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第十二章溶剂的毒性 本章内容 第一节概述 第二节链烷的毒性 第三节芳香烃的毒性 第四节酮的毒性 第五节醇的毒性 第六节含氯碳氢化合物的毒性 1 第一节概述 一 溶剂特性溶剂 solvents 是一大类化学性质不同的有机化合物 通常为液体 不同溶剂的相对密度 黏度 蒸气密度以及燃点有所不同 返回本章目录 2 溶剂通常有较高的蒸气压 易形成蒸气 暴露于溶剂的主要途径是吸入 吸入速率取决于呼吸的速率和深度 因此 溶剂毒性以其蒸气的半数致死量 LC50 来表征 就是使50 实验动物死亡的某种溶剂的气体浓度或通过多次暴露而致使50 动物死亡的气体浓度 此外 溶剂也能通过皮肤吸收 为此 在溶剂的使用中 应避免长期接触 1 蒸气压高 3 溶剂在机体内运输的效率和速率以及在靶器官中的分布主要取决于心血管系统的功能和溶剂的脂 水分配系数 脂 水分配系数是指当一种物质在脂相和水相的分配达到平衡时 其在脂相和水相中溶解度的比值 许多溶剂具有亲脂性 即脂溶性较强 但并不是所有的溶剂都如此 由于溶液中的溶剂通常是非离子化状态 所以血液pH一般不影响它们的生物转运 2 脂溶性较强 4 尽管各种溶剂的理化性质不同 但它们中的大多数都会对中枢神经系统产生抑制作用 因此又称中枢神经 CNS 毒物 溶剂的神经毒性作用所引起的CNS症状类似于普通麻醉剂的作用 其作用机制可能是溶剂改变了CNS内某些细胞的细胞膜对离子的通透性 溶剂的这种抑制作用与浓度有关 产生作用效果所要求的浓度可能要远远大于受体所需要的浓度 二 溶剂毒性 中枢神经毒物 5 1 中枢神经暴露于低浓度溶剂所引起的CNS抑制症状主要有恶心 眩晕 欣快感 意识模糊 共济失调 在高浓度下可引起抽搐 昏迷和死亡 2 心血管系统某些溶剂可能对心脏有特异的作用 可引起心脏节律明显增加 3 器官损伤一些溶剂如正乙烷 甲醇的代谢产物所引起的毒性作用比其本身更为严重 并可作用于特殊的靶器官 三 中毒表现 6 四 主要神经毒物 溶剂慢性暴露的毒性问题在丹麦 瑞典 芬兰等国家已有过大量的研究 神经毒物有 一类人类神经毒物 二硫化碳正乙烷甲基正丁酮三氯乙烯甲苯可能神经毒物 单环和双环芳香烃 7 五 中毒机制 干扰酶的合成溶剂 如己烷和甲基乙基酮 的神经毒性是通过干扰酶的合成反应体系和损害与能量有关产物的合成而产生的 由它们所致的结构损伤往往不可逆 抑制糖酵解早期研究发现含有6个碳原子的溶剂能抑制神经原中的糖酵解 导致神经退化 而大鼠肺部神经系统的糖酵解酶的活性受到这类物质的抑制时 可影响到轴突的代谢 8 随着化学物质在工业生产和科学研究中的大量应用 许多工人在工作环境中 都可能受到有机溶剂的危害 因此 应建立溶剂的空气浓度限量标准 这不仅对作业工人的健康和医疗管理有利 而且还可以对可能暴露于有害废弃物或废液的人群如何加以防护提供指导 六 控制污染 返回本章目录 9 第二节链烷的毒性 一 链烷 alkanes 的一般性质 二 正己烷 n hexane 的应用及毒性 返回本章目录 10 一 链烷的一般性质 一 链烷结构含有碳氢化合物的有机溶剂称为链烷 通式为CnH2n 2 包括戊烷到十九烷 如 CH3CH2CH2CH2CH2CH3 11 12 二 链烷来源石油及其产品被认为是链烷等烷类物质的重要来源 这些物质通常用作汽车燃料 润滑剂 溶剂 作为有机合成的原料 冷冻剂 杀虫剂 干洗剂等 13 三 性质 亲脂性链烷中大多数是高亲脂性的 它们易通过皮肤和肺吸收 能快速输送到全身 且不易排泄 经代谢转变为亲水性较强的衍生物 14 四 毒性 1 CNS的抑制剂烷类化合物是CNS的抑制剂 实际上 汽油曾一度被用作麻醉剂 只要吸入0 1m3到肺内就会引起化学性肺炎 它们被吸入的可能性与其黏度有关 2 临床表现由烷引起的毒性症状包括麻醉 昏迷 头痛 恶心 意识模糊 严重情况下会失去知觉 碳数从 到 的碳氢化合物溶剂对CNS的毒性会逐渐增强 见石油 汽油等毒性 15 二 正己烷的应用及毒性 一 一般性质 1 己烷理论上有五种异构体 常见的是正己烷CH3 CH2 4CH3 常态下为液体 有异臭 相对分子质量86 17 沸点68 74 2 溶于醚和醇 几乎不溶于水 3 高亲脂性物质 正己烷可从石油馏分 炼厂气 油田气以及某些天然气中分离而得 16 二 应用 1 主要作溶剂之用 如作植物油的提取溶剂 合成橡胶 塑料 涂料 漆的溶剂 2 实验用试剂以及低温温度计的溶液等 17 三 代谢 1 途径正己烷可通过食物摄取 蒸气吸入 皮肤吸附等途径进入机体 2 吸收与分布吸入的正己烷蒸气约15 被肺吸收 约50 60 从肺部呼出 由于正己烷是一种高亲脂性物质 因而在体内主要分布于脂质含量高的组织中 如脑 肝 肾等 人体脂肪组织中正己烷的半衰期为64小时 要从脂肪组织中完全排出正己烷需10天之久 18 3 转化代谢在肝脏中 正己烷的毒性降解是通过混合功能氧化酶系统将其转化为 己醇 又依次氧化为 己二醇和 己二酮 有研究证实正己烷的代谢物可引起实验动物外周神经系统的功能性损伤 尤以 己二醇的神经毒性最大 19 四 毒性 正己烷是一种神经抑制剂 1 低浓度 能引起头痛和缺氧症 2 高浓度 引起多种神经病症 周围神经病症 意识模糊 昏迷 正己烷的慢性暴露能引起多种神经病症 特征是疲劳 肌肉无力 上下肢末梢感觉异常 有刺痛感 由它引发的周围神经病症的主要表现是较远端的神经轴突部分出现巨大的轴突肿胀 继而导致神经纤维退化 返回本章目录 20 第三节芳香烃毒性 一 芳香烃的一般性质芳香烃 aromatichydrocarbons 大多为液体 部分为固体 多数具有芳香味 几乎不溶于水 而溶于各种溶剂 返回本章目录 21 一 基本结构 芳香烃的分类 22 二 种类 1 苯及其同系物苯及其同系物统称为芳香烃 在结构上都具有一个或几个苯环 按苯环的数量和连接方式可分为单环芳香族化合物和多环芳香族化合物 前者包括苯及其同系物 如苯 甲苯 二甲苯 三甲苯 乙苯 苯基取代的不饱和脂肪烃 如苯乙烯 苯乙炔 2 多苯化合物多苯代脂肪烃 如二苯甲烷 四苯乙烯 联苯及联多苯 苯并脂环烃和稠苯并脂环烃 如茚 芴 等 23 24 三 毒性 1 麻醉液态芳香烃有刺激性 对中枢神经系统具有麻醉作用 2 急 慢性中毒高浓度的芳香烃蒸气主要对中枢神经系统具有麻醉作用 急性毒性与其分子结构之间无明显关系 慢性毒性主要表现为对中枢神经系统的毒作用 少数可致造血系统损害 其中苯的毒性最强 25 二 苯 烷基苯的毒性 一 苯 benzene 的应用与毒性 26 1 苯 C6H6 是具有特殊芳香味的油状液体 相对分子质量为78 11 沸点为80 11 5 5 以下凝结成晶状固体 2 在常温下能迅速挥发 其速度为乙醚的三分之一 3 苯用于汽油及其他燃料的添加剂 工业用作溶剂 如涂料 塑料及橡胶 工业用苯90 用于合成药物 合成染料 化肥 炸药 农药以及合成其他有机化合物 1 一般特性 27 2 毒物动力学 1 暴露途径苯暴露的主要途径是吸入 血液 肺泡之间的分配系数为6 58 9 3 最初几分钟吸收率最高 后随血液浓度的上升而下降 吸入的苯约有30 80 进入到血液循环中 苯也可以通过皮肤被吸收 但很少 28 2 代谢 吸收的苯有50 以原形态经肺部呼出 约有10 的苯以原型态在体内蓄积 其余的苯在肝脏中通过 450混合功能氧化酶系统进行代谢 约10 的苯氧化成黏糠酸 使苯环打开 大部分再分解为水和二氧化碳经肺呼出及经肾排出 另30 氧化为酚 部分再氧化为邻苯二酚 对苯二酚 羟基醌醇 醌醇等并与硫酸及葡糖醛酸结合成苯基硫酸酯及苯基葡糖醛酸酯 经肾排出 还有1 可与乙酰半胱氨酸结合成2 苯硫醇尿酸经肾排出 29 3 分布与毒性 苯在体内广泛分布 在脂肪组织中的含量最大 如以血液中苯含量为1 则骨髓为18 腹腔脂肪10 心脏5 脑2 5 红细胞内的苯是血浆中的2倍 脂肪组织中苯约为血液的30 50倍 苯的氧化物是毒性很强的代谢物 苯在骨髓中的代谢产物可能产生一种对血液系统有较强毒性作用的物质 30 3 毒理学 暴露危害由于苯加入汽油中具有抗爆性 所以加苯汽油被广泛应用 从而使许多人深受汽油和汽车尾气中苯的危害 急性中毒急性暴露于高浓度苯会导致中枢神经系统的抑制 其症状为头痛 恶心 激动 麻木 抽搐 大量 急性暴露于苯中会引起死亡 31 血液病由于苯是骨髓毒性剂 能引起致命的再生障碍性贫血和白血病 因而急性暴露于苯中可引起血液毒性 表现为红细胞 网织红细胞 白细胞 血小板 嗜多染红细胞等造血细胞增生减少 苯诱导的造血改变分为三个阶段 凝血缺陷 骨髓减少或增生 骨髓功能障碍 并可能会进一步发展急性白血病 32 烷基在苯环上的取代导致了许多与苯具有不同毒理学性质的化合物的产生 最常用的是甲苯 二甲苯 三甲苯 二 烷基苯 alkylbenzene 的应用与毒性 33 1 甲苯 toluene methylbenzene 1 一般特性甲苯 C6H5CH3 相对分子质量92 13 沸点110 7 蒸气压3 99kPa 脂溶性强于苯 但挥发性弱 不溶于水 溶于乙醇 丙酮和乙醚 甲苯主要由石油和石油产品在生产过程中衍生而成 广泛用于化学工业 合成涂料 油漆 胶及汽车 飞机燃油的组分 34 2 毒物动力学 吸收与分布 甲苯可经呼吸道 皮肤和消化道吸收 吸收后15 30分钟在血液中达到最大浓度 而摄入的苯需通过1 2小时后血液浓度才能达到最高 甲苯在体内主要分布于富含脂肪的组织 肾上腺 脑 骨髓和肝脏最多 血液 肾 脾和肺中较少 甲状腺和脑垂体中最少 35 代谢 进入体内的甲苯约80 被氧化为苯甲醇 进而代谢成为苯甲酸 并与甘氨酸结合形成马尿酸从尿中排出 当短时间吸收较大量的甲苯时 少量可氧化形成甲苯酚 主要与硫酸及葡糖醛酸结合随尿排出 甲苯未经改变地由肺呼出的量一般只占吸收量的3 8 24 8 经尿排出的甲苯极少 只占0 06 甲苯的半衰期为15 20小时 人体对甲苯的解毒能力很强 如人在266mg m3 828mg m35小时 停止接触后12 16小时体内已无甲苯 尿中也无马尿酸排出增加 36 3 毒理学 急性毒性 急性暴露于甲苯主要影响中枢神经系统 症状包括头痛 昏迷 疲劳 肌肉无力 眩晕 麻木 大量研究表明甲苯不会对肝 肾 心脏造成有害影响 慢性毒性 长期慢性暴露于甲苯中引起神经衰弱综合征 虽可造成头晕 头痛 乏力 睡眠不佳 恶心等 但不会诱发癌症及引起造血系统和骨髓的损害 37 2 二甲苯 xylene dimethylbenzene 1 一般特性二甲苯C6H4 CH3 2为无色透明 具有芳香气味的挥发性液体 相对分子质量106 16 凝固点 25 2 沸点144 二甲苯常用于制造染料 人造麝香和合成纤维等 并用作墨水 松香 黏合剂 脱脂棉的溶剂及燃料的组分 38 2 毒物动力学 吸收与分布 二甲苯通过吸入能快速吸收 但也可通过皮肤吸收 吸收的二甲苯约90 被氧化为甲基苯甲酸 以甲基马尿酸的形式被排泄 二甲苯的半衰期为20 30小时 主要在脂肪组织中积累 排出缓慢 不足 的二甲苯在肺中未经改变以原形态被排出 动物实验研究表明二甲苯吸收后迅速分布到组织中 在肾 皮下脂肪 神经 肺 脑 肌肉和脾中的含量较多 39 3 毒理学 皮肤刺激作用 二甲苯类似于甲苯 因此它是主要的皮肤刺激物 长期暴露 可引起脱脂性皮炎 中枢神经系统的急性毒性 二甲苯也能抑制中枢神经系统 其症状是疲劳 恶心 头痛和共济失调 二甲苯对中枢神经系统的急性毒性比甲苯或苯要大 暴露于高浓度的二甲苯中会引起意识模糊 呼吸困难和昏迷 返回本章目录 40 第四节酮类的毒性 一 酮类的性质 一 一般性质酮 ketone 类是一大类具有酮式分子式特征的化学物质R CO R 化学性质稳定 具有可燃性 有难以忍受的强烈气味 多为液体 易溶于有机溶剂 少数可溶于水 主要用作溶剂 广泛用于火药 药品 化妆品 涂料 麻醉药等的生产 返回本章目录 41 二 主要酮类化合物 酮类中有三种具有特别毒理学意义的物质 即二甲基酮 acetone 甲基乙基酮 MEK 甲基正丁酮 methyl n butylketone MBK 甲基乙基酮 42 三 酮类化合物代谢 酮类化合物能从胃肠道 肺和皮肤很快被吸收 吸收的二甲基酮未经改变即能从尿中排出 甲基正丁酮 MBK 能在体内被代谢转化为CO2和2 5 己二酮 在豚鼠体内甲基正丁酮能代谢生成2 丁醇 3 羟基 2 丁酮 2 3 丁二醇 MBK可能引起末梢神经的病变 暴露于低浓度的MEK和甲苯中会发生多发性神经病变 由MBK所诱导的对末梢神经的影响会被MEK增效 MEK和MBK都可增强其他六碳化合物包括溶剂的神经毒性 43 1 神经系统症状中等程度的暴露可看到昏睡 共济失调 恶心 胡言乱语等神经系统症状 酮的过氧化物毒性有时会与母酮的过氧化物具有较强的刺激性和腐蚀性 体酮相混杂 因此 它们比酮本身的毒性更大 2 急性毒性短期摄取大量的MEK会引起昏迷 心动过速 对肝 肾的长期影响还未见报道 四 酮类化合物毒性 44 二 二甲基酮的毒性作用 一 对中枢神经的麻醉作用二甲基酮又称丙酮 dimethylketone acetone 属微毒类 动物的中毒症状有流涎 流泪 眩晕 运动失调 震颤 抽搐和惊厥 二 黏膜刺激猫每日吸入2 41g m34 5小时 只有轻度的眼鼻刺激症状 动物反复接触可以产生局部皮炎 45 三 急 慢性中毒 主要表现为不同程度麻醉状态 丙酮在人体内的代谢大多数是分解为乙酰醋酸或转变为三羧酸循环的中间体 丙酮中毒 初期有乏力 恶心 头痛 头晕 容易激动 严重中毒可发生呕吐 气急 痉挛甚至昏迷 慢性接触丙酮的一般症状为眩晕 灼热感 咽喉刺激 支气管炎 乏力 易激动等 长期暴露于4828mg m3的丙酮蒸气中的工作人员15年未见损害 在丙酮浓度大于2370mg m3的情况下工作的50名工人中 有的血 尿中丙酮的含量显著增加 但无临床症状 返回本章目录 46 第五节醇的毒性 一 醇的一般性质和毒性 二 甲醇和乙醇的性质和毒性 返回本章目录 47 一 醇的一般性质和毒性 一 一般性质1 用途常用作溶剂 用于制造树脂 塑料 纤维和橡胶等制品 可制造表面活性剂 增塑剂 洗涤剂 香料等 48 2 特性低碳醇为无色挥发性液体 自16碳醇起为固体 沸点随碳原子数目的增加而升高 醇类易溶于多种有机溶剂 49 二 毒性 1 作用于神经系统 对视神经有特殊的选择作用 对不同动物的毒性相差较大 2 醇类具有麻醉作用 其作用随碳原子数目的增加而增强 顺序为 叔丁醇 正丁醇 丙醇 乙醇 甲醇 50 二 甲醇和乙醇的性质和毒性 一 甲醇 methanealcohol methanol 51 1 一般性质 甲醇CH3OH 相对分子质量为32 04 沸点64 5 蒸气压12 5mmHg 25 易与水 乙醇 酮 酯和卤代烃混溶 甲醇被广泛用作漆 涂料的溶剂以及实验室常用溶剂 并可作为其他物质的生产原料 甲醇可经呼吸道 胃肠道和皮肤吸收 并与体液成比例地分布于全身 52 2 毒性 1 急性毒性 急性中毒作用主要是抑制CNS 症状包括 头痛 眩晕 恶心 呕吐 严重的上腹痛 视觉模糊 心动过缓 浅慢呼吸 昏迷和死亡 引起酸中毒和视觉障碍 如视觉模糊和失去分辨能力 视神经炎 甚至造成永久性失明 2 慢性毒性 主要是工业接触引起 高浓度的皮肤接触可引起皮痒 湿疹和皮炎 53 二 乙醇 ethylalcohol ethanol 54 1 一般性质 乙醇C2H5OH 为无色易挥发的液体 相对分子质量46 070 沸点78 4 蒸气压50mmHg 25 能与水和大多数有机溶剂混溶 乙醇蒸气与空气混合 能形成爆炸性混合物 55 2 代谢 1 吸收通过肺 胃肠道和皮肤 乙醇可被迅速吸收 可按照身体水分含量被分布到全身 容易通过血脑屏障被运输 在短期内限量或单独使用时 乙醇才可通过皮肤被吸收 当皮肤大面积重复接触造成脱脂后 乙醇较易通过皮肤吸收 在一些儿童中已观察到皮肤吸收引起乙醇中毒的症状 56 2 代谢转化 乙醇和乙醛脱氢酶 在肝脏中 乙醇和乙醛脱氢酶参与乙醇和乙醛最初的代谢 乙醇的代谢速率是相对稳定的 57 微粒体混合功能氧化酶 微粒体混合功能氧化酶可能参与乙醇的代谢 但仍存在一些争议 有研究证实当体内乙醇的浓度较高时可激活微粒体混合功能氧化酶系统 而肝脏中混合功能氧化酶的活性在乙醇代谢过程中并没有显示出明显增高 58 原型排出 吸收的乙醇90 被代谢为乙醛 然后生成乙酸 并通过糖酵解途径生成CO2和H2O 残余乙醇通过呼出或由尿 汗 唾液排出 59 3 毒性 1 中枢神经系统的抑制剂 2 对发育胎儿的影响 乙醇易通过胎盘进入胎儿循环中 造成胎儿乙醇综合征 FAS 3 乙醇和其他溶剂之间在毒理学上还有相互作用 60 1 急性神经毒性人饮用乙醇的中毒剂量为75 80g 而致死剂量为250 500g 许多毒物 汞 砷 硝基苯等 可使人对乙醇的抵抗力显著下降 高温 32 时可使乙醇的毒性提高1 2倍 高剂量的乙醇被认为是中枢神经系统的抑制剂 吸入相当浓度的乙醇蒸气会引起对中枢神经系统的严重影响 当乙醇浓度高达5 0 10 9 10 0 10 9g L 体积分数 时可看到这些影响 4 乙醇剂量与毒性 61 2 慢性毒性长期暴露于低浓度中会引起嗜睡 乏力和注意力不集中 过度暴露于乙醇中会引起多语 行为改变 反应迟钝 肌肉不协调和复视 工业生产暴露于乙醇蒸气没有实际危害 但吸入高浓度的乙醇蒸气会导致致命的中毒 重复大量摄入乙醇会产生诸多的毒性作用 包括肝脏毒性和心肌毒性 暴露于1 0 10 9g L以上 会出现头痛 及对眼 鼻 喉的刺激 62 3 胚胎毒性 乙醇的主要毒理学影响是对发育胎儿的影响 乙醇易通过胎盘进入胎儿循环中 造成胎儿乙醇综合征 FAS 63 4 毒性协同作用增强作用 乙醇和其他溶剂之间在毒理学上的相互作用是很重要的 在暴露于含氯的碳氢化合物之前如摄入乙醇 则四氯化碳 氯仿 三氯乙烯 三氯乙烷的肝脏毒性增强 抑制作用 乙醇也可抑制减弱甲醇和乙二醇的毒理学作用 临床上用乙醇治疗1 2 亚乙基二醇和甲醇中毒 因乙醇与醇脱氢酶有较大亲和力 可以降低醇脱氢酶对1 2 亚乙基二醇和甲醇的催化代谢而导致的毒性 返回本章目录 64 第六节含氯碳氢化合物的毒性 一 三氯甲烷 二 四氯化碳 CCl4 一 含氯碳氢化合物的一般性质及毒性 二 几种含氯碳氢化合物的性质及毒性 返回本章目录 65 一 含氯碳氢化合物的一般性质及毒性 一 一般性质含氯碳氢化合物 clorinatedhydrocarbons 在常温下多为易挥发的液体