的一阶导数为电偶极矩 跃迁过程 其二阶导数为磁偶极矩 和电四极矩 跃迁过程 旋光性计算 以量子力学为基础 采用各种简化模型 将这三个物理量近似的依附与分子中的原子 化学键或整个分子上 而有所谓的原子模型 键模型和分子轨道模型 然后通过相应的公式计算旋光值 CD VCD或ROA谱 计算公式 ORECDVCD 一般计算过程 构象搜索 MM和QM方法 各个构象的小基组优化和能量计算结合能量和NOE实验的结果确定最可能的一系列构象进一步采用大基组进行结构优化和能量计算将以上得到的构象进行各种分子性质的计算根据BoltzmannWeighting进行权重分析 并拟合得到最终的分子性质 如旋光值等 将得到的计算结果与实验结果进行比较判断 获取初始结构 ChemOffice晶体结构Gaussview HyperChemSybyl 输入文件中的分子坐标 获取方式 晶体数据转化通过标准键长 键角 二面角等数据直接录入通过分子图形软件获取分子坐标的形式 笛卡尔坐标内坐标 常见软件中分子坐标的形式 HF AM1opttestH2OGaussian09内坐标01O0 7 9480930 3140000 000000H0 8 763889 0 1570000 000000H0 7 132297 0 157000 0 000000 optam1testH2OGaussian09笛卡尔坐标01OH10 94200006H10 942000062120 00000424 HETATM1O1 7 9480 3140 000OHETATM2H1 8 764 0 1570 000HHETATM3H1 7 132 0 157 0 000HCONECT123CONECT21CONECT31END forcefieldmm sys001view401 554254 4169115 583090 91382610 1261108 0 3860284 0 12193390 99190690 03539560 3873680 014724540 92180760 59791 0 16621 55 244seed 1111mol1atom1 O 0 0 60932950 2390671022s3satom2 H 0 0 77842560 3381924011sHyperchematom3 H 0 0 44897960 3440233011sendmol1 HETATM1O1 0 6090 2390 000CONECT21CONECT31ENDBrookhavenPDB 1 构象搜索 构象 conformation 在没有改变化学键的条件下发生的分子形态变化 可以是单键旋转而形成原子空间排列状态变化 在实际体系中 化合物分子以无数个构象体 conformers 存在 且处于快速平衡状态 影响构象状态的因素 单键旋转时的扭转张力 角张力 立体张力 未结合基团间的氢键 偶极 共轭等作用 构象异构体之间的能量差约为 4 42KJ mol 优势构象 能量较低且在平衡体系中比例较高的构象 禁阻构象 能量上不可能存在的构象 1 构象搜索 势能面 PotentialEnergySurface 由势能对全部原子的可能位置所构成的一个超平面 其中原子的位置可以用3N 6个坐标来表示 1 构象搜索 方法 分子力学方法 MolecularMechanism MM 系统搜索法 Systematicsearch 随机搜索法 Randomsearch 分子动力学方法 MolecularDynamics MD 模拟淬火法 QuenchedAnnealing 模拟退火法 SimulatedAnnealing MonteCarlo法量子化学方法 QuantumChemistry QC 系统搜索法链状结构部分 对任何可旋转键 按照一定间隔的二面角旋转 gridsearch 环状结构部分 断开其中的一根键 再按照链状的搜索方法进行搜索 最后将做的构象根据断开键处两个原子间距是否能成键作为筛选标准 对于环状结构部分和链状结构的搜索 在不同的计算软件中都做了相应的较多优化 例如检查空间位阻 拐角摆动算法 采用固定模板搜索 对称性限制等 从而加快搜索时间 提高搜索效率 常用软件 MULTIC CONFLEX CONFIRM SYBYL 随机搜索法理论上只要搜索足够的数目 可以得到全局极小 主要三步骤 选取初始构象 一般选择已优化好的构象 或者是上次找到的最低能构象 改变分子坐标 可通过改变笛卡尔坐标的XYZ坐标的值和改变内坐标的角度这两种方式来实现 停止搜索 其标准为没有新构象产生 即同一构象产生多次时即可停止 常用软件 RIPS MCMM Cerius2 模拟淬火法高温动力学和能量优化结合的方法 使用MD可升到高温 600 1200K 从而克服分子各构象间的势垒 是分子在各种可能的构象中自由转化 具体设置 升温过程 5 10ps高温下模拟时间 100ps过程 选择力场 构建分子设置分子动力学参数设置保存的文件 Snapshots 设置监视的内容开始运行 监视内容保存为CSV文件运行结束 使用回放功能 playback 观看结果选择存储的数据进行优化总结结果 模拟退火法为了克服模拟淬火动力容易陷入区域极小点的缺陷 可将升高的体系温度降至室温或更低的温度 0K 从而可以得到能量相对比较低的极小值 再将得到的构象进行优化从而得到近似全局极小 对溶液的模拟采用周期性边界条件方法进行处理 常用软件 HyperChem GROMOS等 MonteCarlo法基于给定温度下的Boltzmann分布所得到的随机数值来抽样检测相空间 以概率统计理论为基础 以随机抽样为主要手段 首先建立一个概率 或随机过程 模型 使它的参数等于问题的解 然后通过对模型 或过程 的抽样试验来获得有关参数的统计特征解的近似值及精度估计 MontCarlo模拟常用来计算一个分子或分子体系的平均热力学性质 并可扩展到研究分子结构以及液体 溶液的平衡性质 如一个分子 随机选取其某一个构象角可得到许多可能的构象 如果取样足够多 则可以用Boltzmann分布来验证 给出统计的结果 构象搜索的意义 起因 由于NMR信号裂分现象的存在 推测该结构在溶液中以多种构象形式存在 构象分析 软件 Gaussian03方法 b3lyp 6 31g d 初始构象 单晶结构 YT Di etal Org Lett 2007 9 7 1355 1358 找到了三个稳定的构象 椅式 半椅式 CTC 椅式 椅式 CC 船式 半椅式 BHC 并结合Boltzmann权重分析 得到其相对含量分别为 37 37 和26 还找到了两个过渡态的结构 TS1 CTC CC TS2 CC BHC YT Di etal Org Lett 2007 9 7 1355 1358 2 分子性质计算 方法 分子力学方法用经典物理定律预测分子的结构和性质MM3 HyperChem Quanta Sybyl 电子结构理论量子力学为计算基础 通过求解薛定谔方程得到分子的能量及其相关性质 包含三种主要的方法半经验方法 AM1 从头计算方法 HF 密度泛函方法 B3LYP BH HLYP PBE0 2 分子性质计算 基组 基组 描述分子轨道的函数 理论上基组越大 计算结果就越精确 但同时需要的计算量也将成倍增加 基组的种类 最小基组 STO 3G 精度相对差 但计算量小 适合大分子体系 劈裂价键基组 3 21G 6 31G 使用多于一个基函数来表示一个原子轨道 极化基组 6 31G 便于强共轭体系计算而引入的更高能级原子轨道所对应的波函数 弥散基组 6 311 G 用于研究非键相互作用较强的体系 就是在劈裂基组中引入弥散函数形成 高角动量基组 对极化基组的进一步扩大 通过添加高能级原子轨道所对应的基函数 通常用在电子相关方法中描述电子间相互作用 应用实例一 旋光值计算 两种可能的构型 1R 5S 8S 9S 10S1S 5R 8R 9R 10R 构象分析 Gaussian03 DFT结果 分别得到8个构象 结构优化 b3lyp aug cc pVDZb3lyp 6 31G 旋光计算 Gaussian03b3lyp aug cc pVDZ b3lyp 6 31G 结果统计 P J Stephens etal J Nat Prod 2008 71 285 288 应用实例二 CD谱计算 链黑菌素streptonigrinrufochromomycinbruneomycin StreptomycesflocculusStreptomycesrufochromogenesStreptomyceschinatues P configuration 1981年 1997年 M configuration CD谱计算过程 M 1 P 1 构象搜索PM3 1536个构象 限定能量范围3kcal mol 390个构象 CNDO SOM2 390个CD谱 Boltzmannweighted OverallCD谱 CD谱计算过程的优化 M 1 P 1 构象搜索PM3 1536个构象 限定能量范围3kcal mol 390个构象 CNDO SOM2 390个CD谱 Boltzmannweighted OverallCD谱 分析 三种CD谱 DFT优化 TDDFT TZPVCD计算 CD谱 AOS 12AOS 9AOS 3 PG 40PG 31 W16W95 2W95 1 应用实例三 VCD谱计算 氧硫杂环己烷 构象搜索 两个构象 优化 Gaussian98B3LYP 6 31G d 计算IR和VCD谱 根据布局分布拟合 常用分子模拟软件 Gaussian09GaussView5 xHyperChem8 0 10ChemOffice2010 2012GamessFreeNWChem GROMACSFreeAMBERNAMDFreeTINKERFreeModel 参考书目 J BForemanand leenFrisch ExploringChemistrywithElectronicStructureMethods GaussianInc 1995 D C Young ComputationalChemistry APracticalGuideforApplyingTechniqu