分子标志物引领下的恶性肿瘤靶向治疗ppt课件.ppt

分子标志物引领下的恶性肿瘤靶向治疗 2012 WHO2000年全球新诊断癌症1000万人发展中国家530万人发达国家470万人 预计2020年全球癌症生存者3000万人全球年新发病率1530万人发展中国家占930万人 61 全球年死亡患者980万人发展中国家占670万人 68 细胞毒药物 依赖肿瘤细胞与正常细胞生长 修复 死亡的动力学间的差异来杀伤肿瘤细胞 选择性差 靶向治疗 具有针对致癌机制 直接攻击致癌病因 选择性强 AntisenseDNA Cytoplasm mRNA DNA protein 分子靶点药物与实体瘤 已上市 肿瘤分子靶向治疗策略 癌基因 抑癌基因生长因子及其受体肿瘤血管生成因子蛋白激酶及信号传导通路法尼基蛋白转移酶端粒及端粒酶DNA拓扑异构酶泛素化途径调控因子DNA引物酶组蛋白去乙酰化酶等 找到正常细胞与癌细胞之间的生化与分子差异作为靶点 肿瘤分子靶向治疗策略 设计理想的靶向抗肿瘤药物 与靶分子高特异结合 高亲合力 分子量小易在瘤组织内通透 稳定的分子化学结构 有利用于延长药物在体内的半衰期 与治疗对象有生物同源性 最大限度地避免宿主的异种蛋白反应等 由于大部分分子靶向药物仅是使肿瘤处于控制状态 并不根治肿瘤 这就更要求靶向药物必须联合各种不同疗法 取长补短 用综合治疗提高疗效与患者的生活质量 分子靶向治疗药物分类 按药物本身性质特点主要分两类 单克隆抗体和小分子化合物 单抗类分子靶向药物常用的有 Rituximab Herceptin IMC Erbitux和Avastin等小分子化合物常用的有 Glivec Iressa Tarceva sorafenib sutent等 肿瘤分子靶向治疗面临的挑战 如何提高现有分子靶向药物的特异性并挖掘已有的分子靶向药物的潜能 如何建立精确的分子靶向治疗方案 降低治疗临床费用 肿瘤组织一开始可能源于单一基因突变 但随着肿瘤生长 可能带来新的基因突变 而单一靶向药物仅能阻止一小部分肿瘤细胞增殖 最有效的方法是同时去除多种关键的异常基因 在临床治疗中使用鼠源性单抗的主要障碍之一是产生人抗鼠抗体 HAMA 反应 通过基因工程技术制备嵌合抗体 chimericantibody 的HAMA反应率较鼠源性单抗低 但完全的人源抗体才是单抗药物的发展目标 小分子靶向药物 作用于在肿瘤形成过程中起重要作用的基因或蛋白质的化合物 目前于肿瘤治疗的小分子化合物多数是一些酶的抑制剂 例如表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族抑制剂 分裂激酶功能域受体酪氨酸激酶亚群抑制剂 多重亚群的酪氨酸激酶抑制剂等 小分子化合物是在细胞膜内发生作用 通过抑制酪氨酸酶磷酸化 阻断信号传道 从而抑制癌细胞的生长和扩散 伊马替尼治疗GIST的作用机制 伊马替尼 激酶区 伊马替尼占据了ATP在KIT激酶区的结合位点从而阻止了底物磷酸化及信号转导信号缺失抑制了细胞的增殖和存活 SavageandAntman NEnglJMed 2002 346 683 ScheijenandGriffin Oncogene 2002 21 3314 Heinrichetal HumPathol 2002 33 484 Corlessetal ProcAmAssocCancerRes 2003 44 AbstractR4447 GIST中KIT和PDGFRA突变 细胞膜 细胞质 外显子11 67 5 外显子9 11 外显子13 0 9 外显子17 0 5 外显子12 0 9 外显子18 6 3 KIT PDGFRA 79 9 Kit突变 7 5 PDGFRA突变 总突变率 87 4 外显子14 0 3 确认的客观缓解率 伊马替尼治疗GIST 随着时间的进展肿瘤缓解的不断改善 0 10 20 30 40 50 60 70 49 58 9 Demetrietal 62 65 15 vonMehrenetal 400mg d n 73 600mg d n 74 患者 33 43 7 Imatinibmesylate处方信息 67 66 34 Blankeetal 格列卫 伊马替尼 处方信息Demetrietal NEnglJMed 2002 347 472 vonMehrenetal ProcAmSocClinOncol 2002 21 403a Abstract1608 Blankeetal ASCO2004GastrointestinalCancersSymposium Abstract2 中位随访时间 月 GIST的突变类型与患者对格列卫治疗的反应 1 KIT外显子11突变患者 受益率 SD PR 90 其中PR为87 2 KIT外显子9突变患者 受益率 70 其中PR48 3 无KIT和PDGFR突变患者 受益率近40 没有PR和CR病人 4 PDGFR突变患者 病理诊断为CD117阴性 PR 40 ASCO2005 基因型可指导Glivec的治疗剂量 外显子9突变时 800mg更有效 ASCO2005 基因型可指导Glivec的治疗剂量 外显子9突变的患者应用Glivec治疗的剂量应为每日800mg 而外显子11突变的患者可为每日400mg Heinrichetal ASCO2005 Abs0007 Iressa 吉非替尼 单药治疗非小细胞肺癌 IDEAL1既往接受1个含铂方案化疗的局部晚期NSCLC n 209 IDEAL2既往接21个以上含铂和泰索帝方案化疗的局部晚期NSCLC n 209 随机 Iressa250mg 每天 Iressa500mg 每天 ResponserateSafetyprofile 直至疾病进展或不能耐受的毒性 IDEAL tumourresponserate ZD1839250mg day ZD1839500mg day 18 411 8 19 08 8 PatientswithCRorPR CR completeresponse PR partialresponse Iressa获益病人 女性 不吸烟 腺癌 血源性肺转移及BACIdeal2250mg500mgTotalMen3 3 3 Woman24 16 19 Adeno14 12 13 Non adeno6 2 4 Total12 9 10 EGFR的突变可预测对Iressa的疗效 ThomasJ etal NEnglJMED350 21May20 2004 SomaticmutationintheTKdomainoftheEGFRGeneSmall in framedeletionoraminoacidsubstitutionsclusteredaroundtheATP BindingpocketoftheTKdomainEGFRmutationdemonstratedenhancedTKactivityinresponsetoEGFandincreasedsensitivitytoinhibitionbygefitinib Erlotinib单药二线治疗NSCLC NCICCTG 试验 N 731IIIB IV期 PS0 3 既往1 3个方案中位年龄61yM64 PS0 167 2个方案50 含铂93 泰素37 中心 分期 PS 对化疗反应 化疗方案数 含铂 分层 主要终点 OS次要 PFS RR QOL 毒性 Shepherd etalPASCO2004 A7022 安慰剂组 Tarceva组 2 1 TARCEVA二线结果 Tarceva Gem治疗晚期胰腺癌NCIC CTGStudyPA 3 NCIC CTGStudyPA 3 DrugAdministration NCIC CTGStudyPA 3 TumorRespomse NCIC CTGStudyPA 3 AdverseEvents NCIC CTGStudyPA 3 NCIC CTGStudyPA 3 Heinrichetal HumPathol 2002 33 484 Corlessetal ProcAmAssocCancerRes 2003 44 AbstractR4447 GIST中KIT和PDGFRA突变 细胞膜 细胞质 外显子11 67 5 外显子9 11 外显子13 0 9 外显子17 0 5 外显子12 0 9 外显子18 6 3 KIT PDGFRA 79 9 Kit突变 7 5 PDGFRA突变 总突变率 87 4 外显子14 0 3 索拉非尼 Sorafenib Nexavar 多吉美 多吉美在RAF激酶水平通过作用于RAF MEK ERK抑制肿瘤细胞的增殖 多吉美 BAY43 9006 通过作用于内皮细胞表面受体酪氨酸激酶VEGFR和PDGFR 抑制相关的信号级联反应 抑制肿瘤血管生成 WilhelmSMetal ClinCanRes 2003 9 suppl AbstractA78 肿瘤细胞 血管内皮细胞 安慰剂组进展侯进入治疗组 安慰剂 索拉非尼400mgbid 1 1随机化N 903 索拉非尼治疗晚期肾细胞癌的随机双盲III期临床 TARGETstrial 216例安慰剂组病人揭盲 转服索拉非尼 索拉非尼400mgbid 19个国家的117个中心 903例晚期肾细胞癌患者先前曾经接受过一种抗癌治疗 必须在治疗结束后至少30天 且不超过8个月 方可进入研究 T Eisen etal ProASC0 2006 42 abstr4524 入选标准不可切除性和 或转移性疾病细胞组织透明可测量性疾病最近8个月内系统性治疗失败ECOG体力状况0或1 索拉非尼治疗晚期肾细胞癌的随机双盲III期临床 TARGETstrial EscudierBetal ECCO 2005 CompleteResponse1 1 0 0 PartialResponse43 10 8 2 StableDisease333 74 239 53 ProgressiveDisease56 12 167 37 Missing18 4 38 8 Patientsrandomizedatleast6weeksbeforedatacut offofMay31 2005 Sorafenib n 451 Placebo n 452 RR Independentlyassessed 随机入组时间 周 无疾病进展患者百分数 0 0 25 0 50 0 75 1 00 中位无进展生存期索拉非尼 24weeks安慰剂 12weeks危险比 S P 0 44p value 0 000001 索拉非尼治疗晚期肾细胞癌的随机双盲III期临床 TARGETstrial 安慰剂 n 452 索拉非尼 n 451 Censoredobservation PFS显著延长两倍 安慰剂 n 452 索拉非尼 n 451 Censoredobservation 中位生存期索拉非尼 尚未达到安慰剂 14 7月危险比 N P 0 72p 0 018 Resultsarefromaplannedinterimanalysisasperprotocol 220events andareconsideredpreliminary ThresholdforsignificanceofinterimanalysiswasP 0005 DatafromEscudierB ECCO November3 2005 Paris France 索拉非尼治疗晚期肾细胞癌 TARGETstrial 总体生存期延长39 TARGETs研究安全性 主要不良反应 腹泻乏力手足皮肤反应 舒尼替尼 sunitinib Sutent Oral multi targetedRTKinhibitorInhibitsVEGFR PDGFR and KIT FLT3Activityshowninimatinib resistantGISTpatients 舒尼替尼对格列卫耐药GIST的治疗 格列卫原发或继发耐药的病人 Patients 舒尼替尼 n 207 50mg d安慰剂 n 105 4wksontreatment 2wksofftreatment regimen TTP SU11248forimatinib resistantGIST 舒尼替尼对格列卫耐药GIST的治疗 OS 舒尼替尼对格列卫耐药GIST的治疗 Efficacy 舒尼替尼二线治疗转移性肾癌II期研究 Non haematologictoxicity Sutent二线治疗转移性肾癌 凡德他尼 vandetanib 治疗晚期NSCLC 一种合成的苯胺喹唑啉化合物 为口服的小分子多靶点酪酸激酶抑制剂 TKI 可同时作用于肿瘤细胞EGFR VEGFR和RET酪氨酸激酶 还可选择性的抑制其他的酪氨酸激酶 以及丝氨酸 苏氨酸激酶 003号研究比较了凡德他尼300mg d和吉非替尼250mg d对一线或二线化疗失败的168例晚期NSCLC病人的疗效 与吉非替尼相比 凡德他尼明显地增加了有效率和延长了疾病无进展生存时间 分别为8 和1 11 9周和8 1周 P 0 011 疾病控制率凡德他尼32 而吉非替尼为14 凡德他尼 vandetanib 治疗晚期甲状腺癌 期研究 凡德他尼治疗甲状腺髓样癌主要作用于肿瘤细胞靶点RET酪氨酸激酶 RET可促进肿瘤细胞生长和存活 40 的散发性和100 遗传性甲状腺髓样癌有RET基因的过表达 0008号研究是一项进行中的 开放的 期研究 评估凡德他尼治疗进展期遗传性甲状腺髓样癌的疗效和毒副作用 11例可评价的病人中 2例患者获得PR 9例患者获SD 单克隆抗体 单克隆抗体的作用机理是在癌细胞膜外与生长因子竞争结合受体 阻断信号传递过程 从而阻止癌细胞的生长和扩散 优点是选择性 杀灭 对正常体细胞几乎没有伤害 从而有效地抑制癌细胞的增长和扩散 并大幅度降低毒副作用 单克隆抗体作用的机制 ADCC 抗体依赖的细胞毒作用 CDC 补体依赖的细胞毒作用 Apoptosis 凋亡 美罗华 rituximab 抗CD20人鼠嵌合抗体与CHOP方案联用治疗低度恶性B细胞淋巴瘤 总有效率达95 其中CR为55 399例60 80岁初治DLBCL患者R CHOP 8疗程的2年的随访结果显示 与CHOP 8疗程相比 CR率分别为76 和63 P 0 005 OS分别为70 和57 P 0 007 年轻组的DLBCL病人接受R CHOP 6疗效 2年EFS 90 OS 95 利妥西单抗已成为治疗滤泡性和弥漫大B细胞性NHL的标准治疗方法 Tositumomab抗体 Bexxar Bexxar是由抗CD20单抗和131I结合的新型免疫治疗药物一个多中心的开放式的研究治疗了60例复发性低度恶性或者转化性低度恶性的NHL病人 总的有效率为65 30 的病人获得CR 以前接受过2到3种治疗的病人用Bexxar治疗后有90 的缓解率 而接受过4种或者更多种治疗的病人有53 的缓解率 P 0 01 对美罗华无效或者在美罗华治疗后复发的病人 再用Bexxar治疗也显示68 的有效率 平均疾病缓解时间是14 7个月 其中30 病人达到完全缓解 Ibritumomab抗体 Zevalin 是90Y 抗CD20抗体放射免疫耦合应用Zevalin治疗临床试验的结果显示对侵袭性NHL的有效率67 对低度恶性NHL的有效率82 与美罗华比较 主要不良反应为4度血小板减少 其发生率为10 经美罗华治疗失败的对滤泡性NHL 再给予Zevalin治疗 有效率达70 左右 另随机对照研究显示 治疗复发低度恶性NHL Zevalin的有效率和有效维持时间优于美罗华 赫赛汀 Herceptin 诱导肿瘤机制 作用机理 拮抗整个HER 2网络的生长信号传递 加速HER 2蛋白受体的内化和降解 通过ADCC作用增强免疫细胞攻击和杀伤肿瘤靶细胞 下调血管内皮生长因子和其他血管生长因子 95 人源化 5 鼠抗 具有高度亲和性和特异性 显著降低免疫原性 方案设计 开放 多中心随机对照临床研究 入选病例 n 469 未用过蒽环类 AC 用过蒽环类 赫赛汀 ACn 143 ACn 138 赫赛汀 紫杉醇n 92 紫杉醇n 96 转移性乳腺癌 MBC HER2阳性 IHC2 3 MBC尚未化疗可测量病灶KPS 60 SlamonDetal NEnglJMed2001 344 783 92 赫赛汀 联合化疗III期临床研究 赫赛汀 联合化疗疗效总结 p 0 05All n 4693 n 349H 赫赛汀AC 蒽环类P 紫杉醇 SlamonDetal NEnglJMed2001 344 783 92 Anti EGFRmonoclonalantibodies西妥昔单抗 cetuximab Erbitux EGFR可被配体 EGF和TGF 激活EGFR活化可导致受体的二聚体化受体的二聚体化启动了细胞内信号级联反应和基因活化 从而促进细胞周期的进程 EGFR在人类癌症中的表达 Salomon 1995 Chow 1997 31 48 膀胱癌 Salomon 1995 Watanabe 1996 Rieske 1998 40 63 神经胶质瘤 Bartlett 1996 35 70 卵巢癌 Klijn 1992 Bucci 1997 Walker 1999 14 91 乳腺癌 Salomon 1995 Yoshida 1997 50 90 肾癌 Fujino 1996 Fontanini 1998 40 90 非小细胞肺癌 Salomon 1995 Uegaki 1997 30 95 胰腺癌 Salomon 1995 Grandis 1996 95 100 头颈部肿瘤 Salomon 1995 Messa 1998 72 82 结直肠癌 参考文献 肿瘤的EGFR表达百分比 肿瘤类型 329例CPT 11化疗后在3个月之内进展的CRC患者 2 1随机 单用爱必妥 aN 111 爱必妥 a 伊立替康bN 218 爱必妥 伊立替康bN 56 欧洲BOND研究 设计 CunninghamD VanCutsemE NEnglJMed2004 主要终点 爱必妥 伊立替康联合使用或单独使用的RR次要终点 TTP生存期安全性 病情发展 a先用400mg m2静注 而后每周250mg m2静注 b同以前治疗失败的剂量和方法 BOND 爱必妥 CPT11治疗CPT11失败的CRC BONDI期临床试验研究结果 联合组与单药组治疗的总有效率分别为23 和11 P 0 007 疾病控制率 CR PR SD 分别为55 5 和32 4 P 0 001 中位肿瘤进展时间 TTP 分别为4 1个月和1 5月 P 0 001 中位生存期分别为8 6个月和6 9个月爱必妥可逆转伊立替康耐药西妥昔的耐受性好 最相关的副作用是可逆性的皮疹和过敏反应 皮肤毒性与疗效的相关性 BOND研究 爱必妥 伊立替康 n 218 mTTP 中位进展时间 mOS 中位总生存期 CunninghamD VanCutsemE NEnglJMed2004 疗效与EGFR表达的关系 CunninghamD VanCutsemE NEnglJMed2004 爱必妥 FOLFOX4一线治疗EGFR表达阳性的mCRCII期国际临床试验 ACROBAT Oxaliplatin85mg m2 FA200mg m2 5 FU400mg m2blous then22hcont inf of600mg m2day1day2 爱必妥400mg m2first 250mg m2weekly weekly Every2weeks 2005ASCO A deGramont E VanCutsemAbstract 3535 研究结果 1例病人疗效无法测试 2005ASCO A deGramont E VanCutsemAbstract 3535 BONDII 将81例用cpt 11治疗进展的mCRC患者随机分成两组 一组用爱必妥 Avastin 另一组用爱必妥 开普拓 Avastin 西妥昔 联合一线方案治疗转移性结直肠癌 1Tabernero etal ASCO2004 Abstract3512 updateddatafromASCOpresentation 2RosenbergAH etal ASCO2002 Abstract536 3Rougier etal ASCO2004 Abstract3513 4Folprecht etal EORTC2004 Abstract300 放疗 西妥昔单抗治疗头颈部肿瘤随机III期临床试验证明 RougierPh etal ProcAmSocClinOncol2004 AbstractandPosterNo 3513 Folkman J Tumorangiogenesis therapeuticimplication N Engl J Med 1971 285 1182 1186 肿瘤血管生成理论 JudahFolkman教授1971年 提出 肿瘤的生长依赖于新生血管生成 这一观点 开创了一个新的研究领域 肿瘤的生长有两个明显不同的阶段 即无血管的缓慢生长阶段和有血管的快速增殖阶段 大部分实体瘤可长期处于无血管的休眠 dormant 状态 肿瘤细胞依靠被动扩散获得营养 最大直径小于2mm 波士顿儿童医院医疗中心外科教授 肿瘤细胞产生的肿瘤血管生长因子 tumorangiogenesisfactor TAF 能触发肿瘤血管生成 触发了血管生成 肿瘤就会进入快速增值阶段 此外 血管还是肿瘤转移的途径之一 阻断新生血管生成 就有可能控制肿瘤生长 遏制肿瘤侵袭 复发 转移 肿瘤血管生成理论 Bevacizumab AvastinTM ananti VEGFantibody RecombinanthumanisedmonoclonalantibodytargetingtheangiogenicfactorVEGFSimilartoHerceptin 93 human 7 murine IFL Avastin治疗CRCIII期 IFL bolus5 FU500mg m2leucovorin20mg m2irinotecan125mg m2given4 6weeks BolusIFL avastin n 402 初治的转移性大肠癌 5 FU LV avastin n 110 BolusIFL 安慰剂 n 411 5 FU LV bolus5 FU500mg m2leucovorin500mg m2given6 8weeks avastin 5mg kgevery2weeks HurwitzH etal ProcAmSocClinOncol2003 22 3646 结果 HurwitzH etal ProcAmSocClinOncol2003 22 3646 总生存结果 Probabilityofsurvival 1 00 80 60 40 20 010203040 Survival months IFL placeboIFL bevacizumab Hazardratio 0 66 p 0 00003Mediansurvival15 6 IFL placebo vs20 3months IFL bevacizumab Kaplan Meiercurve HurwitzH etal ProcAmSocClinOncol2003 22 3646 Avastin引起消化道穿孔 IFL bevacizumabarmTotalSixpatientswithGIperforationOnediedasadirectresultofGIperforationwithabdominalabscessFiverecovered threeofthemabletorestarttreatmentwithoutsubsequentcomplications ThreeofsixpatientshadaconfirmedcompleteorpartialresponsetoIFLplusAvastinTwopatientswithcolonsurgerywithintheprevioustwomonthsOnepatientswithpepticulcerdisease GI gastrointestinal HurwitzH etal ProcAmSocClinOncol2003 22 3646 Folfox Avstin治疗结直肠癌E3200试验 试验对以往接受化疗 含FU或CPT11 的晚期结直肠癌病人采用 10mg kg贝伐单抗 FOLFOX4 289例 FOLFOX4 290例 中位随访18 7个月结果 贝伐单抗 FOLFOX4FOLFOX4P值mOS 月 12 910 8P 0 0018mPFS 月 7 24 8P 0 0001 ORR 21 89 2 P 0 0001 JClinOncol2005 美国东部肿瘤协作组 ECOG 研究 内皮抑素ES最初是从鼠的成血管细胞瘤株培养液中分离提纯得到的一种在动物体内天然存在的蛋白 内皮抑素ES是由细胞外基质成分胶原 的羧基末端水解而来 含有184个氨基酸 分子量为20KD 试验研究发现内皮抑素ES具有强烈抑制血管生成的作用 内皮抑素的作用机理干扰血管生成因子的作用 与bFGF竞争结合 干扰其信号转导途径 下调VEGFmRNA和蛋白表达 直接阻断VEGF受体的信号转导 从而抑制VEGF介导的内皮细胞迁移和血管生成 内皮抑素Endostatin的发现 HajitouA etal FASEBJ 2002 16 13 1802 1804 UrbichC etal FASEBJ 2002 16 7 706 708 基质金属蛋白酶MMP 2在血管生成中发挥重要作用 Endostatin能结合MMP 2的催化活性区 阻断其作用 Endostatin能结合于Tropomyosin 破坏微丝的完整性 抑制内皮细胞的迁移 诱导其凋亡 发挥抗肿瘤作用 Endostatin能抑制Wnt信号通路 促进b catenin的降解 抑制内皮细胞移动 导致内皮细胞停滞在G1期 减少内皮细胞在S期的比例引起细胞周期停滞 对内皮细胞凋亡的影响 ES的促内皮细胞凋亡作用可能与诱导酪氨酸激酶活性 抑制bcl22 bcl2xl和bad表达有关 而没有改变bax p53 cdc25A p38MAPK的基因表达 内皮抑素的作用机理 HajitouA etal FASEBJ 2002 16 13 1802 1804 UrbichC etal FASEBJ 2002 16 7 706 708 恩度TM Endostar 恩度TM是在ES母体上添加了9个氨基酸的新型Endostatin 使ES稳定性提高 半衰期延长 生物活性增加 恩度TM采用大肠杆菌做为蛋白表达体系 同时解决了Endostatin包含体复性的难题 复性 结构不规则 无生物活性 特定三维结构 有生物活性 II期临床试验 II期临床试验 第一部分 单药比较YH 167 5mg m2 15mg m2两个剂量组的疗效及安全性 探索常规临床给药剂量 第二部分 联合化疗方案NP探索YH 16联合化疗方案NP治疗NSCLC的疗效及安全性 中国医学科学院肿瘤医院为试验组长单位 期临床试验 随机分组 NSCLC复治 68例PS0 2预计生存3月以上 恩度7 5mg m2 NS500mlIVgtt3小时以上 每天1次连用28天 恩度15mg m2 NS500mlIVgtt3小时以上 每天1次连用28天 IIa期 单药 全国8个中心随机 开放 对照60例可评价疗效68例可评价不良反应 a期临床试验 单药 表