仿制药一致性评价-北京(孙亚洲)20160316.pptx

仿制药一致性评价 孙亚洲2016年03月19日 自我介绍 1985年7月 1998年1月国家医药管理局中国医药研究开发中心制剂室1998年2月 1999年3月北京红惠医药发展有限公司药物研究所任所长1999年4月 2003年4月北京巨能实业有限公司生命技术中心任副主任2003年4月 2005年8月北京昭衍博纳生物技术有限公司总经理2005年8月 至今北京亚欣保诚医药科技有限公司总经理兼任合资成立的长沙晶易以及长沙三友医药科技有限公司技术总监2015年8月起兼职湖南省试验动物中心 GLP评价中心 副主任兼药学部负责人担任北京锐业制药 北京柏雅联合药物研究所 北京颐悦医药科技 南京海辰药业 上海通用药业 江西珍视明药业 千金湘江药业等公司的研发技术顾问 华润三九集团 山东新华制药等公司技术专家团队成员电话箱从事药品开发研究30年 参与 负责过各种级别和类型的新药品种开发100多个 其中早期有硝苯地平缓释片 普拉洛尔缓释片 炎痛喜康及片剂 马吲哚及片剂 红惠公司 现为北京嘉林制药 的国内独家品种阿托伐他汀钙及片 法昔洛韦及片等 巨能公司的巨能钙系列产品和下属3个药企的10多个已批准上市品种 昭衍新药中心的几十个品种 05年9月至09年底与江西珍视明药业合作开发的17个品种 有13个获得生产批件 08年与江西三九药业开发氨溴索口服液于2010年1月获得2个生产批件 无糖型和有糖型 与康恩贝药业09年底合作的氨溴索注射液2011年1月获得生产批件 与华润三九 康恩贝药业 华北制药 山西普德药业 山东新华等多家企业合作开发十多个项目 已注册申报的100 获得临床 或生物等效性批件 在目前审评及其困难的情况下 2015年仍有2个项目获得了生产批件 哈尔滨瀚邦的5类生物制品猪源纤维蛋白粘合剂 国药准字S20150012 山东瑞阳的注射用利福平 国药准字H20153165 对乙酰氨基酚口服液 维生素E软胶囊项目已完成注册生产的技术审评 即将获得生产批件 目录 一 仿制药一致性评价政策分析解读与厘清精讲1 相关政策的出台和发展过程以及解读2 对新的药品分类中仿制药变更的解读3 国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见 44号文和FSDA 关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见 征求意见稿 第231号文主要内容解读4 企业如何厘清政策准确开展仿制药注册审评工作二 仿制药质量和疗效一致性评价的方式以及对新药研发模式的影响1 口服固体制剂仿制药一致性评价的背景2 质量和疗效一致性评价的方法及解读3 仿制药一致性评价的范围及误解4 评价流程和困惑 5 对委托制 或购买制研发模式的巨大影响和转变6 固体制剂药物体内作用过程7 生物利用度 生物等效性和溶出度的来源和概念三 普通固体制剂体外溶出度评价方法重点事项介绍1 需要进行溶出度测定的口服制剂类型2 溶出度评估前基础研究3 溶出度测定方法的开发4 参比制剂及存在的问题5 注册生产资料中用什么样品做溶出曲线对比6 溶出液中药物量的测定方法及验证7 溶出曲线测定取样点选择和对比中f2的计算8 溶出度曲线对比研究案例及困惑解读 四 人体生物等效性试验 BE试验 1 相关的基础知识介绍2 试验基本要求3 研究的总体设计 一 仿制药一致性评价政策分析解读与厘清精讲 1 相关政策的出台和发展过程 2012年 国务院关于印发国家药品安全 十二五 规划的通知国发 2012 5号 2012年01月20日发布三 主要任务与重点项目 一 全面提高国家药品标准 全面提高仿制药质量 对2007年修订的 药品注册管理办法 施行前批准的仿制药 分期分批与被仿制药进行质量一致性评价 其中纳入国家基本药物目录 临床常用的仿制药在2015年前完成 未通过质量一致性评价的不予再注册 注销其药品批准证明文件 药品生产企业必须按 药品注册管理办法 要求 将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究 作为申报再注册的依据 仿制药质量一致性评价工作方案 征求意见稿 意见的通知食药监注函 2012 227号 2012年11月22日发布 评价方法 确定以体外溶出曲线一致为主 向社会征求意见 2013年 关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知 国食药监注 2013 34号 2013年02月16日发布 评价对象 对2007年修订的 药品注册管理办法 实施前批准的基本药物和临床常用仿制药中的化学药物 分期分批进行质量一致性评价 工作原则 一 科学适用 分类处理 尽量选择体外方法进行评价 对体外评价不能满足一致性评价要求的 应增加生物等效性试验 并要获得先批准临床 二 分步实施 全面提高 首先开展口服固体制剂的评价 其次开展注射剂的评价 最后开展其他剂型的评价 三 加强引导 鼓励先进 国家机构和企业均可制定品种的研究方案和标准 主要内容 国家制定政策和技术标准 企业为实施主体 需要注册申报与现场核查 审评 审批 将军 药监局 吹响冲锋的号角先锋官 中检院 一马当先 但士兵 药企 按兵不动 没有配套政策和高层推动 企业压力和积极性不高 最终不了了之 2015年 国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见 国发 2015 44号 2015年08月18日二 主要任务 七 推进仿制药质量一致性评价 特点是首次打出组合拳 制定奖励和处罚政策 A 重新定义新药和仿制药 B 在临床应用 招标采购 医保报销等方面给予支持 C 不按期完成不予再注册 CFDA于2015年10月30日发布了三个指导原则 普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则 征求意见稿 普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则 征求意见稿 仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则 征求意见稿 CFDA于2015年11月8日出台 关于征求 关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见 征求意见稿 意见的公告 2015年第231号 重新吹响号角 死命令 不成功便成仁 2016年 国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见 国办发 2016 8号 2016 03 02从国家行政最高机构给各部委 省直辖市政府发文 强化 一致性评价 的力度 内容基本与CFDA的231号文一致 仅对基药中需要进行临床有效性评价的品种从2018年推迟至2021年 需开展等效性评价品种仍为2018年底 总局关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告 2016年第51号 2016年03月04日1类 境内外均未上市的创新药 指含有新的结构明确的 具有药理作用的化合物 且具有临床价值的药品 2类 境内外均未上市的改良型新药 指在已知活性成份的基础上 对其结构 剂型 处方工艺 给药途径 适应症等进行优化 且具有明显临床优势的药品 3类 境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品 4类 境内申请人仿制已在境内上市原研药品的药品 5类 境外上市的药品申请在境内上市 2 对新的药品分类中仿制药变更的解读 2 仿制药一致性评价中定义参比制剂是指用于仿制药质量一致性评价的对照药品 可为原研药品或国际公认的同种药物 而在新分类的3和4中仅规定是仿制境内 外未上市原研药品的药品 为什么 2016年03月16日发布的 化学药品注册分类改革工作方案解读 中的解读 无法追溯或者原研药品已经撤市的 建议不再申请仿制 如坚持提出仿制药申请 原则上不能以仿制药的技术要求予以批准 应按照新药的要求开展相关研究 一些早年的药物已难以确定原研 此类药物说明已是早年 至少约20年以前 上市 已有更新更好的药物替代 因此不支持在新药注册中批准已被市场和临床淘汰的 已处于低水平的药物 而是要在另一战略板块 国内已上市药物的仿制药一致性评价中去解决 其中的深意彰显出国家局高瞻远瞩的顶层设计 体现 新药注册 中的 新 字 3 国务院44号文和FSDA第231号文主要内容解读 接上页 接上页 接上页 接上页 接上页 接上页 行业共识 按此法规办理 近年国外上市的药品 特别是尚在专利期的品种 国内无专利 严格控制管理难以购买的处方药 按照国内可接受的价格和方式从原研厂家成功进口临床试验用对照药的可能性凤毛麟角 药监局制定该法规的本意是为了保证临床试验对照药的可靠性 但实际效果却成为帮助外国制药企业打垮国内药企的 最大功臣 成为制药行业的千古罪人 接上页 例1 奥美拉唑 镁盐的胶囊 片 国内外均有原型和镁盐两种药物 是原型与国外原型制剂比 镁盐与阿斯利康的镁盐制剂比 还是与其中之一比 国外发展的趋势是公认镁盐为口服最佳药物 本人认为均应该与奥美拉唑镁比 阿斯利康的洛赛克 例2 奥美拉唑镁肠溶胶囊阿斯利康国内上市最早为肠溶胶囊 后改为肠溶片 但其在国外仍然是肠溶胶囊 洛赛克肠溶片是将原肠溶胶囊内装的肠溶包衣小丸 减小丸径增加小丸数目 再加上其它直压性辅料后压片 为了提高门槛 丸径很小制备的工艺难度和成本加大 与辅料粉末混合的均匀性 衣膜的耐压性等 阻止国内仿制而将以前的肠溶胶囊改为肠溶片 实质上与内装肠溶小丸的胶囊无差异 个人观点 可以用洛赛克肠溶片作为国内肠溶胶囊的参比制剂 例3 布洛芬干混悬剂国外无干混悬剂 属于改剂型品种 暂可以不进行一致性评价 如果企业有提高质量要进行评价的话 国内批准有美国强生的布洛芬混悬口服液 美林 也是混悬型溶液 与干混悬剂本质上一致 完全可以以其为对照药 研究中根据各自剂型的特点 至少需要对布洛芬的晶型 粒度及粒度分布 混悬液的沉降情况 溶出度 有关物质 含量等关键理化性质进行全面对比研究 干混悬剂特点 多剂量 特殊情况为单剂量 如辉瑞的阿奇霉素干混悬剂和礼来的头孢克洛干混悬剂 矫味制剂 颗粒剂 单剂量 例4 改规格品种改规格的规定 不得低于单次给药的最低剂量 不得高于单次给药的最高剂量 且要保证剂量准确和利于服用 避免分成1 3 2 3份等类似方式服用 如上市品不符合此规定 则放弃不再评价 不可能被批准 若原研无同样规格 则根据制剂和规格情况在充分研究基础上选择 如 原研品为10mg片 上市品为5mg 7 5mg片 服用剂量为5和10mg 则7 5mg建议放弃 5mg规格体外溶出度对比研究如原研片为中间压痕可分剂量 可在对原研片分半后其含量均匀度 含量 溶出度是否一致的基础上 选择半片进行对比 上市品2片对原研1片的方式通常不采用 例5 改为前体药物 醋酸泼尼松片国外原研为泼尼松片 国内210家企业有214个批文 为泼尼松的醋酸酯 是泼尼松的前体药物 在体内水解转换为泼尼松起效 因两者属于不同的化学结构药物 理化性质与泼尼松差异较大 不可以采用泼尼松片为对照药 只能按照新药的技术要求 在进行药学和动物药代动力学的相关研究基础上 再与泼尼松片进行生物等效性研究 或开展临床研究 4 企业如何厘清政策准确开展仿制药注册审评工作 1 目前的监管形式和药企 研发单位的困惑和对策 监管现状 药监局为了迎合国家大政方针的需要 以及改变现有的医药研发乱象 在没有通盘规划和细则研讨下匆忙出台各种导致药品研发行业巨变的大框架法规政策 后续的执行细则迟迟未能出台 执行部门和药企 研发单位现状 下属药监部门因没有具体执行法规细则 处于茫然无措境地 特别是新3类品种以及原料药 制剂的4类 企业不知如何申报 监管机构也不知如何受理 审评中心不知如何审评 仿制药一致性评价更是一团迷雾 众多的未知数需要有答案 个人建议 新药研发 平心静气 打好内功 静等政策出台 仿制药一致性评价 摸着石头过河 但要争分夺秒往前走 以科学性应对注册的不确定性 2 企业心态调整 不要怀疑国家和药监局开展仿制药一致性评价的决心和对逾期未完成品种的撤销文号 全力以赴积极投入人力 物力和财力尽快开展 抓住机遇 科学组织 变死亡大限为腾飞起点 3 企业对策 基地紧俏 提前多点布局 在对临床基地开展的临床项目的严查下 基地原承担的项目基本全军覆没 且因BE试验技术层面上的要求 革命性的提高 现有技术人员的水平也难以短期大幅提高到合规标准 更关键的是国家相关部门并没有出台BE试验的详细技术规范 基地想做而不敢做 目前绝大部门基地已没有承担等效性和临床试验的积极性 BE和临床研究将出现比审评排队更严重的 梗阻 现象 BE价格常规项目已达到200万以上 有的开价在300万以上 餐前 餐后 基本没有讨价还价的余地 基地首先是安排保证退审或撤回项目的重做 无力承接过多项目 建议 提前与多个基地签订意向性合作协议并支付部分费用 占坑排队 积极寻找合作单位 开展不需要基地全面参与的BE预实验 初步验证样品是否等效 不断改进 调整处方工艺 为正式的等效性试验打下坚实的基础 时间紧 费用高 需要有得有失 今后获得生产批件及其困难 所有企业的领导们都是一个品种都不想放弃 但事实不是理想 建议企业根据品种的市场占有率和发展前景 当家吃饭品种 要全力力保完成BE 一般品种 先完成溶出度评价 鸡肋品种 则建议放弃 非基药品种 部分企业 特别是中小企业打翻身仗的极佳机会 大型国有 或老企业因基药多 压力巨大 主要精力在基药评价上 对批准家数不多尚未达到充分竞争 近些年批准的 本企业市场领先 或份额较低的品种 进行全面的市场情况分析调研 以及对该品种的原研品 各家上市品的技术水平的初步对比评估 选出有可能 出人头地 的品种 不计成本抢到前3家完成一致性评价 极大的可能会促使企业腾飞 对于一致性评价的总体建议 1 口服固体制剂仿制药一致性评价的背景1 1国内已批准上市药物的总体情况1 1 1品种分类 1 约90 以上为仿制药或改良型仿制药 包括仿制国外上市国内未上市品种 2 在原研基础上的少量合理的和大部分不合理的改盐 碱基 改剂型品种 改规格品种 以及更大量的对其的仿制品 如改盐 氧氟沙星 或左氧氟沙星 国外为原型及盐酸盐 国内开发有原型 盐酸 乳酸 甲磺酸 如改剂型 普通片剂改胶囊 合理 改分散片 需要有依据 如盐酸氨溴索改为分散片 分散在水中再喝时 因片剂的局限性无法通过大量辅料及液体辅料来掩盖氨溴索的局麻作用 口腔中失去味觉 难以忍受 故不是合理剂型 而可以达到掩味效果的口服溶液更为合理 此类药物更为复杂 在仿制药一致性评价尚未实现的情况下 国家暂未对其提出整顿计划 但肯定是早晚的事情 因该类品种的问题最大 二 仿制药质量和疗效一致性评价的方式以及对新药研发模式的影响 3 部分国内 首创 的品种 主要是地标升国标品种 中西药复方 如银杏达莫片 感冒灵等 部分新药 如注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠等 4 约1 不到的国内 原研药 有大几百个1类新药 大跃进式 的在研 注册申报与批准 远超国外同期数量水平 实质上 鱼目混珠 很大部分是国外经详细研究筛选发现有缺陷被淘汰的化合物 国内的研究水平特别是评估机制远远落后发达国家的制药巨头 制药巨头的研发是几千人集团作战 各负其责通力合作 技术研发者和项目评估决策者分离 而国内是小团体几个人全盘负责 继承中国的 自己的孩子天底下最好 的传统意识 且对巨大的投入承担不起失败的压力 不能对新化合物研发的风险性做出准确判断 如何研发 批准上市的新1类药物 将会祸害国人 1 1 2上市前后研究情况 1 绝大部分品种未与原研药进行过体外及体内的一致性对比研究 2 同一品种处方工艺 生产设备条件 辅料质量水平等与原研品差距较大 即 品名相同 本质不同 德国拜耳的尼莫地平片 是采用聚乙二醇 PEG 经固体分散技术制备的高溶出度制剂 而国内大部分是普通混合工艺制备的片剂 基本不溶出 辉瑞的阿托伐他汀钙片原料药经微粉化处理 D90有较严格的控制 而国内首家嘉林制药批准时并未微粉化 辉瑞的阿奇霉素干混悬剂希舒美 礼来的头孢克洛干混悬剂均是经掩味的处方工艺处理制备 几乎无苦味 儿童可接受 但国内未处理直接制备 难以接受 3 原地标升国标品种基本未进行过处方工艺合理性筛选研究 药理毒理 生物等效性或临床有效性试验 4 02年 注册管理办法 实行后以及近年批准的注册期间进行过一致性对比研究和评价的品种 批量几乎为实验室或中试生产水平 而非正式的商业化大生产线制备的产品 5 生物等效性试验的真实性和规范性存在较大问题 结果不可靠 等效性试验因受试药物的质量 受试者情况 受试者试验期间的生活控制 检测方法的可靠性 试验控制的科学和规范性 数据处理等等影响 美国多年前在开展一致性评价时 排除BE试验过程的影响 仅仅是由于制剂样品本身 其首次BE的等效率约为48 也有统计数据说是20 30 个个等效绝不可能 今后生物不等效将是一种 新常态 此等效而非彼等效也 1 1 3临床使用情况 1 临床效果的差异性很大一部分国产品效果不如原研品或进口品例 a 当年的三代头孢注射用头孢克肟临床使用原则制剂为100 原料药无菌粉末分装 同样溶剂溶解后静注 不知道是何原因所致 b 尼莫地平片 达克宁乳膏等等 普通抗生素 无效 国产克肟 仍无效 进口克肟 有效 2 临床使用的顺应性差例1 重酒石酸卡巴拉汀胶囊规格 1 5mg 3mg 4 5mg和6mg规格适应症 轻 中度的老年痴呆用法用量 从1 5mg 次剂量开始给药 根据耐受性情况逐步提高剂量 最大至6mg 次 剂型规格合理性分析 A 常规考虑的最佳方案 制备成3mg规格中间压痕可分剂量的片剂 以长条形为佳 可服用半片 1片 1 5片 2片 B 人性化考虑的最佳方案 国外上市规格 理由如下 a 老年人一般会同时服用多种药物 个数越多越容易出现差错 b 轻 中度痴呆患者意识上有一定程度缺失 简单化是最佳策略 例2 布洛芬混悬液和滴剂 2 质量和疗效一致性评价的方法及解读 国家局发布的 仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则 确定 目前推荐的生物等效性研究方法包括体内和体外的方法 按方法的优先考虑程度从高到低排列 药代动力学研究方法 药效动力学研究方法 临床比较试验方法 体外研究方法 2 1药代动力学研究指导原则 即采用人体生物利用度比较研究的方法 通过测量不同时间点的生物样本 如全血 血浆 血清或尿液 中药物浓度 获得药物浓度 时间曲线 Concentration Timecurve C T 来反映药物从制剂中释放吸收到体循环中的动态过程 并经过适当的数据 得出与吸收程度和速度有关的药代动力学参数如曲线下面积 AUC 达峰浓度 Cmax 达峰时间 Tmax 等 通过统计学比较以上参数 判断两制剂是否生物等效 解读 主要看AUC和Cmax 某些特殊制剂只看AUC 例 奥美拉唑碳酸氢钠胶囊 或细粒剂该品种注册时必须首先与阿斯利康的洛赛克 奥美拉唑镁肠溶片 或胶囊 进行等效性对比 因一为胃溶速释制剂 一为肠溶制剂 其Tmax和Cmax肯定不一致 故仅比较AUC的差异来判断是否等效 2 2药效动力学研究指导原则 在无可行的药代动力学研究方法建立生物等效性研究时 如无灵敏的血药浓度检测方法 浓度和效应之间不存在线性相关 可以考虑用明确的可分级定量的人体药效学指标通过效应 时间曲线 Effect Timecurve 与参比制剂比较来确定生物等效性 例 阿卡波糖片其降糖作用的机制是抑制小肠壁细胞和寡糖竞争 而与 葡萄糖苷酶可逆性地结合 抑制酶的活性 从而延缓碳水化合物的降解 造成肠道葡萄糖的吸收缓慢 降低餐后血糖的升高 阿卡波糖本身并不被吸收入血发挥作用 因此不能通过测定血药浓度比较等效性 而是靠测定血糖浓度这个效应指标来比较 2 3临床比较试验指导原则 当无适宜的药物浓度检测方法 也缺乏明确的药效学指标时 也可以通过以参比制剂为对照的临床比较试验 以综合的疗效终点指标来验证两制剂的等效性 然而 作为生物等效研究方法 对照的临床试验可能因为样本量不足或检测指标不灵敏而缺乏足够的把握度去检验差异 故建议尽量采用药代动力学研究方法 或者通过增加样本量或严格的临床研究实施在一定程度上可以克服以上局限 问题 如何获得如此大量的参比制剂 费用昂贵 推测 国内大量的无参比制剂的改盐 改剂 改规格 地标升国标类如何办 可能会参照临床比较试验的方式 按照1类药的技术要求与同类临床公认标杆药物进行临床试验研究 如 对乙酰氨基酚类的单方 或复方制剂 国内规定对乙酰氨基酚在OTC药物中每天最高剂量为2g以内 而FDA是4g以内 故国外的制剂对乙酰氨基酚通常是0 325g的规格 按照一次1 2片 粒 一天3 4次服用最高量则超出国内限量 仿制或进口 以前批准上市者除外 必须降低剂量 则改变剂量后新的组方品种需要按照1类药要求进行临床研究 2 4体外研究指导原则 一般不提倡用体外的方法来确定生物等效性 因为体外并不能完全代替体内行为 但在某些情况下 如能提供充分依据 也可以采用体外的方法来证实生物等效性 根据生物药剂学分类证明属于高溶解度 高渗透性 快速溶出的口服制剂可以采用体外溶出度比较研究的方法验证生物等效 因为该类药物的溶出 吸收已经不是药物进入体内的限速步骤 对于难溶性但高渗透性的药物 如已建立良好的体内外相关关系 也可用体外溶出的研究来替代体内研究 1 体外溶出度仅在特殊情况下可以替代人体生物等效性试验 基本否定了体外4条溶出曲线一致即有约90 以上的制剂可达到生物等效的意见 2 限定在BCS分类的1和2类 且有充分研究结果和文献支持的基础上 3 2012年以来 中检院遴选了各种情况的75个品种开展一致性评价 结果很多品种均能达到体外4条甚至更多条的溶出曲线一致 但生物等效性或临床效果很不一致 最终只发布了6个品种的一致性评价溶出度对比方法 以溶出度为评价方法的指导思想以失败告终 审评中心只对下述情况认可体外评价 体外研究仅适用于特殊情况 例如在肠道内结合胆汁酸的药物等 对于进入循环系统起效的药物 不推荐采用体外研究的方法评价等效性 但药品审评中心最新的等效性指导原则 以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则 征求意见稿 并不认可这一观点 如何处理尚需谨慎对待 2 5 国内外一致性评价方法的对比与发展 1 初期阶段 2 5 国内外一致性评价方法的对比与发展 2 2015年要求 无原研参比品的可能要选择 研究方法总结BE研究是在试验制剂和参比制剂生物利用度比较基础上建立等效性 优先考虑程度从高到低排列 体内研究方法 推荐 体外研究方法 不推荐 药代动力学方法 药效动力学方法 临床比较方法 3 仿制药一致性评价的范围及误解 一致性评价并不局限于固体口服制剂 是所有的制剂品种 只是不同的剂型评价的重点项目及指标不同 固体口服制剂是全面的对比研究 并不局限于溶出曲线和BE 还包括有关物质的杂质谱 含量均匀度和含量 异构体 包装材料 稳定性等等 溶出度曲线对比研究并不局限于溶出度本身 还包括药物晶型 溶解度 粒度及分布等各方面理化性质 药物的剂型特点 处方工艺及其关键参数 是其各方面性质的综合体现 不仅仅是检测 还包括方法学研究及验证 溶出度曲线一致性与BE等效的关系及困惑 4条溶出曲线一致90 以上可以等效 1条 4条溶出度曲线不一致生物等效性肯定不一致 基本已否定该结论 也不一定 众多评价的参与者们对于与原研参比制剂的溶出度曲线对比是 无所适从 一头雾水 1 既然什么也说明不了 那么费九牛二虎之力做它干什么 2 什么情况下才算溶出曲线 真正一致 到底怎么评判 3 怎么找到有区分力的介质和条件 这个条件下曲线一致就能保证体内BE等效 4 如何才能得到准确的溶出度结果 溶出度方法分类 无区分力 具有体内外相关性 有区分力 预测辅料 生产工艺等方面发生不可预测的变化时是否发生变化 以及不同企业制剂之间质量是否存在差异性 可以预测仿制药与原研药 或变更前后的产品是否等效 对制剂进行日常监测 但不一定能够体现出质量的差异 在此以黄晓龙 药品审评中心 雷继峰 上海安必生制药技术有限公司 两位老师的文章内容来进行总结说明 案例1 某仿制速释片剂原料药在pH1 7 5水溶液中溶解度很低 且随pH较大变化 属于生物药剂学分类系统 BCS 中的第II类 采用美国药典 USP 上收载的同品种溶出测定方法 桨法rpm 溶出介质为水 0 5 十二烷基硫酸钠 SLS 溶液 分别在900mL的4种不同pH介质中比较了仿制片剂与原研片剂的溶出曲线 结果两种制剂在4种不同pH介质中的溶出曲线均一致 进行了人体生物等效性 BE 预试验 空腹 10例受试者 结果表明 在体内仿制药的最高血药浓度和药时曲线下面积的均值都明显低于原研药 两者生物不等效 原因可能如下 1 溶出度测定方法的合理性 表活的浓度过高 与胃肠道中液体介质存在很大的不同 致使在该体外溶出条件下并不能真实反映原料药从片剂中溶出的实际情况 2 仿制产品处方工艺的合理性 该仿制片剂使用的原料药的粒径较粗 影响其溶出度 溶出曲线比较的结果并不能真实反映两者在体内的行为 后续研究改进 1 将溶出介质中助溶剂SLS的浓度由原来的0 5 降低到0 1 2 减小了原料药的粒径 结果表明 当采用0 1 SLS的水溶液为介质时 较粗粒径原料药制成的片剂 溶出曲线与原研药存在明显的差异 而原料药粒径减小后制得的新的仿制品与原研药的溶出曲线是一致的 新仿制片剂与原研药分别在空腹与进食条件下剂型BE试验 结果表明 新开发的溶出度测定方法不但具有一定的区分能力 并且与体内试验所获的结论也是一致的 即具有体内外相关性 为进一步考察新的溶出度方法是否确实能预测不同企业生产的同一片剂在体内的行为 研究组还选用已在美国批准上市的2个同品种的仿制药A及仿制药B 同时与原研药及仿制品 采用细粒径原料药制成的仿制片剂 进行了溶出曲线的对比 是否有更加茫然 不知所措的心情 经千辛万苦做出的4条与原研对照药一致的溶出度曲线到底有什么用 4条曲线不一致可以去做BE吗 到底溶出度的哪些内容和结果最重要 结果表明 3个与原研药生物等效的仿制片剂 在其它3种不同pH介质中进行的的体外溶出度的对比 曲线也不完全相同 0 1 SLS溶液有区分力 并不代表其它含0 1 SLS的3种介质也具有区分力 故该文献的最后结论不准确 应该提供在具有区分力的0 1 SLS水溶液中进行对比的曲线结果 1 评价药品批内 批间质量的一致性 即使生物不等效也能对质量的一致性进行考察 2 指导新制剂的研发 包括创新药和仿制药 有助于处方组成和工艺参数的筛选 特别是对于难溶性药物或制剂手段包衣 包合的药物 考察其是否能溶出 3 有助于在药品发生某些变更后 如处方 生产工艺 生产场所变更和生产工艺放大 确认药品质量和疗效的一致性 以及是否需要进行生物等效性研究 4 对于已建立起溶出度与生物等效性良好相关性的品种 可以通过体外溶出度测定来替代生物等效性控制产品的质量 不可或缺 这点已得到世界范围内的一致公认 溶出度的作用 5 对于缓控释 治疗窗狭窄的药物 可以控制其是否有出现突释的风险 6 用于药品日常质量检测和监控 7 有助于对不同体质人群 食物以及其它药物等对生物等效性是否产生影响的研究 大部分的作用还是体现在体外的质量控制 真正与生物等效性相关的很少 建议 不要把体外溶出度曲线对比看的过高过重 关键是要揭示其实质 在有充分研究结果的基础上 即使不一致 只要能够说明其本质原因也是可以接受的 4 评价流程和困惑 困惑和问题 1 一致性评价的等效性是否需要备案 要 2 用于药学对比研究的参比制剂是否需要办理一次性进口 征求意见稿规定要办 看正式稿如何定 建议所有使用后和未使用的样品均拍照 留存作为证据 3 什么算改变处方工艺 按照 已上市化学药品变更研究的技术指导原则 评判 4 处方工艺改变 标准提高研究 时间很紧 是否会给予延长时间 5 药监局如何 何时解决大量的需要做等效性品种与临床基地紧缺的不对称矛盾 6 具体法规和管理细则未出台 尚不知主管单位和注册申报流程 5 1 委托研究的原有模式研发单位完成临床前小试 中试生产企业完成注册样品制备研发单位完成质量和稳定性研究 整理资料注册申报获得临床批件 研发单位任务完成 生产企业进入临床试验注册生产生产批件问题 出现生物等效性不一致如何办 5 对仿制药委托制 或购买制研发模式的巨大影响和转变 研发单位责任 生产企业责任 临床机构或CRO责任 扯 皮 重新进行处方工艺研究 再来一遍 体外 真正全面 一致 无责任 反复研究将是 常态化 5 2 委托研究变化趋势及可能的发展方向预测 由 小包或大包 形式向分阶段化 根据每阶段的研究结果签订下阶段合同的形式发展 在进行BE之前 仅从体外的药学研究无法确定是否可以通过BE 因此不可能由委托方 包过 BE 需要对合同从科学性上签订相关条款 或制定项目研究计划书作为合同的附件 规定好双方的工作任务 一旦出现BE不等效可以明确找到责任方 由于长期以来中国以仿制药开发为主 整个行业已形成以药学研究为主要工作和评判标准的习惯 水平还停留在药学研究可以搞定一切的阶段 必须立即把关注点仅由药学向同时关注药理毒理 体内药代动力学 药效动力学和临床效果等综合性方面全面发展 以赶上以 临床疗效 为最终评价指标的新高度 制药企业 委托方 寻找研究单位 受托方 及研究单位对委托方应具备的新标准例 某企业依拉普利片的溶出度评价高溶解性药物 4种溶出介质中自制片和原研片均在20分钟达到全溶出 但原研片前15分钟溶出时呈现溶蚀现象 颗粒逐步脱落溶出 溶出明显低于自制片且片间RSD高于10 以上 自制片5分钟崩解即达到约90 以上 且片间RSD较低 是表明自制片质量更好吗 看其说明书 有恶心 呕吐 胃炎等胃肠道不良反应 适应症为降压药 使用人群为中老年人 且长期服用 应该是原研片根据药物的特点设计的片剂溶出特点 以避免溶出太快胃局部浓度过高产生刺激 需要查询确证其机理 如双氯芬酸钠之类的非甾体抗炎药是吸收入血后的作用机制所致 并不是直接的胃刺激 或是15min前溶出过快会在体内快速吸收而引起血压下降过快 体内要转化成活性体起效 此原因可能性小 需要与综合能力强的单位合作 仅仅从药学方面进行设计和研究已远远满足不了一致性评价的知识面需要 6 固体制剂药物体内作用过程 口服 口腔 胃和 或肠溶出 吸收入血液系统 药物在生理条件下的析出 再溶解 体内各脏器 组织分布 起效 作用靶点 代谢 排泄出体外 与溶出度相关 与等效性直接相关 药效动力学 药代动力学 生物等效性的基础 血药浓度一致 临床效果基本一致 7 生物利用度 生物等效性和溶出度的来源和概念 7 1生物利用度 bioavailability F 是指药物从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度 绝对生物利用度 是指该药物与其相等剂量静脉注射给药 100 被利用 时相比 被机体吸收利用的百分率 相对生物利用度 则是以指定的参比制剂为100 被利用 然后其它相同剂型或不同剂型药物在相同条件下与参比制剂相比的百分利用率 不是只有口服制剂才做生物利用度研究 透皮给药制剂 皮下或肌肉注射等也有利用度问题 也不是所有口服制剂都有生物等效性问题 口服溶液剂 胃肠道局部作用不吸收的药物如枸橼酸铋钾 黄连素等 不需要做等效性 生物等效性属于其中的一部分 7 2溶出度 是指药物从固体 或其它制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度 7 2 1溶出度的来源 是为了解决难以对每批次药物均通过测定 费时 费力 费钱 的生物等效性来控制药品质量 而设计出的有可能替代体内生物等效性试验的方法 7 2 2溶出度的理论基础 药物的溶出和溶解对吸收具有重要影响 因此 体外溶出度试验有可能预测其体内行为 7 2 3溶出度的标准和限度确定依据 在药品批准过程中确定溶出度标准时 应考虑到药物的溶解性 渗透性 溶出行为及药代动力学特性等因素 以保证药品批间质量的一致性 变更以及工艺放大前后药品质量的一致性 溶出度的限度最终是由体内的药代参数确定 在研发时注意关注点不要仅停留在体外溶解度和溶出度上 更应注重体内的情况 1 创新药溶出度标准如何确定对于创新药申请 应提供关键临床试验和 或生物利用度试验用样品以及其他人体试验用样品的体外溶出度数据 常用方法 a 采用不同的关键生产参数制备两个或更多的样品制剂 并研究其体外溶出特征 如溶出20 40 60 80 和100 b 采用一定受试者 比如n 12 对具有最快和最慢溶出度特征的样品与参比制剂或拟上市样品进行体内对比试验 c 测定这些受试样品的生物利用度及体内外关系 具有极端溶出度特征的样品亦称为边缘产品 如果发现具有极端溶出度特征的样品与参比制剂或拟上市样品具有生物等效性 则将来生产的溶出特征符合规定的产品可保持生物等效 前提 参比或拟上市样品已经过药理毒理 临床试验证明其安全性和有效性 确定体外溶出度标准和限度 如 BCS 类 各受试制剂溶出度均较高的情况下 主要是受体内渗透性差异的影响大 起主要作用 并不一定生物等效 溶出度差异很大 也不一定体内不等效 2 仿制药申请 或一致性评价溶出度标准如何确定应在了解药物性质 剂型特点和药代动力学性质的基础上 与原研品进行充分溶出曲线研究对比 达到一致为基础 再根据可接受的临床试验用样品 生物利用度和 或生物等效性试验用样品的溶出度结果 制定溶出度标准 无论是新药还是仿制药申请 均应根据体内试验结果来确定溶出度的方法和限度 而不是根据体外溶出度结果来定体内等效性 体内外有可能具有相关性 也有可能不具有相关性 三 普通固体制剂体外溶出度评价方法重点事项介绍 1 需要进行溶出度测定的口服制剂类型 片剂 胶囊 颗粒剂 干混悬剂 口服混悬液 溶出度 局部用制剂 不做生物等效性不等于不需要做溶出度 药物发挥作用仍然需要从制剂中溶出 2 溶出度评估前基础研究也可称为前期评估 是对产品发展以及溶出度方法开发的前期研究评估 是在方法开发之前 对药物各种文献的查询和分析 理化性质 重点是溶解性质 难溶性药物的晶型 粒度及分布 稳定性情况 制剂特性 剂型自身特点 包括处方组成和工艺的情况 溶出试验的基础 用以评价剂型的溶出行为的滤膜 溶出介质 介质体积和溶出设备 以及检测溶液中药物量的方法 进行研究和筛选 2 1生物药剂学分类系统根据药物的溶解性和渗透性 推荐以下生物药剂学分类系统 BCS Amidon1995 渗透性通常是采用动物离体十二指肠或小肠进行测定 人体内的绝对生物利用度可以反映其渗透性 通常大于90 以上可以认为属于高渗透性 但首过效应较高的除外 1 BCS 类 高溶解性 高渗透性药物口服溶出后即可快速吸收 通常无等效性的问题 但需要关注制剂因素对溶出度的影响 研究中如可以证明崩解后药物即可完全溶出 则在处方工艺和稳定性试验过程中相当部分的样品可以采用崩解度代替溶出度的检测 在禁食状态下 胃内滞留 排空 T50 时间为15 20分钟 对于 类及某些情况下的 类药物的口服制剂 以0 1mol LHCl为介质 在适当的溶出度试验条件下 15分钟的溶出度大于85 时 可认为药物制剂的生物利用度不受溶出行为的限制 即制剂的行为与溶液相似 在这种情况下 胃排空速度是药物吸收的限速步骤 如果药物制剂溶出比胃排空时间慢 建议在多种介质中测定溶出曲线 高溶解度药物不一定就必须快速溶出 还受对胃肠道的刺激性 稳定性等的影响 有时需要控制其溶出的速度和量 主要根据被仿制品的情况和临床效果而定 BCS 类药物制剂的溶出度比较相对最为简单 1 如果原研对照药呈现出四条溶出曲线一致 即处方工艺筛选时一般只需要筛一种介质即可 为了与体内一致 推荐采用0 1mol L盐酸 但最好是要对比不同转速的溶出度差异 原因是原料药的高溶解度可能掩盖制剂工艺过程中处方或参数的不一致或者崩解剂用量的差异所导致的差异 在研究的初期 如证明溶出与崩解直接相关 也可以采用崩解度来筛选处方及工艺参数 2 如果原研对照药在不同pH的介质中呈现出不一致的四条溶出曲线 自制制剂与对照药在一种或者三种介质中 f2值 50 而部分介质f2值 50 导致这种原因的可能性是对照药中存在一种或几种pH依赖性辅料 而自制处方和对照药处方不同 或该辅料用量不一致 如海藻酸钠 卡波姆 丙烯酸树脂系列 碳酸钙 磷酸氢钙等等 这种情况需要将有pH依赖性的辅料调至跟对照药一致或接近 在细致 准确的文献调研基础上的原研对照药的处方分析和工艺研判是药品开发的前题 质量控制是率属于处方工艺研究的一部分 不能相互独立 各自为政 牢记CTD资料的大质量概念 2 BCS 类 低溶解性 高渗透性药物 因受药物的溶解度影响 容易出现药物从制剂中溶出缓慢或不溶出的问题 导致生物利用度低 药物从制剂中的溶出是其吸收的限速步骤 且能够较好的建立体内外相关性 口服制剂中相当多的药物属于难溶性化合物 跟制剂加工需要 生物膜的渗透特性 体内分布等有关 此类药物制剂的药物理化性质 处方和工艺与溶出度关系密切 考验制剂和溶出度检测的水平 非pH依赖性药物 不同介质中的溶出曲线大体上一致 除药物和制剂因素外 检测方法主要靠添加表活来满足区分力 经常出现的问题 每一条溶出曲线都比对照药快 或慢 通过调整亲水性 疏水性辅料比例 崩解剂用量 哪怕不添加 原料药粒径 均无改善 此种情况 通常是手工制粒 一般过快 或者是湿法制粒机的过度制粒所致 一般过慢 加入粘合剂制粒时的搅拌时间 剪切速度对颗粒性质影响很大 需要研究确定关键参数 本人已碰到过5个以上药物有此种情况 特别是处方中有乳糖和微晶的容易发生 程度差异较大 有的是容许多搅拌3 5min 严重者搅拌多半分钟就对溶出产生影响 1条或多条曲线不一致 通常是处方中辅料有pH依赖性所致 注意表活种类和浓度的筛选 pH依赖型药物 按照指导原则分类 不应该算在难溶性药物的范畴中 此类药物经常会出现在某个介质中溶出曲线不一致的情况 通常该介质主要是在其pH 饱和溶解度的拐点附近 出现了较高区分力所致 而其它介质不是因为溶解度低不能充分溶出 就是过高而快速溶出 如后面对布洛芬样品的分析 需要在pH 溶解度曲线的基础上 进一步的细化pH值进行考察 如果在有区分力的介质中自制品出现快于对照药 需要比较溶出的状态 再从全面的角度分析原研药为何要控制其溶出 3 BCS 类 高溶解性 低渗透性药物 吸收基本不受溶出度影响 难以建立体内 外的相关性 只要制剂在1 2小时可以溶出 生物利用度与溶出的快慢无关 而与人体的情况关系更密切 即此类药物制剂出现不等效的可能性较大 溶出度的研究可参照BCS 类 4 BCS 类 低溶解性 低渗透性药物 即口服难以吸收的药物 不太适宜做口服制剂 双重影响更不易建立体内 外相关性 注意 难以吸收和生物利用度低不是一码事 后者有可能是由于首过效应等因素所致 即不能以生物利用度低就认为是难以吸收 类药物通常制成静脉注射剂使用 如紫杉醇等 上述分类原则可作为制定体外溶出度质量标准的依据 也可用于预测能否建立良好的体内 体外相关性 5 主动吸收的药物如钙 铁等金属离子 是通过肠道的特殊转运酶吸收入血 且人体血液中要保持其浓度的稳定一致 这类药物不能按照常规的等效性思路来考虑 通常较难查询到药物渗透性的文献 在胃肠道内稳定且吸收程度高于90 或有证据表明其良好渗透性的药物 可认为是高渗透性药物 2 2原料药在不同溶媒中溶解度和稳定性的测定2 2 1高 低溶解度和pH依赖型药物 1 高 低溶解性药物判定方法 在37 1 下 测定最高剂量单位的药物在250mLpH值介于1 0和8 0之间的溶出介质中的浓度 当药物的最高剂量除以以上介质中的药物浓度小于或等于250mL时 可认为是高溶解性药物 否则即为低溶解度药物 问题 用什么测 原料药 通常80 120目粉末 什么介质 通常用水 pH1 0 或1 2的盐酸溶液 pH4 0 或4 5的醋酸盐缓冲液 pH6 8 8 0的磷酸盐缓冲液 如何做 先采用药典凡例的溶解度测定方法 如果可以明确的判断是否能够溶解 则可以下高 低溶解度的结论 如难以判断 则需要采用摇瓶法测定饱和溶解度来判断 如何判断 是看药物在全部溶剂中的溶解情况 而不是其中1到若干个的结果 低溶解度的达不到漏槽条件的难溶性药物如何办 通过测定溶解度 筛选不同种类的表面活性剂 要涵盖阴离子 非离子型和阳离子型 确定合适的种类后再对不同浓度进行筛选 确定可以达到漏槽条件的最低表面活性剂浓度 浓度如何确定 测定化合物在生物相关介质中的饱和溶解度 再测定化合物在不同浓度表面活性剂中的饱和溶解度 选择两者相接近的 通常情况下 表面活性剂的浓度要高于它的临界胶束浓度 CMC 具体CMC数据见溶出度试验的开发和验证 USP1092 国内通常使用十二烷基硫酸钠 SDS 和吐温 80 注意表面活性剂的纯度 对溶出度结果有较大影响 注意离子化效应出现的沉淀现象 如SDS与磷酸钾盐出现盐析沉淀 而与磷酸钠盐不出现 当需要加入表面活性剂而溶解度与pH值无关时 可以采用水做介质 以避免其它酸 碱和盐产生的影响 加入表面活性剂后通常会对UV法检测产生干扰 需要采用HPLC法等检测 工作量大幅增加 不推荐在水相中加入有机溶剂作为介质 2 pH依赖型药物在不同pH值的溶剂中溶解度不一样 随pH值增高而增加 或随pH值增高而降低 有的pH下属于高溶解度 有的属于低溶解度 需要测定pH 饱和溶解度曲线 过量药物分别在37 不同pH值溶剂中用摇床振摇36小时 过滤 测定滤液药物浓度 计算溶解度 在拐点后加密pH点 根据该曲线寻找可以达到漏槽条件的pH介质 pH依赖型在质量标准的溶出度方法中基本不考虑加表面活性剂来提高溶出度 而是通过选择适宜的pH值 但在处方工艺研究及溶出曲线对比时 可以在低溶解度的pH介质中加入表活以提高区分力 举例 布洛芬的溶解度研究及制剂溶出曲线对比为典型的pH依赖型药物 在pH5 0以上溶解度急剧上升 本品中布洛芬在900ml溶出介质中完全溶出时的药物浓度为0 222mg ml 在pH6 0PBS溶液 基本可以达到漏槽要求 3倍浓度 而pH7 0PBS溶液的介质的溶解度为漏槽条件的10倍之多 现行各国药典中布洛芬固体制剂中采用pH7 2的PBS溶液为溶出介质 对不同质量溶出有差异的制剂没有区分力 选择不合理 布洛芬片剂的溶出度曲线对比 900ml溶剂 桨法 50转 在水 pH1 0 pH4 0溶剂中自制片 国外上市片和国内上市片因溶解度低溶出在40 以下 曲线基本无明显差异 可以考虑加表活再进行研究 在pH6 5和7 2的介质中明显表现出差异性 pH6 5介质中 自制片10min溶出为90 国外上市片80 15min均在约95 是否自制片必须降低到与国外上市片一致 从布洛芬临床上的解热止痛和有静脉注射剂的方面考虑 溶出快没有安全性方面的问题 反而会加快吸收而起效 因此自制片应该更佳 根据pH 饱和溶解度曲线在符合漏槽条件的pH区间上继续选择不同的pH值介质进行曲线对比考察 见下页图 结果均体现出区分力 且本品溶出度均高于对照药 根据日本橙皮书的条件测定的结果 自制高于其规定的布洛芬片剂30分钟70 的限度 本品为89 5 而对照药为76 6 刚过限度 另橙皮书颗粒剂的溶出度要求更高 桨法50转时15分钟的累积溶出度 85 该条件下自制片为70 对照药不到40 因此 从安全性角度考虑 溶出度加快没有问题 更利于临床快速起效 故认为本品优于对照药 未选择在其它3种不能充分溶出的介质中添加表活的方式继续研究 3 药物在介质中的稳定性需要对药物在各种介质中的稳定性进行研究测定 包括化学 指出现降解等 和物理 指出现析出等 稳定性 特别是采用HPLC法检测时 因溶出液待检测的时间较长 更需要注意 总结分析 pH依赖