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病因与不良反应研究与评价 流行病学教学组流行病与卫生统计学教研室吉林大学公共卫生学院 1 主要内容 病因学研究基本知识怎样解决临床问题病因学研究的评价应用实例 本ppt以引用四川大学华西医院老年病科吴红梅副教授 循证病因 课件为主 引用部分版权归原创所有 2 病因学研究基本知识 病因学研究基本概念与病因相关的临床问题病因学研究的主要方法病因 不良反应研究证据的分级病因学研究常用统计学指标 3 病因学研究基本概念 1 病因是指引起人体发生疾病的原因 病因学是指研究疾病病因的科学 病因 致病因素 直接 间接 危险因素 研究内容 用流行病学方法研究并验证危险因素是否与疾病发生有因果关系 且评估因果联系的强弱 例 吸烟与肺癌关系 4 病因学研究基本概念 2 不良反应的研究实质上也是病因学研究 因 造成不良反应的各种因素 如各种治疗措施 药物 手术 医疗过程中临床医师经常需要考虑某种危险因素或治疗措施是否对患者有害 利大于弊 用他人的研究结果来回答提出的问题真实性重要性实用性 5 Lilienfeld陈述 那些能使人群发病概率升高的因素 就可认为是病因 其中某个或多个因素不存在时 人群疾病频率就会下降 LilienfeldAM 1920 1984 约翰 霍普金斯大学流行病学教授 定义 6 广义 泛指使疾病频率增加或升高的因素流行病学又称之为危险因素 狭义 有害的微生物 有毒的化学物质 有害的物理因素等 定义 7 按病因的性质分 生物性因素真菌 细菌 病毒 立克次体 衣原体等等物理性因素温度 紫外线 湿度 压力 噪音 X线 声 光 热 电化学性因素化学药品 试剂等 病因的种类 8 按来源分 来自宿主的遗传因素 年龄 性别 生产条件 嗜好 生活方式 职业 免疫力 适应 来自环境的 自然环境 气温 气湿 海拔高度 日照等等社会环境 婚姻 经济文化 社会制度等等 病因的种类 9 10 Henle Koch原理 1882 Henle 1809 1885 Koch 1852 1915 FriedrichGustavJacobHenle 犹太人 德国解剖学家和病理学者 首先提出感染的寄生病原论 RobertKoch 德国19世纪著名细菌学家1905年获得医学诺贝尔奖 Henle的学生 证实了Henle微生物学上的假设 病因判定的标准 11 1 疾病患者中总是能检出该病原体 2 其他疾病的患者中不能检出该病原体 3 疾病患者中分离该病原体 传代培养物能引起实验动物患相同疾病 4 能从患该病动物中分离到相同病原体 Henle Koch原理 1882 病因判定的标准 12 病因判定的标准 13 14 8条标准关联的强度关联的时间性关联的 特异性 关联的可重复性剂量 反应关系关联的一致性关联的合理性实验证据 Hill英国皇家医学会职业医学分会中 1965 病因判定的标准 15 常用的病因判定标准关联的时间顺序 前因后果关联的强度 强度越大 因果的可能性越大 1 OR RR 2 剂量反应关系 3 生态学相关关联的可重复性 不同人群 地区 时间关联的合理性 保守的 vs 革命性的 研究的因果论证强度 病因判定的标准 16 与病因相关的临床问题 该疾病是什么原因造成的 该药物或治疗措施会导致什么不良反应吗 是否需要停药 DoesexposuretoaluminumcauseAlzheimer sdementia Dostatinscausecancer 17 研究设计与因果论证强度 18 病因学研究的主要方法 19 病因 不良反应研究证据的分级 推荐级别证据分级A1同质多个随机对照试验的系统评价单个随机对照试验 可信区间窄 观察结果为 全或无 B2同质队列研究的系统评价单个队列研究 包括低质量的RCT结局研究3同质病例 对照研究的系统评价单个病例 对照研究C4系列病例观察 包括低质量队列和病例对照研究D5基于生理 病理生理和基础研究基于经验未经严格论证的专家意见 OxfordCentreforEvidence basedMedicineLevelsofEvidence May2001 20 病因学研究常用统计学指标 因果相关性强度的指标RR 前瞻性 RCT cohortstudyOR 回顾性 case controlstudyNNH numberneededtoharm clinicalimportance暴露多少研究对象可导致1例发病发生1例不良反应所需治疗的患者数 21 相对危险度 relativerisk RR 前瞻性研究常用的指标 指病因暴露组的发病率与未暴露组发病率的比值 用于说明前者是后者的多少倍 RR 1 表示试验因素 暴露因素 是疾病的有害因素RR 1 表示试验因素 暴露因素 是疾病的有益因素RR 1 表示试验因素与疾病无关 22 比值比 oddsratio OR OR 两个比值之比 指病例组研究因素的暴露比值与对照组的暴露比值之比 比值 odds 是指某事物发生的概率与不发生的概率之比 23 NNH MethodforassessingclinicalimportanceRCTorCohortstudy notcase controlstudyCalculationtodeterminehowmanypeoplemustbeexposedtotheharmfulagenttocauseanadverseoutcomethenumberneededtoharmonemorepatientsfromthetherapy导致1例术后副作用 如谵妄 的发生需要治疗 如安定 病人的人数NNH 1 ARI 24 因果相关性强度的指标 当所研究疾病的发病率较低时 OR近似于RR 故在回顾性研究中可用OR估计RR 其解释与RR同 易于统计分析RR或OR愈高 则因果关系强度愈强RR或OR有多大才有意义 无一定的标准1 2 1 5 弱联系1 6 2 9 中等联系 3 0 强联系 25 可信区间ConfidenceInterval 因果关系的强度外 评价精确度按一定的概率去估计总体参数所在的范围95 的可信区间循证医学估计总体参数假设检验 RR 26 怎样解决临床问题 Howtosolveaclinicalproblem 27 怎样解决临床问题 问上级医师问同事查阅教科书专业杂志 真实性 重要性 实用性时间 28 怎样解决临床问题 循证临床实践步骤 EBCP 提出问题 askaquestion 检索证据 acquireevidence 评价证据 appraiseevidence 应用证据 applyevidence 后效评价 afterassessment 29 30 临床病案 ClinicalScenario 64岁女性 以 无痛性肉眼血尿1周 为主诉入院 患者吸烟20年 有10年高血压史 长期服用钙通道阻滞剂控制血压 入院后经B超 膀胱镜等检查 发现膀胱左侧壁 三角区3枚乳头状新生物 术前怀疑膀胱肿瘤 在积极术前准备后 于入院后3天行经尿道膀胱肿瘤电切术 术后病理检查证实为膀胱移行细胞癌 出院前 患者问 她的吸烟史和钙通道阻滞剂使用是否与膀胱癌有关 术后是否必须戒烟并改用其他类型的抗高血压药物 31 临床问题 InitialQuestion 吸烟是否增加膀胱移行细胞癌的危险 使用钙通道阻滞剂是否增加癌症的危险 32 第一步提出问题 AskClinicalQuestions Initialquestion Framingtheinitialquestion answerablePatients population Intervention exposureComparisonOutcome PICO 节约时间 什么类型的临床问题 便于检索 33 最初的临床问题 吸烟是否增加膀胱移行细胞癌的危险 使用钙通道阻滞剂是否增加癌症的危险 34 转变成可以回答的临床问题Framingthequestion 患者类型 P 绝经后妇女干预措施 I 吸烟 钙通道阻滞剂对照措施 C 不吸烟 未服用钙通道阻滞剂临床结局 O 膀胱移行细胞癌 癌症 35 第二步查询证据 AcquireEvidence PICO keywordsTypeofquestion harmBestevidenceLevelsofevidenceOptimalsourceofevidenceSearchingworthwhile 36 查询证据的步骤 选择数据库 optimalsource 最佳信息数据库决定于临床问题 时间和可获得性 制定检索策略 searchstrategy PICO和问题的类型 检索结果 results 如referencemanager管理 筛选问题相关的文献 screening 37 第三步评价证据AppraiseEvidence 证据的真实性Aretheresultsvalid 证据的重要性Whataretheresults 38 总结文献内容 方法学和结果部分 Design Setting Participants Descriptionofexposures MainoutcomemeasuresPICOS 39 证据的真实性Aretheresultsvalid 病因学或不良反应研究是否采用了论证强度高的研究设计方法试验组和对照组的暴露因素 或治疗措施 结局的测量方法是否一致 是否采用了盲法观察期是否足够长 结果是否包括了全部纳入的病例病因学和不良反应研究因果效应的先后顺序是否合理危险因素 或治疗措施 和疾病 或不良反应 之间有否剂量 效应关系病因学和不良反应研究的结果是否符合流行病学的规律病因致病和不良反应发生的因果关系是否在不同的研究中反映出一致性病因致病效应和不良反应发生的生物学依据是否充分 40 1 研究方法的论证强度 哪种研究方法 论证强度如何 是否源于真正的人体试验 最可靠 41 研究一 TripathiA FolsomAR AndersonKE Riskfactorsforurinarybladdercarcinomainpostmenopausalwomen Cancer 2002 95 2316 2323为了解吸烟史与绝经妇女膀胱癌的关系 该研究于1986年纳入37459名55 69岁妇女 随访至1998年 共11年 437516人年 吸烟人群发生69例膀胱癌 143232人年 而不吸烟人群发生42例膀胱癌 293284人年 吸烟的相对危险度为5 49 现在吸烟的 和2 10 既往吸烟的 42 研究二 PahorM GuralnikJM FerrucciL etal Calcium channelblockadeandincidenceofcancerinagedpopulations Lancet 1996 348 493 497这是一项钙通道阻滞剂与癌症关系的队列研究 该研究收集了美国3个地区71岁以上的未患癌症的老年队列 分为服用钙通道阻滞剂组和未服用钙通道阻滞剂组 随访3 7年 在服用钙通道阻滞剂的451例患者 1549人年 中 发生47例癌症 几乎包括所有类型的癌症 两组的癌症发病率分别为3 03 和2 17 相对危险度为1 4 43 研究方法的论证强度 44 2 两组结局 暴露因素的测量方法是否一致 研究者可能对那些已知使用钙通道阻滞剂的对象更加关注 更细致地诊断是否发生了癌症发生了副作用的患者比较关心自己的疾病状况 可能更容易回忆起以往接触过的暴露盲法可以避免 45 3 观察期是否足够长 结果是否包括了全部纳入的病例 以 吸烟是否增加患膀胱癌的危险 为例 如果受试者仅被随访了几周或几月 就无法区分阴性结果的真实性 是吸烟确实没有增加膀胱癌的危险 还是因随访期短 膀胱癌还没有表现出来 46 4 因果效应的先后顺序是否合理 以 钙通道阻滞剂是否增加患癌症的危险 和 吸烟是否增加患膀胱癌的危险 为例 钙通道剂的使用或吸烟的暴露应早于膀胱癌的发生 但是 如果因素和结果两者均同时出现在一个人身上 谁是因 谁是果 例如 高血压患者往往同时有较高的血清胆固醇水平 糖尿病患者往往有心血管疾病 对谁先谁后不能草率下结论 47 例如 Doll和Hill按每日吸烟支数将人群分组 进行队列研究 将肺癌死亡率与吸烟量的关系绘成图 发现随着吸烟量的增加 肺癌的死亡率也就越高 又如 在上述研究吸烟是否增加患膀胱癌危险的队列研究中发现了吸烟与膀胱癌症的剂量 效应关系 随每年吸烟包数的增加 患膀胱癌的相对危险度 RR 也增加 1 19包 RR 1 13 20 39包 RR 5 47 5 危险因素 或治疗措施 和疾病 或不良反应 之间有否剂量 效应关系 48 6 病因学和不良反应研究的结果是否符合流行病学的规律 例如反应停致胎儿海豹肢畸型的例子 反应停销售高峰时 海豹肢畸型的发生率也达高峰 当采取干预措施停止生产和销售反应停后 该畸型的发生率也随之明显的下降 这符合流行病学病因致病的规律 49 7 病因致病和不良反应发生的因果关系是否在不同的研究中反映出一致性 例如 吸烟与肺癌的病因学研究 世界上至少有7次以上的队列研究 30次的病例 对照研究得出相似的结论 说明吸烟与肺癌的因果关系较为真实 而在钙通道阻滞剂增加患癌症危险的病因学研究 虽然也已有多个队列研究和病例 对照研究 但结论不尽一致 说明钙通道阻滞剂与癌症的关系尚不明确 50 8 病因致病效应和不良反应发生的生物学依据是否充分 例如 在上述的队列研究中 研究者提出这样的假设 钙通道阻滞剂可能干扰细胞的凋亡因而导致癌症的发生 但这种推理性的解释实际上是作者本人的假设 其相关的生物学合理性受到讨论者和读者的广泛质疑 但即使缺乏生物学上的合理解释 否定因果关系时也要慎重 因为受科学水平的限制 可能现在无法合理解释的因素 若干年后可以得到解释 51 研究证据的临床重要性 如果我们评价的文献不能满足上述8条标准的前3条 则说明其结果的真实性较差 不能作为指导临床医疗实践的证据 应继续寻找其他文献 反之我们则需进一步明确这种病因学因果关系是否有足够的强度及精确度 因果相关性强度的指标相对危险度 RR 或比值比 OR 的95 可信区间发生一例不良反应所需治疗的患者数 52 因果相关性强度的指标 RR a a b c c d 53 因果相关性强