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第四届 国药工程杯 全国大学生制药工程设计竞赛 目录目录 第一章概述 2 1 1化学原料药多功能车间的设计依据 2 1 2产品介绍 2 1 2 1 硫辛酸 2 1 2 2 依非韦伦 3 1 2 3 缬沙坦 4 1 3 化学原料药多功能车间的设计规模 4 第二章产品工艺说明 7 2 1 硫辛酸 7 2 1 1 硫辛酸生产方法 7 2 1 2 硫辛酸生产流程概述 7 2 1 3 硫辛酸生产流程图 8 2 2 依非韦伦 10 2 2 1 依非韦伦生产方法 10 2 2 2 依非韦伦生产流程概述 11 2 2 3 依非韦伦生产流程图 13 2 3 缬沙坦 15 2 3 1 缬沙坦生产方法 15 2 3 2 缬沙坦生产流程概述 15 2 3 3 缬沙坦生产流程图 17 第三章生产制度 18 3 1 各产品年工作时间的确定依据 18 3 2 各产品的生产制度 18 3 2 1 硫辛酸 18 3 2 2 依非韦伦 20 3 2 3 缬沙坦 20 第四届 国药工程杯 全国大学生制药工程设计竞赛 第四章物料衡算 21 4 1 物料初步衡算及各产品生产天数的确定 21 4 1 1 硫辛酸的物料初步衡算 21 4 1 2 依非韦伦的物料初步衡算 22 4 1 3 缬沙坦的物料衡算表 23 4 1 4 各产品生产天数的确定 24 4 2 物料衡算 24 4 2 1 硫辛酸的物料衡算表及物料衡算平衡方框图 24 4 2 2 依非韦伦的物料衡算表及物料衡算平衡方框图 28 4 2 3 缬沙坦的物料衡算表及物料衡算平衡方框图 35 第五章能量衡算 39 5 1 能量衡算的意义及依据 39 5 2 能量衡算的方法 39 5 3 能量衡算 40 5 3 1 硫辛酸的能量衡算 40 5 3 2 依非韦伦的能量衡算 41 5 3 3 缬沙坦的能量衡算 42 第六章设备选型与计算 43 6 1 设备选型的原则与依据的 43 6 1 1 设备选型的原则 43 6 1 2 设备选型与计算的依据 43 6 2 主要设备的选型与计算 44 第七章主要原辅料与工艺用公共工程消耗量 66 7 1 主要原辅料的消耗量 66 7 2 工艺用共用工程的消耗量 67 7 2 1 药品生产用冷热介质的消耗量 67 7 2 2 设备洗涤清洁剂的用量及条件 71 7 3 管道的计算与选择 73 第四届 国药工程杯 全国大学生制药工程设计竞赛 7 4 纯化水的制备 79 7 4 1 制备纯化水的设备选择 79 7 4 2 纯化水的制备流程图 79 7 4 2 纯化水的制备流程图 79 7 4 3 纯化水系统主要功能简述 79 7 5 公用氮气消耗量 80 7 6 配电系统 80 第八章车间布置 83 8 1 概述 83 8 2 车间布置原则 83 8 3 车间布置依据 84 8 4 车间的组成 84 8 5 车间总体布置 84 8 6 车间洁净区布置 85 8 7 车间压差的控制 86 8 8 车间人物流走向 86 第九章行政法规执行措施 89 9 1 消防设计措施 89 9 1 1 消防概述 89 9 1 2 给水消防 89 9 1 3 火灾自动报警 89 9 1 4 消防供电系统 90 9 1 5 空调系统消防控制 90 9 2 环境保护措施 90 9 2 1 概述 90 9 2 2 三废 处理 90 9 3 劳动安全卫生措施 93 9 3 1 各原料的存储及注意事项 93 9 3 2 劳动安全卫生措施 95 第四届 国药工程杯 全国大学生制药工程设计竞赛 9 3 3 卫生措施 97 9 4 节能措施 97 9 4 1 节约能源法 97 9 4 2 采用措施 97 第十章GMP 专篇 99 10 1 空调系统概述 99 10 1 1 空调系统设置 99 10 1 2 空调净化控制系统要求 100 10 1 3 洁净室气流组织要求 100 10 1 4 压差的控制标准 101 10 1 5 风量 冷热负荷计算 101 10 1 6 空调系统运行方式的选择 102 10 1 7 空调系统的除尘 102 10 1 8 局部排风 103 10 2 净化装修说明 103 10 2 1 概述 103 10 2 2 装修所需材料的选择及优点 104 10 2 3 工艺要求 105 第十一章存在的问题及建议 107 11 1 存在的问题 107 11 2 建议 107 致谢 108 附录 109 附录 1 硫辛酸的生产模式图 109 附录 2 依非韦伦的生产模式图 110 附录 3 缬沙坦的生产模式图 111 第四届 国药工程杯 全国大学生制药工程设计竞赛 1 前言前言 化学原料药多功能生产车间 从这个设计题目我们就可以看 出两个关键词 原料药和多功能 在我国经济飞速发展的今天 制药 行业的发展尤为迅速 我国生产的原料药越来越多的销往国外 其中 又以欧美国家为主 在我国 传统的原料药生产车间 虽然产量规模 大 但是生产的产品种类单一 而现在原料药的交易特点是吨位较少 但是种类较多 所以传统的原料药生产车间已经不能满足现在市场的 要求 这就迫切需要我国扩大多功能原料药生产车间的建设规模 多功能原料药的生产车间对生产的原料药也有要求 这些原料药 必须具有一定的相似性 例如相似的工艺路线 操作步骤等 多功能 原料药的生产车间不同于传统的原料药生产车间 它可以同时或分期 生产不同品种的原料药 本设计所有原料药不同时生产 即每次只生 产一个品种 此外 多功能原料药生产车间的设备选择要充分考虑 设备在不同产品之间的通用性 尽最大限度的选择所有产品能够通用 的仪器设备 减少不必要的场地浪费 减少设备的投资费用 总的来看 化学原料药多功能车间有两个突出优点 一是可以同 时或分期生产多种类型的原料药 满足市场对不同原料药的需求 二 是可以根据市场需求或仓库存储量随时更换产品生产 避免产品堆积 或导致市场供不应求 在此设计中 我们查询了众多参考资料才完成的 但受我们知识 储备量的影响 在设计中难免有不合理甚至错误之处 恳请组委会专 家以及各位老师批评指 第四届 国药工程杯 全国大学生制药工程设计竞赛 2 第一章概述 1 1 化学原料药多功能车间的设计依据 第四届 国药工程杯 竞赛设计任务书 医药工业洁净厂房设计规范 GB50457 2008 国家药品生产质量管理规范 2010 修订版 建筑设计防火规范 GB50140 2005 化工工艺设计手册 第四版 欧盟 药品生产质量管理规范 2004 版 1 2 产品介绍 1 2 1 硫辛酸产品介绍 1 产品名称及生产规模 中文名称 硫辛酸 中文别名 DL 硫辛酸 阿尔法硫辛酸 类脂酸 DL 硫辛酸 硫辛酸 英文名称 thioctic acid 生产规模 25t a 2 产品规格 熔点 58 63 沸点 362 5 C at 760 mmHg 闪点 173 C 蒸汽压 3 07E 760mmHg at 25 C 化学结构式 化学名称 5 3 1 2 二硫杂环戊烷 戊酸 分子式 C8H14O2S2 分子量 206 33 3 产品主要特性 硫辛酸又名二硫辛酸 属于维生素 B 类化合物 是人体内不可缺少的抗氧化剂 具有极 第四届 国药工程杯 全国大学生制药工程设计竞赛 3 高的医用价值及抗衰老潜能 其制剂在临床上主要用于治疗糖尿病的微血管病变 产品用途 用于治疗急性及慢性肝炎 肝硬化 肝性昏迷 脂肪肝 糖尿病等 4 包装方式 包装规格 纸板桶 25kg 桶 1 2 2 依非韦伦产品介绍 1 产品名称及生产规模 中文名称 依法韦仑 中文别名 依氟维纶 依非韦伦 4S 6 氯 4 环丙乙炔 4 三氟甲基 苯并 1 4 二氢恶唑 2 酮 英文名称 EFAVIRENZ 生产规模 25t a 2 产品规格 密度 1 53g cm 沸点 340 6 C at 760 mmHg 闪点 159 8 C 蒸汽压 8 53E 05mmHg at 25 C 化学结构式 化学名称 S 6 氯 4 环丙基乙炔基 1 4 氢 4 三氟甲基 2H 3 1 氧氮杂萘 2 酮 分子式 C14H9ClF3NO2 分子量 315 675 3 产品主要特性 依非韦伦是抗艾滋病毒感染的药物 属人类免疫缺陷病毒 1 型 HIV 1 的选择性非核 苷逆转录酶抑制剂 4 包装方式 包装规格 纸板桶 25kg 桶 第四届 国药工程杯 全国大学生制药工程设计竞赛 4 1 2 3 缬沙坦产品介绍 1 产品名称及生产规模 中文名称 缬沙坦 中文化学名 N 1 戊酰基 N 4 2 1H 四氮唑 5 基 苯基 苄基 L 缬氨酸 英文名称 Valsartan DIOVAN 2 产品规格 胶囊 每粒胶囊含缬沙坦 Valsartan 80mg 化学结构式 分子式 C24H29N5O3 分子量 435 52 3 产品主要特性 缬沙坦是血管紧张素受体拮抗剂 可用于各种类型高血压 并对心脑肾有较好的保护作 用 心肌梗塞 心力衰竭 蛋白尿 糖尿病等高血压病人可做为常规使用 可与利尿剂 如 氢氯噻嗪 联合使用 4 包装方式 包装规格 纸板桶 25kg 桶 1 3 化学原料药多功能车间的设计规模 多功能原料药生产车间生产的产品种类及正常运行时所达到的生产能力 I 硫辛酸 25t 年 II 依非韦伦 25t 年 III 缬沙坦 25t 年 三个产品的年工作时间以及产品组合方案 A 根据物料和设备的初步计算可知三个产品的年工作时间如下 I 硫辛酸 154 天 年 II 依非韦伦 77 天 年 第四届 国药工程杯 全国大学生制药工程设计竞赛 5 III 缬沙坦 69 天 年 B 三个产品组合方案的选择 根据每个产品的年产量以及年工作时间可以有无数种产品组合方案 但是要能在最短的 时间内让三个产品都能上市 满足市场对三个产品的需求 产品的组合方案其实不多 在此 我们选了两种不同的较合理的方案作比较来最终确定我们所选择的产品组合方案 表 1 1 方案一组合生产时间表 方案一折线图 表 1 2 方案二生产组合时间表 方案二的折线图 时间 天 方案一 1 6969 146146 300 组合方案缬沙坦硫辛酸依非韦伦 产量 t252525 时间 天 方案二 1 3536 7374 151152 185186 224225 300 组合方案缬沙坦依非韦伦硫辛酸缬沙坦依非韦伦硫辛酸 产量 t12 6812 3412 512 3212 6612 5 第四届 国药工程杯 全国大学生制药工程设计竞赛 6 通过比较两种方案的折线图 我们可以清楚的看到两种方案的优缺点 方案一方案一 是铵照三个产品生产时间的长短由短到长依次生产完成 这种方案最突出的优 点就是减少了产品更换造成的生产间歇时间的浪费 但是此种方案虽然一次性把每个产品生 产完成 但是通过折线图可以看出至少在 146 天以后第三个产品 硫辛酸 才能上市 也即 是说前 146 天是没有其余两种产品在市面上供应的 若在前期市场需求其余两产品的时候 这种方案就不能很好地满足市场的需求 方案二方案二 此种方案也是铵照产品生产时间的长短由短到长依次生产 但是与上述方案不 同的是 此种方案没有一次性把每个产品都生产完 而是每个产品分两次生产完成 这种方 案的优点是可以在较短的时间内让三个产品都上市 满足市场对不同产品的需求 由折线图 可以清楚的看到至少在 73 天后三个产品就可以都能够供应市场 表 1 3 方案一和方案二的比较表 比较对象方案方案一方案二 三个产品都能供应所需最少时间146 天73 天 所需更换产品总次数2 次5 次 综合比较方案一和方案二 方案二让三个产品都能供应市场所需的时间较方案一提前 了 73 天 并且产品更换次数也不是很多 即产品更换造成间歇时间的浪费不多 所以我们 选择方案二作为我们设计厂房产品的组合方案 第四届 国药工程杯 全国大学生制药工程设计竞赛 7 第二章产品工艺说明 2 1 硫辛酸 2 1 1 硫辛酸生产方法 硫辛酸的生产以硫化钠 硫磺 6 8 二氯辛酸乙酯等为原料 依次经过环合 水解 精 制等过程制得 产品主要化学反应方程式如下 1 二硫化钠的制备 2 环合反应 3 水解反应 2 1 2 产品工艺流程概述 1 环合工序 通过流量计计量 0 5w 的纯化水注入一级反应釜 并由电子称称量 1 1w 水合硫化钠加入一 级反应釜 再向反应釜夹套通入 65 的热水 水浴加热到 60 加热大约需要 0 5 小时 然后分批加入由电子称称量好的 0 17w 硫磺粉 控制反应温度 60 反应 1 5h 再由流量计 计量向一级反应釜加入 2w 的乙醇 通过计量罐加入 0 09w 的四丁基溴化铵 并由水浴加热 到 75 升温后将计量罐中的 1w6 8 二氯辛酸乙酯通过管道由两个球形阀门控制流速缓慢 滴加到一级反应釜中 在反应釜内有导管将 6 8 二氯辛酸乙酯引流到最大搅拌半径处 滴加 过程大约需要 2h 滴加完成后控制反应温度水浴加热回流 反应 8h 冷却后得环合液待用 2 水解工序 环合液冷却后继续留在一级反应釜中 将在配液罐中配置好的氢氧化钠溶液缓慢加入到一级 第四届 国药工程杯 全国大学生制药工程设计竞赛 8 反应釜中 并通过水浴加热至 60 反应 3h 再将上述反应液减压浓缩除去乙醇 馏出液 通过管道排入到储罐中待场外处理 然后向反应釜夹套中通入冷却水将反应液降至室温 然后通过管道缓慢滴加 2mol L 的盐酸 调节 pH 至 2 滴加过程在反应釜中有导管将盐酸引流至最大搅拌半径处 保证最大限度混 合 滴加过程大约需要 1 5h 将上述酸化液由压缩空气压入到酸化液计量罐 然后将酸化液平均分配到三个二级反应釜 中 再用流量计计量 2 5w 的乙酸乙酯注入二级反应釜中进行萃取 萃取大约需要 1h 萃取 后用饱和食盐水水洗分层 此过程大约需要 4h 然后将水相通过管道排出到车间外污水处 理池 排出水相后向二级反应釜中加入由电子称称量好的 0 05w 无水硫酸镁 干燥 3h 干燥后将 有机相排入过滤式离心机离心过滤 滤液通过泵抽入到上述已经清洗好的酸化液计量罐 再 由计量罐通过重力作用注入清洗好的二级反应釜中 滤渣清理运送到废物存放点 然后在二级反应釜中减压浓缩 将馏出液通过管道排入到储罐中待回收利用 向夹套中通入 冷却水 冷却到 10 结晶 6h 结晶完成后将其排入到离心机中离心 离心母液通过管道排 入到存储罐中待回收利用 晶体再用乙酸乙酯淋洗 此过程大约需要 1h 将滤饼转移到真空干燥器 在真空度 0 08MPa 的条件下干燥 4h 得淡黄色针状晶体待用 粗 品含量 99 3 精制工序 将称量好的 1w 环合粗品加入到脱色釜中 再由流量计计量 3w 的乙酸乙酯加入到脱色釜中 并加入称量好的 0 1w 活性炭 控制温度 77 加热回流 2h 然后将反应液由压缩空气压入到 脱碳过滤机趁热过滤出活性炭 将滤液用真空泵抽入到结晶釜中 再向夹套中通入冷却水 冷却至 10 结晶 6h 结晶完 成后将其排入过滤式到离心机中进行固液分离 离心母液通过管道排入到存储罐中待回收利 用 晶体转移到真空干燥箱中在真空度 0 08MPa 的条件下干燥 4h 得淡黄色针状硫辛酸精 品 4 粉碎包装工序 将上述得到的精品加入到粉碎机进行粉碎 然后检查 检查合格后将粉末装入包装机进行内 包处理 然后装入 25kg 纸板桶中外包入库 第四届 国药工程杯 全国大学生制药工程设计竞赛 9 2 1 3 硫辛酸生产流程图 1 环合工序 2 水解工序 3 精制工序 第四届 国药工程杯 全国大学生制药工程设计竞赛 10 4 粉碎包装 2 2 依非韦伦 2 2 1 产品生产方法 依非韦伦生产以环丙基乙炔锂 4 氯 2 三氟乙酰基 苯铵为原料 经加成 环合 结 晶等过程制得 主要化学反应方程式如下 加成反应 环合反应 第四届 国药工程杯 全国大学生制药工程设计竞赛 11 2 2 2 依非韦伦工艺流程概述 1 加成工序 鉴于所加催化剂乙基锌和环丙基乙炔锂在空气中能够自燃的性质 配液和加成反应必 须在 N2 的保护下进行 将 1 号配液罐抽真空 然后通入 N2 由流量计计量 0 45W 的乙基锌和 0 45W 丙酮加入 到 1 号配液罐中 控制温度 30 搅拌混合 0 5 小时得混合溶液 待用 将 2 号配液罐抽真空 然后通入 N2 通过计量罐 加入计量罐前计量罐也需要抽真空 通 N2 将 0 39W 环丙基乙炔锂加入到 2 号配液罐中 再由流量计计量 0 5W 丙酮加入其中 然后控制温度 30 搅拌混合 0 5 小时 制得混合溶液 待用 将 1 号配液罐抽真空通入 N2 将称量好的 1W4 氯 2 三氟乙酰基 苯铵加入到已经清 晰好的 1 号配液罐中 然后由流量计计量 1W 的 丙酮加入其中 控制温度 30 搅拌混合 0 5 小时 制得混合溶液 待用 在配混合液 I 的同时 将一级反应釜抽真空 通入 N2 然后将 2w 的丙酮 0 48w 的 B 醇类物质 由流量计加入到一级反应釜中 再向其加入称量好的 0 07w 的 A 生物碱 在这期间向反应釜夹套通入冷却水冷却到 0 此过程大约需要 1 小时 将配好的混合液 I 通过针型阀门控制流速缓慢滴加到一级反应釜中 此过程大约需要 2 小时 在滴加混合液 I 的同时配置混合液 II 维持体系温度 28 一下 由针型阀门控制流 速将混合液 II 缓慢滴加到一级反应釜中 此过程大约需要 2 小时 在滴加混合液 II 的同时 配置混合液 III 然后向一级反应釜的夹套中通入冷却盐水 将体系温度维持在 0 5 反 应1 5小时 再由针型阀门控制流速将1号配液罐中的环合液III缓慢滴加到一级反应釜中 此过程大约需要 3 小时 再向反应釜的夹套通入热水加热至 40 反应 2 小时 得加成液 把一级反应釜抽真空 向夹套通热水 将加成液减压浓缩 此过程大约需要 2 5 小时 馏出 液 约为加成液的 3 4 通过管道排到车间外储罐待场外回收处理 然后由流量计计量加 入 3w 的乙酸乙酯溶解浓缩物 在向一级反应釜中加入 1w 的冰水 控制温度在 0 5 摄氏度进 行淬灭反应 此过程大约需要 1 小时 再由流量计计量 1w 的纯化水加入一级反应釜中水洗 分层 此过程大约需要 4 小时 水洗后水相排到储罐预处理后排至无水处理站 有机相注入 过滤式离心机过滤 过滤后由真空泵抽入到 1 号储罐中 然后由输料泵排入到已经清洗好的 一级反应釜中 把一级反应釜抽真空 向反应釜夹套通热水 将有机相减压浓缩 馏出液 约 为有机相的 1 2 排到储罐中待回收利用 然后将一级反应釜中的浓缩液由输料泵抽入到 第四届 国药工程杯 全国大学生制药工程设计竞赛 12 二级反应釜 再向二级反应釜的夹套中通入冷却盐水 冷却至 10 摄氏度以下冷却结晶 此 过程大约需要 4 小时 将结晶液排入到过滤式离心机 通过离心将固液分离 然后将离心母 液排入到储罐待回收利用 将晶体用 0 1w 的乙酸乙酯淋洗 再将淋洗后的滤饼转移到真空 干燥箱中干燥 在真空度 0 08Mpa 的条件下干燥 5 小时 得加成物 2 环合工序 用电子称称量加成工序得到的加成物的 1 2 加入到三级反应釜中 然后铵同样的比例由 流量计计量3w的乙酸乙酯加入到反应釜中搅拌溶解 由流量计计量5w的纯化水加入反应釜 由电子称称量 0 95w 的碳酸钠加入反应釜 再由计量罐计量 0 55w 的氯甲酸甲酯通过针型阀 门控制缓慢滴加到三级反应釜中 滴加过程在釜内有导管将液滴引到最大搅拌半径处 保证 最大限度的混合 在加料的同时向反应釜夹套通入热水 控制温度在 35 快速搅拌反应 6 小时 上步反应完成后 由流量计计量 1w 的纯化水加入到三级反应釜中水洗分层 此过 程大约需要 4 小时 水洗分层后水相排到萃取罐中 然后由流量计计量 0 6w 的乙酸乙酯加 入到萃取罐中对水相进行搅拌萃取 萃取大约需要 1 小时 萃取完成后将水相排到车间外预 处理后场外污水处理 再将有机相由压缩空气压入到 1 号干燥罐中 排出水相后 将有机相 由压缩氮气压入到 1 号干燥罐中将有机相合并 再由电子称称量 0 2w 的无水硫酸镁加入到 干燥罐中 对有机相干燥 4 小时 干燥完成后将有机相排入到过滤式离心机中过滤杂质 滤 液由压缩氮气压入到 2 号储罐中存放 2 小时 再有输料泵输送到二级反应釜中 滤渣存放到 废物存放点待三废处理 把二级反应釜抽真空 再向二级反应釜夹套中通入热水 对有机相 减压浓缩 馏出液 约为有机相的 1 2 由管道排入到储罐待回收利用 然后将浓缩液由压 缩空气压入到已经清洗好的储罐中 待环合工序中第二次加的物料 加成工序得到的加成物 分两批次加入三级反应釜 两次所经历的过程均如上述环合工序所说明步骤来进行 第二 次加料是在第一次加的料排出三级反应釜后进行的 即有机相排到干燥罐干燥后 进行到冷 却结晶时 将第一次的浓缩液由重力作用排入到二级反应釜中 向二级反应釜的夹套通入冷 却盐水 将浓缩液冷却结晶 此过程大约需要 4 小时 结晶完成后 将结晶液排入过滤式离 心机进行固液分离 离心母液通过管道排到储罐待回收利用 晶体用 0 1w 乙酸乙酯淋洗淋 洗液也排到储罐待回收利用 晶体由人工转移到真空干燥箱 在真空度 0 08Mpa 的条件下 干燥 5 小时 得环合粗品 3 精制工序 第四届 国药工程杯 全国大学生制药工程设计竞赛 13 由流量计计量 1 9w 的乙酸乙酯加入到脱色釜中 再称量 1w 的环合粗品和 0 15w 的活性 炭人工加入脱色釜 与此同时向脱色釜的夹套中通入热水 将体系加热回流 5 小时 将反应 液由压缩压缩空气压入到脱碳过滤机中 趁热过滤出活性炭 活性炭存放到三废存放点待处 理 滤液输料泵输送到结晶釜中 向结晶釜 的夹套中通入冷却水将滤液冷却结晶 此过程 大约需要 4 小时 结晶完成后将结晶液排到离心式过滤机中进行固液分离 离心母液通过管 道排入储罐待回收处理 晶体用 0 1w 的乙酸乙酯淋洗 淋洗液也排到储罐待回收处理 将 晶体由人工加入到真空干燥箱中 在真控度 0 08Mpa 的条件下干燥 5 小时 得依非韦伦精 品 4 粉碎包装 将环合工序得到的依非韦伦精品人工加到粉碎机中进行粉碎 然后铵要求检查 合格后 将粉末加入到内包包转机中进行内包处理 然后再装入 25kg 纸板桶中入库 2 2 3 依非韦伦生产流程图 1 加成工序 第四届 国药工程杯 全国大学生制药工程设计竞赛 14 2 环合工序 3 精制工序 4 粉碎包装 第四届 国药工程杯 全国大学生制药工程设计竞赛 15 2 3 缬沙坦 2 3 1 产品生产方法 缬沙坦生产是以 N 正戊酰基缬氨酸甲酯 氢气为原料 经还原 精制过程制得 主要化学反应方程式如下 2 3 2 缬沙坦工艺流程概述 1 氢化还原工序 由流量计计量 4w 的醋酸异丁酯加入到氢化反应釜中 由电子称称量 1w 的 N 正戊酰基 缬氨酸甲酯和 0 01w 的 Pd c 催化剂加入到一级反应釜 氢化反应釜 中 与此同时向氢化 反应釜的夹套中通入热水 将体系加热到 70 75 使其溶解 此过程大约需要 1 小时 再向 反应釜的夹套中通入冷却水将体系温度降至 38 以下 降温后 将反应釜抽真空 然后通 入 N2 抽真空 通 N2 要连续操作三次 最后再抽一次真空 然后通入 H2 控制压力在 0 1 0 2MPa 反应 8 小时 反应完成后 停止搅拌 向夹套通入冷却水将体系温度降至常温 然后将反应液压入过 滤式离心机 离心过滤出 Pd c 催化剂 回收利用 滤液压入到滤液计量罐中 然后将滤液 平均分配到三个二级反应釜中 因为计量罐高于反应釜 因此直接由重力作用排入反应釜 中 把二级反应釜抽真空 向夹套中通入热水 对反应液减压浓缩至干 此过程大约需要 3 5 小时 馏出液通过管道排到储罐待回收利用 浓缩完成后 由流量计计量 2w 的乙酸乙酯加入到二级反应釜中溶解浓缩物 然后再加 入 1w 的纯化水水洗分层 此过程大约需要 4 小时 水洗完成后 将水相排到萃取罐进行搅 拌萃取 萃取完 水相排到车间外预处理后排到场外污水处理 有机相再由压缩氮气压入到 二级反应釜中 把二级反应釜抽真空 向夹套中通入热水 将有机相减压浓缩 此过程大约需要 2 小时 馏出液 约为有机相体积的 1 4 通过管道排到储罐待回收利用 减压浓缩后再向夹套中通 第四届 国药工程杯 全国大学生制药工程设计竞赛 16 入冷却水将体系温度降至 5 冷却结晶 4 小时 结晶完成后 将结晶液压入过滤式离心机 将固液分离 离心母液通过管道排到储罐待 回收利用 晶体由人工加入到真空干燥箱 在 0 08MPa 的条件下干燥 5 小时 得缬沙坦粗品 2 精制工序 由流量计计量 4w 的丙酮加入到脱色釜中 由电子称称量 1w 的缬沙坦粗品和 0 1w 的活 性炭人工加入到脱色釜中 与此同时 向夹套中通入热水 加热回流 4 小时 加热回流完成后 将反应液趁热压入脱碳过滤机中过滤出活性炭 滤液由压缩氮气压入 结晶釜中 再向结晶釜的夹套中通入冷却水将体系温度降至 5 冷却结晶 4 小时 结晶完 成后将结晶液压入到过滤式离心机中 固液分离 离心母液通过管道排入到储罐待回收利用 人工将晶体转移到真空干燥箱中 在真空度 0 08MPa 的条件下干燥 5 小时 得缬沙坦 精品 3 粉碎包装 将收到的缬沙坦精品加入到粉碎机铵要求粉碎 然后检查药性 合格后将药品粉末加入 到内包包装机进行内包 25kg 袋 再将包装好的装入到 25kg 的纸板桶入库 第四届 国药工程杯 全国大学生制药工程设计竞赛 17 2 3 3 缬沙坦生产流程图 1 缬沙坦氢化还原工序 2 精制工序 3 粉碎包装 第四届 国药工程杯 全国大学生制药工程设计竞赛 18 第三章生产制度 3 1 各产品年工作时间的确定依据 根据设计要求我们知道三个产品的年产量各是 25t 并且总得生产时间是 300 天 但是 每个产品的生产时间不确定 这就要求我们根据自己的设计来确定每个产品合理的生产时 间 要完成生产任务 每个产品的总生产时间是由生产三个产品所需原材料的多少 设计所 购置的设备数量以及每个产品的生产周期以及来确定的 在此 已知三个产品的年生产任务 根据每个产品的收率及提供的其它数据就可以准确计算得出所生产 25t 产品需要的原材料 的多少 在计算得到每个产品所需要的原材料后 根据提供的混合液比容或自身的密度就会 求出每个产品所需原材料的体积 因为投料的批次直接取决于所加原料的多少 以及设备的数量 所以我们将设备的计算 和物料衡算结合计算 通过计算得到的生产每个产品所需的总原料体积以及年生产时间 300 天 就可以计算出一级反应釜 假设三个产品能通用 的总体积 然后由计算得出的一级反 应釜的总体积和每个产品所需总原料的体积就可以计算得出每个产品所需投入的批次 投料 天数 最后根据所求出的天数来确定每批的物料衡算 我们拟每天投入一批原料 设生产 25t 硫辛酸 一级反应釜所需的原料体积为 V1 生 产 25t 依非韦伦 一级反应釜所需要的原料体积为 V2 生产 25t 缬沙坦 一级反应釜所需 要的原料体积为 V3 设一级反应负的总体积为 V 除去产品更换的生产间隙时间 我们假设 共 9 天 则剩余的 291 天就可以投入 291 批次 可列关系式 装料系数不影响计算结果 V1 V V2 V V3 V 291 V1 V 生产 25t 硫辛酸所需投入的批次 即投料的天数 V2 V 生产 25t 依非韦伦所需投入的批次 即投料的天数 V3 V 生产 25t 缬沙坦所需投入的批次 即投料的天数 具体计算过程 包括每个产品所需的总的原材料的体积 V1 V2 V3 以及三个产品实 际的投料批次 投料天数 在物料衡算章节 3 2 各产品的生产制度 3 2 1 硫辛酸 1 生产硫辛酸的年工作时间 第四届 国药工程杯 全国大学生制药工程设计竞赛 19 根据物料衡算的初步结果 产品一硫辛酸需要投料 151 批次 投料天数 考虑到产品 更换和生产延续时间 在此由于我们缺乏实际生产经验 我们假设共计 3 天 则硫辛酸的年 生产时间为 154 天 实际生产过程中可能由于我们对产品更换的时间间隙和生产延续时间估 算少了而导致实际生产天数超过 154 天 但是排出外部干扰因素 根据我们合理的设计排班 总得生产时间不会超过 156 天 2 硫辛酸的生产方式 采用间歇式生产的方法 3 1 生产硫辛酸时车间工作人员的确定 表 3 1 车间定员表 非洁净区 序号生产操作人数班制人数总和 1称量固体物料12 16 2配液12 3加料32 4仪表管理23 5监测反应釜23 6物料输送22 7干燥22 8回收溶剂12 9外包12 10入库12 洁净区 11脱碳过滤 冷却结晶12 6 12真空干燥22 13粉碎12 14质检12 15内包12 总人数 22 22 3 2 硫辛酸的生产班次 第四届 国药工程杯 全国大学生制药工程设计竞赛 20 生产班次 仪表管理和检测反应釜是三班 天 其余的是两班 天 3 3 生产运行模式 生产运行模式图见附录 1生产运行模式图见附录 1 3 2 2 依非韦伦 1 依非韦伦生产时间 根据物料衡算的初步结果 产品二依非韦伦需要投料 74 批次 投料天数 考虑到产品 更换和生产延续时间 在此我们假设共计 3 天 则硫辛酸的年生产时间为 74 天 实际生产 过程中可能由于我们对产品更换的时间间隙和生产延续时间估算少了而导致实际生产天数 超过 74 天 但是排出外部干扰因素 根据我们合理的设计排班总得生产时间不会超过 76 天 2 依非韦伦生产方式 采用间歇式生产的方式 3 1 生产依非韦伦时车间工作人员的确定 生产班次同硫辛酸 3 2 依非韦伦生产运行模式 其运行模式详见附录 2 其运行模式详见附录 2 3 2 3 缬沙坦 1 缬沙坦的生产时间 根据物料衡算的初步结果 产品三缬沙坦需要投料 66 批次 投料天数 考虑到产品更 换和生产延续时间 在此我们假设共计 3 天 则硫辛酸的年生产时间为 69 天 实际生产过 程中可能由于我们对产品更换的时间间隙和生产延续时间估算少了而导致实际生产天数超 过 69 天 但是排出外部干扰因素 根据我们合理的设计排班总得生产时间不会超过 70 天 2 缬沙坦的生产方式 采用间歇式生产的方式 3 1 生产缬沙坦时车间工作人员的确定 生产班次同硫辛酸 3 2 缬沙坦生产运行模式 其生产运行模式详见附录 3 其生产运行模式详见附录 3 第四届 国药工程杯 全国大学生制药工程设计竞赛 21 第四章物料衡算 4 1 物料初步衡算及各产品生产天数的确定 4 1 1 硫辛酸的物料初步衡算 年产量 25000kg 粉碎包装前的量 25000 0 995 25125 63kg 水解后粗品的量 25125 63 0 94 26729 39kg 理论上应得含量为 99 的硫辛酸粗品的量 26729 39 0 9 29699 32kg 粗品中纯品的量 29699 32 0 99 29402 33kg 实际生成硫辛酸乙酯的量 29402 33 234 37 206 32 33399 69kg 理论上应生成硫辛酸乙酯的量 33399 69 0 58 57585 67kg 假设双氯单酯的转化率为 100 则生成 57585 67kg 的硫辛酸乙酯需要投入双氯单酯的量 57585 67 241 15 234 37 59251 54kg 所以 99 的双氯单酯的年投入量 59251 54 0 99 59850 04kg 表 4 1 环合工序工艺配比一览表 原料名称规格质量比 6 8 二氯辛酸乙酯 99 1 0 纯化水符合药典标准0 5 水合硫化钠 99 1 1 硫磺 99 0 17 四丁基溴化铵 99 0 09 95 乙醇工业2 0 则加入物质的总质量为 第四届 国药工程杯 全国大学生制药工程设计竞赛 22 m 1 0 0 5 1 1 0 17 0 09 2 0 59850 04 290871 19kg 已知环合液的比容是 1000kg m 则环合液的体积 V 290871 19 1000 290 871m 因为后续缓慢加 20 氢氧化钠还要在环合釜进行 所以此釜中所加入的物质还要加上氢 氧化钠 由上述物料初步计算以及工艺配比可知加入氢氧化钠的质量为 10773 0072kg 又 已知 20 氢氧化钠的密度为 1 22g cm 则加入氢氧化钠的体积为 V 10773 0072 0 2 1220 44 152m 加入物质的总体积 V 290 871 44 152 335 023 m 4 1 2 依非韦伦的物料初步衡算 年产量 25000kg 粉碎包装前的质量 25000 0 995 25125 63kg 环合粗品 含杂 的质量 25125 63 0 95 26448 03kg 含量 99 的环合粗品的质量 26448 03 0 99 26183 55kg 加成物的质量 26183 55 289 64 0 85 315 675 28263 63kg 投入 4 氯 2 三氟乙酰基 苯胺 纯 的质量 28263 63 223 58 0 9 289 64 24241 52kg 投入含量 99 的 4 氯 2 三氟乙酰基 苯胺的质量 w 24241 52 0 99 24486 38kg 第四届 国药工程杯 全国大学生制药工程设计竞赛 23 表 4 2 加成液所加物质的工艺配比一览表 原材料名称规格质量比 4 氯 2 三氟乙酰基 99 1 0 丙酮 99 3 95 A 99 0 07 B 99 0 48 乙基锌 99 0 45 环丙基乙炔锂 99 0 39 所加入物质的总质量为 m 1 0 3 95 0 07 0 48 0 45 0 39 24486 38 155243 6492kg 已知加成液的比容为 950kg m 则加成液的体积为 V 155243 6492 950 163 414m 4 1 3 缬沙坦的物料初步衡算 年产量 25000kg 年 粉碎包装前的量 25000 0 995 25125 63kg 缬沙坦粗品的量 25125 63 0 94 26729 39kg 理论上应产生的缬沙坦粗品的量 26729 39 0 92 29053 68kg 纯缬沙坦粗品的量 9053 68 0 95 27601 00kg N 正戊酰基缬氨酸甲酯的投量 433 27601 00 435 27474 10kg 设转化率为 100 99 的 N 正戊酰基缬氨酸甲酯的投量 27474 10 0 99 27751 62kg 第四届 国药工程杯 全国大学生制药工程设计竞赛 24 表 4 3 氢化反应所需加入物料的工艺配比一览表 则所加入物质的总质量为 m 1 0 4 0 0 01 27751 62 139035 6162kg 已知反应液的比容为 950kg m 则反应液的体积为 V 139035 6162 950 146 353m 4 1 4 各产品生产天数的计算 将上述三个产品计算结果 V1 335 023m V2 163 414m V3 V3 146 353m 带入关系式 V1 V V2 V V3 V 291 即 335 023 V 163 414 V 146 353 V 291 解得 V 2 2158L 将 V 带回关系式解得 V1 V 335 023 2 2158 151 19 151 批 V2 V 163 414 2 2158 73 74 74 批 V3 V 146 353 2 2158 66 05 66 批 表 4 4 各产品投料天数及实际生产时间一览表 4 2 各产品的物料最终衡算 4 2 1 硫辛酸物料平衡表及平衡方框图 本设计基本条件是 年产 25 吨硫辛酸精品 工作日 154 天 年 产品纯度为 99 5 环合收率为 58 水解收率 90 精制收率为 94 粉碎包装收率为 99 5 对生产每批的硫辛酸各工序进行物料衡算 得物料平衡一览表和物料平衡方框图 原辅料名称规格质量比 w N 正戊酰基缬氨酸甲酯99 1 0 醋酸异丁酯99 4 0 5 pd c工业0 01 产品硫辛酸依非韦伦缬沙坦总天数 天 投料天数 天1517466291 实际生产天数 天1547769300 第四届 国药工程杯 全国大学生制药工程设计竞赛 25 表 4 5 环合工序物料平衡一览表表 4 5 环合工序物料平衡一览表 表 4 6 水解工序物料平衡一览表 进料物名称进料物质量 kg出料物名称出料物质量 kg 硫辛酸乙酯221 19 氢氧化钠71 34氢氧化钠33 59 工业食盐19 82工业食盐19 82 乙酸乙酯1020 23乙酸乙酯1020 23 无水硫酸镁19 82无水硫酸镁19 82 盐酸34 45氯化钠55 15 硫辛酸175 25 损失量19 47 乙醇43 48 杂质10 31杂质量10 31 总计1397 16总计1397 12 进料物名称进料物质量 kg出料物名称出料物质量 kg 双氯单酯392 40 水合硫化钠431 64水合硫化钠40 75 硫磺66 71硫磺14 54 纯化水198 18总水量462 08 四丁基溴化铵35 31四丁基溴化铵35 31 乙醇753 08乙醇753 08 氯化钠190 19 硫辛酸乙酯221 19 损失量160 18 杂质48 99杂质48 99 总计1926 31总计1926 31 第四届 国药工程杯 全国大学生制药工程设计竞赛 26 表 4 7 精制工序物料平衡一览表 进料物名称进料物质量 kg出料物名称出料物质量 kg 硫辛酸粗品177 02硫辛酸精品166 39 乙酸乙酯531 06乙酸乙酯531 06 活性炭17 70活性炭17 70 损失量10 63 总计725 78总计525 78 表 4 8 包装工序物料平衡一览表 进料物名称进料物质量 kg出料物名称出料物质量 kg 硫辛酸166 39硫辛酸165 56 损失0 83 总计166 39总计166 39 第四届 国药工程杯 全国大学生制药工程设计竞赛 27 图 4 1 物料平衡方框图 环合 水解工序 198 18kg436 00kg67 38kg 792 72kg 701 51kg 35 67kg 396 36kg1922 31kg 356 70kg 2279 01kg 887 06kg 馏出液 34 45kg1391 95kg 1426 40kg 990 90kg 2417 30kg 74 88kg1324 26kg 1167 92kg 19 82kg 19 82kg 1148 10kg 559 84kg 馏出液 608 08kg 608 08kg 431 06kg 母液 177 02kg 39 64kg 216 66kg 175 25kg 纯化水 水合硫化钠 硫磺 硫化 环合 水洗分层 乙醇 四丁基溴化铵 双氯单酯 水解 20 氢氧化钠 减压浓缩回收乙醇 酸化 36 精制盐酸 萃取 乙酸乙酯 水相处理 干燥过滤 无水硫酸镁 滤渣处理 减压浓缩回收乙酸乙酯 结晶 离心 真空干燥 硫辛酸粗品 饱和食盐水 淋洗 回收乙酸乙酯 乙酸乙酯 第四届 国药工程杯 全国大学生制药工程设计竞赛 28 177 02kg531 06kg17 70kg 708 08kg 母液 531 06kg 177 02kg 166 39kg 总损失 0 8kg 4 2 2 依非韦伦4 2 2 依非韦伦物料平衡表及平衡方框图 本设计基本条件是 年产 25 吨依非韦伦精品 工作日 77 天 年 产品纯度为 99 5 加成收率为 90 水解收率 85 精制收率为 95 粉碎包装收率为 99 5 乙酸乙酯活性炭 脱碳过滤 冷却结晶 离心 粉碎 取样送检 内包装 外包装 入库 回收乙酸乙酯 硫辛酸粗品 真空干燥 第四届 国药工程杯 全国大学生制药工程设计竞赛 29 对生产每批的依非韦伦各工序进行物料衡算 得物料平衡一览表和物料平衡方框图 表 4 9 加成工序物料衡算一览表 表 4 10 环合工序物料衡算一览表 进料物名称进料物质量 kg出料物名称出料物质量 kg 加成物381 94 氯甲酸甲酯210 07氯甲酸甲酯85 46 碳酸钠362 84碳酸钠223 07 表 4 10 环合工序物料衡算一览表续 无水硫酸钠76 39无水硫酸钠76 39 乙酸乙酯1413 19乙酸乙酯1413 19 进料物名称进料物质量 kg出料物名称出料物质量 kg 4 氯 2 三氟乙酰 基 苯铵 327 53 丙酮1293 75丙酮1293 75 A 生物碱 22 93A 生物碱 22 93 B 醇类物质 157 21B 醇类物质 157 21 乙基锌147 39乙基锌147 39 环丙基乙炔锂127 74环丙基乙炔锂22 19 乙酸乙酯1015 34乙酸乙酯1015 34 纯化水661 68纯化水635 28 加成物381 94 损失42 44 氢氧化锂35 08 杂质31 24杂质31 24 总计3784 81总计3784 79 第四届 国药工程杯 全国大学生制药工程设计竞赛 30 表 4 10 环合工序物料衡算一览表续 纯化水2314 80纯化水2314 80 依非韦伦353 84 甲醇42 25 氯化钠77 06 碳酸氢钠110 78 损失62 44 杂质24 69杂质24 69 总计4783 92总计4783 97 表 4 11 精制工序物料衡算一览表 表 4 12 粉碎包装工序物料衡算一览表 进料物名称进料物质量 kg出料物名称出料物质量 kg 环合粗品 纯 353 84依非韦伦337 84 乙酸乙酯707 67乙酸乙酯707 67 活性炭53 61活性炭53 61 杂质10 72杂质10 72 损失16 00 总计1125 84总计1125 84 进料物名称进料物质量 kg出料物名称出料物质量 kg 依非韦伦精品 99 5 339 54依非韦伦精品 99 5 337 84 损失1 70 总计339 54总计339 54 第四届 国药工程杯 全国大学生制药工程设计竞赛 31 图 4 3 依非韦伦物料方框平衡 加成工序图 148 88kg148 88kg 297 79kg 129 03kg165 42kg 294 45kg 330 84kg330 84kg 661 68kg 环丙基乙 炔锂 丙酮 苯铵丙酮 配液 配液 配液 混合液 I 混合液 II 混合液 III 乙基锌 丙酮 第四届 国药工程杯 全国大学生制药工程设计竞赛 32 图 4 3 依非韦伦物料方框平衡 加成工序图续 661 68kg23 16kg150 80kg 994 44kg835 64kg 297 79kg 1292 23kg 294 45kg 1586 68kg 661 68kg 2248 36kg 2248 36kg 1402 27kg 馏出液 330 84kg 846 09kg 2169 45kg 330 84kg 水相 有机相905 31kg 1594 98kg 27 38kg 1567 60kg 馏出液 783 80kg 783 80kg 365 93kg离心母液 417 87kg 淋洗液 33 08kg35 76kg 385 80kg29 39 丙酮B 物质 A 物质 反应液 X 反应液 Y 反应液 Z 混