中药制剂研发新技术、新工艺、新辅料的应用及发展展望.ppt

中药制剂研发新技术 新工艺 新辅料的应用及发展展望四川大学华西药学院药剂学教研室中药制剂研究室侯世祥 一 中药制剂研发过程与特点二 新技术 新工艺在中药制剂提取中的应用现状及展望三 新技术 新工艺在中药制剂纯化中的应用现状及展望四 药用辅料在中药制剂处方设计中的应用现状及展望 一 中药制剂研发过程与特点 一 研发过程医疗实践中医理论天然物质天然药物实验筛选炮制处理提取浸出物中药材 单 复方 有效部位纯化有效成分 制剂技术新型给药系统及其剂型成型技术 半成品 二 中药制剂特点源于实践未经人为化学修饰天然化学组合库朴素的医药理论指导用药显著地综合疗效特色药材的加工炮制 提取 纯化巳成为现代中药制剂学的重要内容中药中某些成分的特殊疗效与较大的毒副反应已成为利用新型给药系统的特点与优势以充分发挥其疗效 克服或减少不良反应的前沿热门课题 二 新技术 新工艺在中药制剂提取中的应用现状及展望 一 提取在中药制剂研发中的地位与作用1 改变传统中药制剂面貌的必备步骤有效部位与药材组织分离可溶物与不溶物分离减少剂量 提高疗效为剂型选择 制剂成型创造良好条件2 体现有效方剂疗效的桥梁与保证 地位 3 浸出效果关系药材资源的充分利用药材资源情况资源12807种年收购70 80制剂消耗情况产量37万吨 品种8000余种综合利用情况 二 在提取中的应用现状1 药典制剂提取方法现状统计项目1985年版 2000年版 成方制剂品种数242456全粉末供用数17070 226157 2部分浸出2680全浸出46115煎煮法3548 613569 2渗滤法1825 03920 0浸渍法24醇回流提取23417 4蒸馏法79 73718 97 7230 0 19542 8 2 中药注射剂提取方法现状 载有制法的品种共59个 由于复方多味药材会有多种提取方法 故各法的品种数总和会大于总品种数59 可见 中药注射剂提取方法仍以煎煮法为主 占54 0 同时配合蒸馏 乙醇回流 渗漉等其它方法 三 应用进展1 强化提取新技术 新工艺利用影响浸出有利因素而采取的强化提取方法基本原理 外加能量 最大限度增加接触面增强润湿 渗透作用增大浓度梯度 降低扩散层厚度1 胶体磨浸出浸取颠茄酊制剂几分钟完成2 超声波浸出500千周颠茄生物碱3h渗漉48h3 流化浸出锥形流化床提高速度3 4倍 4 电磁场下浸出静态提缬草酸交流磁场强度25 104安 米10h 93 无磁场52h 67 5 5 电磁振动下浸出插入电磁振动头花 草 叶样本提取时间1 5 2h浸渍为48h6 电场下浸出直流电源东莨菪碱浸出较浸渍法高20 时间缩短一半7 脉冲作用下浸出能源条件 气压 液压脉冲 机械脉冲 回转脉冲等浸出五倍子中鞣质20min达平衡 8 挤压浸出压缩浸出器10 50Kg cm2 浸出莨菪草10 25min较常法快19 24倍9 加压浸出加压 0 8Kg cm2 升温115 20分钟 汉防己等6种10 加压减压交替浸出 温渗强化浸出 与3 5h常压煎煮者一致11 半仿生提取法 Semi bionicextraction 理论依据 口服给药显效的生物药剂学过程药物性质与消化道pH 2 4 7 8 方法适用范围 2 超临界流体提取新技术2 1 概念超临界流体 SupercriticalFluid SCF 系指超过气 液两相临界温度和临界压力时的非气 非液流体CO2的临界点 Pc 7 38 103KpaTc 31 1 水的临界点 Pc 22 08 103Kpa 218大气压 Tc 374 2 2 浸出原理及常用SCF和夹带剂 1 原理SCF的溶解能力决定于自身密度 粘度扩散系数与介电常数等参数其传质性质使其具有良好的润湿 扩散与置换的能力SCF密度接近液体粘度接近气体扩散系数是液体100倍SCF的密度与介电常数受温度 特别是压力影响极为敏感改变压力可改变其溶解特性 当常压时 萃取物即可与SCF分离 2 常用超临界流体及夹带剂 常用SCF及要求 CO2 N2O 乙烷 乙烯 丙烷 丁烷 甲苯等 临界点适中 易操作 适于热不稳定物质提取 稳定 不燃 安全 可靠 化学惰性 无毒 无害 无残留 价廉易得 纯度高 易回收 再生使用 具优良的传质特性 具高提取效率 夹带剂的使用夹带剂 SCF虽有溶解能力 但一般较有机溶剂小 加入与提取物有强亲和力的物质如水 乙醇等作用 1 明显增加在SCF中的溶解度 2 因夹带剂不同实现选择性分离 2 3 提取流程1提取器2膨胀阀3分离器4压缩机设备流程示意图 2 4 应用实例 1 60年代德国和美国学者Zoselet从咖啡豆中脱除咖啡因 是第一个产业化的超临界萃取项目2 挥发油的SFE法与传统水蒸气蒸馏法 SD 比较优点 1 挥发油的收率明显提高 2 提取时间缩短 活性成分含量增高 3 月见草种子中提月见草油Tc 50 Pc 25Mpa萃取率为20 油中 亚麻酸含量高达10 6 优于溶剂法4 月见草油Tc 25 Pc 2 5 104Kpa脂肪酸收率19 2 5 茵陈 连翘等Tc 40 Pc 4 104Kpa乙醇为夹带剂效率高于正己烷提取 6 藏药雪灵芝中萃取总皂苷粗品及多糖总皂苷Tc 45 Pc 10Mpa70 乙醇作夹带剂条件下得率最高多糖在10MPa 45 条件下得率最高不同极性夹带剂的梯度SFE法与溶剂萃取法比总皂苷粗品收率提高18 9倍多糖收率提高1 62倍7 银杏黄酮250L中试装置收率较常法高20 含量高于标准24 2 5超临界流体萃取法应用特点 对方法的评价 1 具选择浸出特性据成分性质使用超临界条件与夹带剂可选择性浸出特定成分烟草为例10 13 水为夹带剂提芳香性成分继使水量达25 提尼古丁达95 2 具高的提取效率 尤适于水不溶性成分3 适于不耐热组分提取4 溶剂易回收 不残留 节能显著 5 以CO2为SCF 安全 无污染是一有希望的提取分离技术6 有待探索规律 按具体对象实验确定操作条件或夹带剂的应用7 基础研究有待加强 此技术处于发展时期 相平衡与传质基础理论数据不足 被分离物系混合物 相变复杂 应用规律 数据有待积累 8 操作压较高8 103 4 104Kpa 对设备要求严 适用范围 品种选择 生产规模受投入产出限制 3 微波提取技术3 1 基本原理微波 Microwave 是一种波长在1mm 1m 频率在300MHz 300GHz的高频电磁波 介于短波与远红外之间 故称微波 具有使分子极化和离子导电两种效应 可使处于微波电磁场中物质的极性分子或离子快速转动及定向排列 因磨擦和高速旋转而产生热量 可使细胞内极性物质尤其是水分子受微波能作用产生热 致水气化产生的压力使细胞膜破裂 或致细胞收缩 出现孔洞和裂纹 使提取溶剂容易进入细胞内 从而溶解细胞内的物质 达到提取目的 具有能量集中 穿透力强 选择性高 加热效率高 时间短等特点 13 2微波提取技术特点1 选择性高微波提取技术具有较高的选择性 在微波场下 极性分子可吸收微波能产生热量 故对具有不同极性的植物细胞或组织所含成分有不同的作用 故对细胞内成分的作用具有一定的选择性 实例 提取高山红景天根茎中的红景天苷与传统乙醇回流法相比提取率高 提取时间短 杂蛋白含量明显降低 3 有报道认为 微波提取的选择性与植物细胞或组织中的含水量多少有关 微波提取对含不同极性成分中药的提取选择性不显著 但对不同形态结构中药的提取有较高的选择性 1 2 提取时间短 能耗低微波穿透力强 可克服一般加热过程的热传导 热辐射造成的热量损失 加热效率高 使得提取能耗有效降低 表微波提取与其它提取方法提取时间的比较药材指标成分比较结果文献荆芥挥发油与回流法比提取时间缩短15倍 6 山楂多糖与回流法比提取时间缩短7倍 7 蜂胶黄酮提取时间是浸渍法的一半 8 金银花绿原酸微波法1min相当于超声波法30min 9 甘草甘草酸微波法8min相当于索氏提取3h 10 秦艽龙胆苦苷微波法3min明显优于水煎法30min 11 3 收率高提取过程中的温度低 时间短 有效成分的破坏损失少 因此提取率高 实例 甘草中黄酮类化合物的微波提取与水提法比较最佳条件 溶剂38 乙醇用量8倍功率为288w时间1min 结果 微波法 24 6mg g 1 水提法 11 4mg g 1 提取时间缩短 12 红景天叶中挥发油的微波提取传统蒸馏法比较最佳条件 溶剂水用量4倍功率为500 650w时间20min结果 微波法 0 4 20min 传统法 0 15 5h 提取时间缩短15倍 3 3微波提取的影响因素1 物料粒度粒度对龙胆苦苷的提取率的影响40目高于20目稍粗提取液粘度低 利于后续过滤2 溶剂会影响微波的传送及对微波能量的吸收利用 种类一般选择适当浓度的乙醇溶液并可根据需要添加适当的提取辅助剂实例优化微波提取甘草酸工艺结果 提取率含10 乙醇的0 5 氨水 氨水 水 用量适当 与传统提取方法比可减少30 60 过多 会造成微波严重衰减影响微波能量的有效利用 3 温度温度直接影响目标成分在提取介质中的溶解度及扩散速度 从而影响提取效率 微波提取温度可略低 降低目标成分的受热破坏 减少杂质成分的提出 微波提取甘草中甘草酸的工艺结果 60 条件下提取效果优于40 4 浓度梯度浓度梯度影响目标成分的溶出和扩散速度微波可使目标成分在药材内迅速迁移 提高传质速度缩短扩散平衡时间 故要采取适当方法 如搅拌 换新溶剂 提高浓度梯度 3 4微波提取设备1 设备构成 微波作用室 抗流口 搅拌系统 多组线性可调微波源 温度检测系统 冷却系统 进出料装置等2 我国生产厂家北京雷明科技有限公司MSP2100D多模微波样品制备系统 有较高压力控制精度南京杰全微波设备有限公司制茶专用微波提取设备几分钟茶多酚的一次浸取率达90 以上上海辰灿轻工机械有限公司的微波提取装置 适用于水或其他溶媒作溶剂 可进行重复多次提取 配有微波和电加热双重装置 同时具有搅拌装置 3 5 在中药制剂的研究 生产中的应用实例1 国外 90年代初加拿大开发的MAP微波提取系统广泛应用到香料 调味品 天然色素 中草药 化妆品和土壤分析等领域1992年开始陆续取得了美国 墨西哥 日本 西欧 韩国的专利许可 2 在中药制剂的研究 生产中的应用用于一个或一类成分的提取 多糖 黄酮 挥发油苷类 有机酸的提取等尝试用于中药复方抗病毒口服液的制备临床疗效与常规煎煮法比无改变用在中药有效成分的含量测定中效缩短检测时间 重现性好 3 6 微波提取技术展望1 微波提取中药成分 具有选择性高 提取时间短 能耗低 收率高等优点 具有广泛的发展前景 适用范围有一定的局限性2 目前的研究以提取工艺优化 提高提取率为主 针对微波作用原理 用化学 药效学 毒理学方法评价 比较该技术的特点 适用范围 仍缺乏相应研究 3 提取原理及影响因素研究还有待进一步深入完善 微波非热效应对成分稳定性的影响值得探讨 利于指导合理进行中药材的提取操作 4 完善生产用微波设备 由于微波易泄露 对人体有一定的损伤 设备的安全性以及操作保护措施需进一步完善 5 注意成本核算 微波提取需要使用专用的提取设备 设备投资费用及安全维护费用高 如何完善设备 保证使用的安全性 降低费用 直接关系到此技术在工业生产中的应用 三 新技术 新工艺在中药制剂纯化中的应用现状及展望 一 纯化在中药制剂研发中的地位与作用1 实现中药制剂现代化的重要步骤2 达到 三小 三效 五方便 的必备措施3 改变传统制剂面貌的重要手段 二 应用现状 中药注射剂纯化方法现状 载有制法的品种共59个 有的纯化方法并不一定能归为某类故各法的品种数总和小于总品种数59 可见 目前已有标准的中药注射剂纯化方法仍以醇沉法为主 占61 0 且常用多次醇沉 大孔树脂纯化法及其它方法较少 三 应用进展1 大孔树脂吸附纯化技术大孔树脂 Macroporousresin 以下简称树脂 吸附纯化技术是60年代末发展的分离新技术 以树脂为工具 达到分离混合物 去粗取精 的目的 欲合理应用这一方法 应当了解四方面问题 树脂类型 结构与吸附机理 树脂的质量要术 质量评价 树脂吸附纯化的一般技术要求 树脂纯化工艺合理性评价指标与方法 1 1 树脂类型 结构与吸附机理纯化方法的基础与工具 类型 按骨架极性强弱分类非极性 苯乙烯 二乙烯苯聚合物中等极性 具甲基丙烯酸酯结构极性 含腈基 亚砜基 酰胺基 羰基 酚基等基团 外观 组成与结构 外观 微观小球组成的宏观小球 如一串葡萄 微观小球的面积总和即树脂的 比 表面积350 450m2 g1000 1300 H107 组成 聚合单体苯乙烯交联剂二乙烯苯致孔剂甲苯 二甲苯等 DIAIONHP 20微孔结构 结构式 分子式 型号 型号 D 101型号 DA 201型号 DB 301分子式 C20H22 n分子式 C13H13N n分子式 C15H19O2 n结构 PSD结构 PAD结构 PMD结构式 结构式 结构式 吸附机理 由物体高度分散或表面分子受作用力不均等而产生表面现象表面现象之一是具吸附作用树脂的吸附力是范德华力这种分子间力包括 氢键力定向力诱导力色散力遵从类似物容易吸附类似物原则吸附容量主要与比表面积有关吸附速度与粒径 孔隙率有关 1 2 树脂的质量要求与质量评价 树脂的质量要求 一般规格标准名称 牌 型 号 结构 包括交联剂 外观 极性等 物理参数粒径范围 含水量 湿密度 真密度 视密度 干密度 表观密度 骨架密度 比表面 平均孔径 孔隙率 孔容等 残留量限度未聚合单体 交联剂 致孔剂等添加剂等残留量限度参数 树脂残留物总量检查 树脂的安全性等 树脂的质量评价 残留物检查项目及限度暂订为 苯 2ppm甲苯二甲苯另苯乙烯 烷烃类 二乙基苯类 二乙烯基 20ppm限量不能高于国家标准或国际通用标准 树脂残留物总量检查 建议参考美联邦条例3卷21条食品和药品用蒸馏水 15 乙醇 5 乙酸洗脱方法 50ml树脂柱 流速350 400ml h弃去1L初洗液 收集2L洗液 挥干 105 恒重 浸出物重 850 恒重 灰分 二者之差为残留有机物限度 洗脱提取出的有机物应 1ppm 安全性检查 苯乙烯型树脂 其它类型的树脂应制订相应基团或添加剂的限量检查安全性动物试验 1 3 树脂吸附纯化的一般技术要求 树脂的前 预 处理 新树脂应按所提供的规格 标准验收 使用前仍应进行前 预 处理 应提供前处理的具体方法与目的 建立处理合格与否的评价指标与方法 经前 预 处理合格的树脂方可使用 药液的上柱吸附与洗脱分离纯化工艺的主要工序 上柱 吸附 洗脱 建立合理评价指标 防止泄漏与漏洗吸附泄漏点 上柱终点 洗脱起点 水洗终点 洗脱终点判定方法 提供树脂用量 上柱 洗脱流速洗脱剂种类 用量 提供纯化工艺具体参数 柱规格 上柱温度 药液浓度等 树脂的再生恢复树脂吸附纯化功能的操作称为再生当比吸附量或吸附容量 洗脱量下降时 需再生纯化同一品种的树脂经纯化其吸附容量仍下降30 以上则应视为不宜再使用 提供再生工艺的方法与目的 建立评价树脂再生是否符合要求的指标与方法 说明树脂经多次反复再生后纯化效果的一致性 1 4 树脂纯化工艺合理性评价指标与方法用比上柱量 比吸附量 比洗脱量 保留率 纯度等树脂吸附特性参数可评价 上柱 吸附 洗脱三个主要分离纯化过程的效果 质量 效益 沉降密度 Sedimentationdensity W V 湿视密度 W 干树脂重量V 水中沉降后体积单位体积湿树脂干燥后的重量用于体积 重量换算便于计算树脂用量准确评价上柱 吸附 洗脱效果 比上柱量 Saturationratio S M上 M残 WM上 上柱液含量药液体积 浓度M残 过柱流出液含量流出液体积 浓度评价树脂吸附 承载的能力是确定树脂用量的参数 比吸附量 Absorptionratio A M上 M残 M水洗 WM水洗 水洗脱液含量水洗脱液体积 浓度评价树脂的真实吸附能力是选择树脂种类 评价树脂再生效果的参数 比洗脱量 Eluationratio E M洗脱 WM洗脱 洗脱液含量洗脱液体积 浓度评价树脂的解吸能力与洗脱溶剂的洗脱能力是选择树脂种类及洗脱溶剂的参数 保留率 Reservationrate R M洗脱 M浸出 100 M浸出 上柱前浸出液含量 浸出液体积 浓度 评价树脂纯化工艺的效益 适用范围的参数 纯度 Purity P M成分 M总固体 100 M成分 洗脱液中可测成分总含量M总固体 洗脱液中总固体物量评价树脂纯化工艺的效果 质量的参数 2 分子蒸馏 Molaculardistillation 2 1 概念分子蒸馏是在高真空条件下 利用待蒸馏药液表面分子平均自由程的不同 进行的特殊的液 液分离技术 是纯化技术之一 2 2 原理分子运动自由程气态分子相邻两次碰撞所走的路程平均自由程任一分子运动时都在不断变化自由程 某时间间隔内自由程的平均值原理在混合物中轻分子平均自由程 重分子若在离蒸馏液面上方设置一冷凝面使其位置轻分子平均自由程 冷凝面 重分子平均自由程轻分子必被冷凝 重分子因达不到冷凝面而回落到馏液中 从而达到混合物分离的目的 2 3 分子蒸馏技术研究现状 20世纪30年代出现 60年代达到工业应用水平 日 英 美 德 俄相继设计制造了多套装置 用于分离天然维生素A 我国研究始于80年代末 分子蒸馏技术已在石油化工 塑料 香料 食品中应用 医药工业中应用 如维生素类 甾醇类 油脂 脂肪酸类 芳香油等高沸点 热敏性及易氧化物质的分离纯化 2 4 分子蒸馏的特点 由于分子蒸馏真空度高 蒸发速度快 温度低 较常规蒸馏方法能极好的保留物料的天然品质 分子蒸馏热损失少 分离效果好 具有选择性 在产品分离纯化上 被视为天然品质的保护与回归者 适于高沸点 热敏性及易氧化物质的分离纯化如从山苍子油中分离芳香油柠檬醛 23 在油脂副产物中分离维生素E辣椒红色素中除去残留溶剂等 是分子蒸馏技术在医药工业中的应用实例 2 5 分子蒸馏装置 是分子蒸馏技术的核心 北京化工大学已开发出成套工业装置 分子蒸馏装置大多为简单蒸馏型 包括圆筒式 降膜式与离心式三种应用较多的是离心式 离心式分子蒸馏装置的特点是 加热时间短 可得到极薄的均匀液膜 蒸发效率 热效率及分离度高 几乎无压力损失 极少有发泡危险 适用于高粘度液体的分离纯化 3 反渗透法 ReverseOsmosis 从溶液中分离溶剂的方法3 1 原理 净水原理的应用渗透压纯水 盐溶液高度差反渗透外加大于盐溶液渗透压的力反渗透膜醋酸纤维膜聚酰胺膜孔径1 2nm纯水层厚度2倍效果最佳选择性吸附 毛细管流动机理Gibbs吸附式 溶质吸附量 溶液表面张力 C溶质浓度当d dc 0 则 0即可使溶液中溶质在界面上形成负吸附而存在一个纯水层 外加压力即可反渗透与溶质分离 3 2 应用实例及方法评价 1 实例 感冒灵水提液的分离浓缩处方 银花 板兰根 野菊花等六味装置 外压管束式二醋酸纤维素膜组装压力45Kg cm2 截留率98 透水速度0 1 0 2吨 米2 天结果 浓度为6 07克 升经135h达58 20g 升达真空浓缩要求 2 方法评价近19个工作日 浓缩9 5倍达到实用应增加渗透有效面积 4 超滤法 Ultrafiltration 4 1 概念 选择性分子分离技术利用特殊高分子膜 醋酸纤维素膜 聚砜膜 分子量1 3万 在一定条件下 压力 流速 温度 将药液中不同分子量物质加以分离的新技术4 2 原理 似反渗透法净水变溶剂分离为不同分子量分离膜的孔径 性能有所不同 似分子筛作用中药成分中有效成分分子量多在1000以下无效成分分子量较大如淀粉50万蛋白质0 5 50万多糖20 50万果胶 树脂15 30万 4 3 设备与方法定型超滤机不同规格 截留分子量大小 如J 48型超滤机超滤膜聚砜膜 列管式工作压力2 4Kg cm2应让预滤达到澄清要求方能超滤4 4 特点流程简单 周期短常温下操作可阻留热原 细菌能保持活性和稳定性目前推广情况及问题 产量预滤 四 中药制剂中药用辅料应用现状及展望 一 药用辅料在制剂研究中的作用 含义药用辅料是制剂处方设计时 为解决制剂的成型性 有效性 稳定性 安全性 顺应性加入处方中的 除主药以外的一切药用物料的统称 不同剂型辅料的习惯称谓液态药剂附加剂固态剂型赋形剂软膏 栓剂基质新型给药系统载体中药制剂处方设计过程实质是依据医疗需耍 半成品特性与剂型要求筛选 应用药用辅料的过程药用辅料在制剂研究中可起如下作用 1 保障药物的有效性多酶片 胰蛋白 淀粉 脂肪酶 肠溶衣料素片 肠溶衣片2 提高药物稳定性 CD挥发油包合物3 降低药物毒 副作用治咳喘芸香草油硬脂酸钠虫蜡基质 滴丸具肠溶性掩盖不良臭味避免胃刺激性克服恶心呕吐副作用4 掩盖 改善药物不良嗅味糖衣衣料黄连素 黄连素糖衣片5 方便药物应用 发挥药物最佳疗效抛射剂云南白药 云南白药气雾剂 6 不同辅料与制剂技术可控制药物显效速度 部位和时间 液体 气体 固体分散介质及速释技术注射剂 气雾剂 固体分散体 舌下片 口崩片等 高分子材料 粘稠性阻滞剂等及缓释延效技术丸剂 混悬剂缓释片剂 缓释胶囊剂等 药物载体及靶向给药技术 TargetedDeliveryDrugTechnique 被动靶向技术微球 纳米粒 脂质体等主动靶向技术单抗 配体修饰的脂质体 纳米粒 微球等物理化学靶向技术磁性微球 栓塞复乳等 PH效应型自调式给药系统如胰岛素依赖性糖尿病人 若血糖达一定水平时 葡萄糖 G 可被葡萄糖酸氧化酶 G OX 氧化产生葡萄糖酸而降低局部PH 若G OX与胰岛素 Insu 一同包被于对PH敏感的水凝胶中这种凝胶在低PH时会溶胀或熔融而释放药物作成制剂 进入体内 G Insu G OX Insu G 00H pH InsuG浓度增大 或PH降低 Insu释药浓度也增大 挑战与难度聚合物选择 生物相容性 系统对信息反馈的条件 反应时间 7 不同辅料与制剂技术可改变药物功效 不同辅料与制剂技术可以使同一药物显现不同的治疗作用药物制剂技术给药途径治疗作用硫酸镁溶液剂口服致泻 利胆注射剂注射抗惊厥 降血压胰酶肠溶片口服助脂肪消化注射用胰注射治疗胸腔积液蛋白酶血栓性静脉炎 毒蛇咬伤盐酸散剂口服催吐吐根碱注射剂注射阿米巴痢疾不同辅料与制剂技术可发现药物新用途相当于发明一种新药 8 制剂辅料 处方 工艺影响药物疗效抗凝血药 双香豆素片例第一种片17年来疗效稳定为便于服用新设计处方 变动工艺第二种凹痕片无抗凝血作用 溶出度低 重设计处方第三种片药效强 凝血酶元下降产生了出血倾向这是一片剂辅料与成型工艺的变动致药效作用变化的实例 必须引起高度重视 二 药用辅料应用原则二个最基本原则 1 最低用量原则满足制剂成型有效稳定方便要求为限即是说用量恰到好处以节约原料降低成本减少剂量应用方便 2 无不良影响原则不降低药品的疗效 不产生毒副作用 不干扰质量监控 通常要求辅料为 惰性 物质 即其物理 化学 生物学性质稳定避免不良影响 充分用其有利影响 是应用 研究的重要内容 三 应用现状 1 中药片剂的赋形剂应用现状共计59种中药片剂 说明的辅料的如下表 可见 标准中 中药片剂需加辅料大部分未写出 写明的以常用润湿剂 吸收剂 润滑剂 粘合剂为主 2 中药注射剂附加剂应用现状 已知制法的品种共59个 由于一个品种可有多种附加剂 故含每种附加剂的品种数总和大于总品种数59个 目前已有标准中药注射剂使用附加剂的频率依次为 增溶剂 止痛剂 等渗调节剂 抗氧剂 四 中药制剂辅料应用进展以中药液体制剂辅料应用技术为例看中药制剂辅料应用进展目前重点是提高现有辅料的应用技术促进新辅料的研发与应用 中国药典 2005年版一部制剂通则收载的中药液态剂型有 合剂 口服液 糖浆剂 酒剂 酊剂 流浸膏剂 露剂 搽剂 洗剂 涂膜剂 滴鼻剂 滴眼剂 注射剂等12种临床上应用的中药液态剂型还有灌肠剂 油剂 乳剂等多种下面按分散系统讨论药用辅料的应用进展 1 中药溶液剂中药用辅料的应用技术中药溶液剂一般是指药材的提取物 半成品 以分子或离子状态分散在溶剂中形成的澄清或澄明液体制剂 由于中药制剂成分的复杂性 稳定的溶液型液态剂型不多药典制剂通则规定贮藏过程中仍应为澄清或澄明的剂型露剂和溶液型注射剂 其它未作明确性状界定 如合剂 仅规定为内服液体制剂 糖浆剂为水溶液 限定为澄清液体的酒剂 酊剂 流浸膏剂等剂型 亦在久置时可能产生沉淀 这里将这几类液体剂型均归为溶液型 可见保持和稳定分子分散状态 即增加半成品的溶解度 改善溶解成分的物理 化学 生物学稳定性改善制剂的外观性状 将成为中药溶液型制剂应用辅料需解决的关键技术问题 溶剂及其应用技术 选择溶剂行之有效的经验规律 相似者相溶 是影响溶剂分子与溶质分子间相互作用的诸多因素 如化学的 电性的 结构的 综合作用的结果 采用复合溶剂或潜溶剂 Cosolvent 从不同极性溶剂的特点看 可以利用半极性溶剂的诱导偶极特性 来弥补单一溶剂的不足 这成为溶液型制剂制备中解决难溶性药物溶解度问题的有效方法之一 中药复方成分溶剂的筛选中药成分复杂 各成分极性差异较大 成分间的相互作用亦可能影响其极性 因此 宜在熟悉各成分结构性质的前提下 通过实验 用测定表观溶解度的方法 选择实用而恰当的溶剂 常用溶剂药用水纯化水注射用水注射用油大豆油麻油茶油其它非水溶剂如乙醇丙二醇PEG500油酸乙酯等 增加半成品溶解度的附加剂及应用技术传统汤剂服用剂量较大原因复杂中药成分饱和浓度 有效治疗浓度只有增加剂量 以满足有效用药剂量要求溶液型中药新制剂研究要求提高浓度以减小剂量方法 增加难溶性药物溶解度 加入以下附加剂增溶剂助溶剂复合溶剂pH调节剂 成盐 等方法由于中药成分复杂 性质各异应用这些辅料必须慎重 增溶剂的应用技术增溶的概念CMC增溶剂的增溶性质 分子量与HLB值HLB值在15 18有资料载为10 18或15 40者增溶剂用量的筛选 三元相图制作与意义增溶剂的毒副作用 非离子型表面活性剂阳离子型 阴离子型 非离子型 同类型表面活性剂给药途径不同亦不一样 静注 口服 外用 多认为非离子型口服无毒性但实验观察有损害肠道生物膜的情况增溶剂的毒副作用受多种因素影响 无普遍固定规律药物制剂在应用增溶剂时应作相应的药理毒理试验增溶操作法增溶剂的种类及常用品种非离子表面活性剂吐温类普郎尼克类 PluronicF 68 泊洛沙姆 Poloxamer 国产 关于羟丙基 环糊精 助溶剂的应用技术用于复方中药成分助溶未见报道概念机理 络合 复盐 缔合助溶剂有机酸及其盐 酰胺类 无机盐 多聚物等 潜溶剂 Cosolvent 应用技术概念机理常用潜溶剂乙醇甘油丙二醇等 pH调节剂 成盐 的应用技术复方中应注意的问题避免顾此失彼 稳定剂的应用技术物理 化学 生物学稳定性 pH调节剂及其应用pH调节剂的作用与化学稳定性 水解 氧化 药物溶解性 药效 生理适应性关系常用pH调节剂种类及应用方法种类酸 碱缓冲溶液方法预测原液pH据目的选pH调节剂注意避免过调 抗氧剂选择与应用作用 种类 氧化电位低的强还原剂阻止 延缓氧化过程的阻滞剂协同剂与螯合剂常用品种亚硫酸盐类 VitC 半胱胺酸等抗坏血酸棕榈酸酯 生育酚等酒石酸 柠檬酸 VitC等依地酸二钠 EDTA Na2 二巯基丙醇等 防腐剂 矫味 矫臭剂的选择与应用防腐剂是指能防止或抑制病源微生物发育生长的化学药品 广泛用于各种类型液态药剂中 以保证制剂的生物学稳定性原则 由于防腐剂一般无生理作用的专一性 应严格控制应用范围 在能用药剂学其它方法满足药剂无菌或达微生物限度要求时 一般不用或少用抑菌剂 选用方法 应考虑用量与药液pH值间的关系油 水分配系数制剂中其它附加剂对防腐剂的影响复合防腐剂的应用及安全使用等问题液态剂型矫味 矫臭宜充分重视制剂的色 香 味对药物顺应性的极积意义 2 中药混悬剂中药用辅料的应用技术 中药混悬剂研发的现状与意义 含义混悬剂是指难溶性固体药物以0 5 m以上微粒分散在液体分散介质中形成的多相液态制剂 现状主动设计为混悬剂者少 溶液剂因浸出方法 溶解度差异 各组分相互作用 灭菌或贮存影响 由溶液型变成胶体型直至混悬型 如中药合剂 糖浆剂 多数口服液 一些流浸膏 酊剂 严重者明显沉淀 甚至结块 极影响质量和用药安全 对策应据所含组分理化性质 用药剂量 经预试 开发 研究为混悬剂 再据混悬剂的特点与质量要求进行辅料选择工艺研究与质量评价避免目前实际上存在的的由于液态制剂性状界定不明 使研制与质控者均难以把握的现状得以改善为此 主要通过合理的应用助悬剂 润湿剂 絮凝与反絮凝剂三种混悬剂的稳定剂来达到 助悬剂的选用 概念 SuspendingAgents 是指能增加混悬剂分散介质粘度 阻止微粒下沉的物质 应用一般宜通过流变学参数测定 选择具塑性或假塑性 并兼具触变性的助悬剂为最理想 用量应适宜 过多会使体系粘稠不易再分散单用不能得到理想的结果 宜与混悬剂的其它稳定剂配合使用通常是在絮凝与反絮凝系统中加适宜助悬剂以满足混悬剂的全面质量要求 润湿剂的应用药物不能被润湿很难制备成稳定混悬剂复方中药混悬剂的半成品疏水性很强的少见中药有效成分不少具有疏水性如大黄素 葫芦素等 常用润湿剂一类是表面张力小能与水混溶的液体如乙醇 甘油等 此类润湿效果不佳另一类是表面活性剂 有很好的润湿效果宜根据给药途径不同而选用不同种类的表面活性剂外用阴离子型 肥皂 月桂醇硫酸钠等阳离子型 新洁尔灭等非离子型 司盘类内服非离子型 吐温类 普流罗尼类等 絮凝剂与反絮凝剂的应用絮凝剂 反絮凝剂均是调整混悬剂Zeta电位的电解质 亲水胶和阴离子型高分子化合物低浓度时 也是有效的絮凝剂絮凝与反絮凝实质是由微粒间的引力与斥力平衡发生变化所致 而斥力 引力大小的变化与双电层电荷密切相关 若所加电解质能中和电荷 则起絮凝作用 若所加电解质增加了电荷 则起到了反絮凝的作用 可见电解质既可作絮凝剂又可作反絮凝剂 中药混悬剂稳定剂的综合应用混悬剂是热力学与动力学均不稳定体系 为达稳定作用 应充分考虑用药目的与影响稳定性的众多因素 采取综合稳定措施 如在混悬型中药合剂中同时加反絮凝剂与助悬剂 高分子亲水胶的存在使单个存在的微粒不易聚结 粘度增大 下沉缓慢 若成型工艺上能保持在不沉降粒径