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中国肝病年会主要内容 1 3 14省 2 3 11省 2 6省 全国病毒性肝炎血清流行病学调查1992 1995 中国慢性丙型肝炎的现状 2 全国病毒性肝炎血清流行病学调查1992 1995 一般人群抗 HCV流行率 3 2 估计HCV感染人数 3800万 自国家实施血源管理后 输血导致的丙肝发病率已明显下降 但有大量通过其他途径感染丙肝的患者尚未被发现和治疗近年来 中国丙肝的诊断率在不断提高 中国的丙肝新报告病例在不断增加 我国丙型肝炎流行情况 3 ChinaCDCData 2007 中国每年报告的HCV病例逐年增高 4 丙肝被称为 隐匿的肝病杀手 丙肝起病隐匿 是容易被忽视的疾病一旦感染丙肝 患者很少自愈没有 病毒携带者 有 毒 就要治疗疾病发展越后期 越难治愈目前没有疫苗预防 5 20 30年 100急性感染 15康复 85慢性化 68慢性肝炎 17肝硬化 4稳定 13死亡 肝硬化 15 85 20 80 25 75 H Alter 1998 1 2 1 7亿的慢性丙型肝炎感染者每年300 000人由丙肝导致的死亡 HCV感染后20 30年才会形成严重的肝脏病变 6 肝硬化患者患严重疾病和死亡的危险性 肝硬化 腹水 11 yr 2 5 年 静脉曲张出血 1 1 年 40 yr 肝性脑病 0 4 年 68 yr 1 5 年 86 yr 肝癌 ButiM etal JHepatol2000 33 651 死亡 7 丙肝的传播途径较以往发生了变化 1 传统认为的丙肝传播模式输血吸毒者混用注射器其他形式的HCV暴露 10 职业暴露 透析 家庭传播 性接触 未知形式的HCV传播模式 20 40 JViralHepat 2006Nov 13 11 775 82 60 8 需要引起重视的丙肝传播途径 医源性感染 内科或外科监护 消化道内镜检查 流产 门诊治疗 皮肤溃疡 创伤护理 热疗 输注丙种球蛋白制剂 肌注或静注药物 静脉曲张硬化治疗 生活方式相关 鼻腔吸毒 身体接触的体育项目 美容 美甲 修脚 JViralHepat 2006Nov 13 11 775 82 9 HCV感染最密切的医源性侵入性操作 外科手术介入性检查 治疗临床活检和内镜检查血液透析 JHepatol 2001Aug 35 2 284 9 10 慢性丙肝的防治策略 重视筛查 切断传播途径 及时发现症状隐匿患者尽早治疗 控制传染源 提高医务工作者对HCV认知 规范抗病毒治疗 提高疗效加强宣教 保护易感人群 高危人群认知教育 主动体检 医生的参与 11 慢性丙肝的RGT个体化治疗策略 12 丙肝治疗的发展历程 丙肝基因组的发现 联合利巴韦林提高了疗效 Peg IFN联合利巴韦林成为目前治疗金标准 普通干扰素治疗24或48周 隔天给药 疗效欠佳 SVR 20 SVR 40 Peg IFN单药治疗 一周一次给药 SVR 40 将来我们如何才能做的更好 2007 SVR 55 13 目前标准疗程是根据基因型分为48或24周 HCV基因型 HCV 基因1型定量HCVRNA检测 HCV 2 3型 聚乙二醇干扰素 利巴韦林800mg 天治疗24周 聚乙二醇干扰素 利巴韦林1000 1200mg 天 第12周定量HCVRNA检测 下降 2log 停药或对治疗重新评估 下降 2log或HCVRNA 治疗48周 14 新的治疗观念 治疗中的应答预测工具 基因型是最重要的预测指标多种基线因素亦是取得病毒学应答的预测指标治疗过程中 0 4 12 24 48周时HCVRNA水平的动态变化是临床极有价值的预测工具 有助于更合理的进行个体化治疗 15 基因型是治疗应答最重要的基线预测因子 1 LeeS etal JHepatol2002 37 5002 Rochedataonfile 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 基因型 1型vs非1型 治疗前病毒载量 年龄 ALT值 组织学 种族 体重 800vs1000或1200mg利巴韦林 美国人vs非美国人 性别 WaldChi square 接受派罗欣 治疗的病人 16 EVR是获得SVR的最重要预测因子 86 n 390 65 n 253 SVR 14 n 63 3 n 2 所有病人 n 453 NPV 97 EVR 是 否 EVR HCVRNA低于检测限或下降 2log10NPV 阴性预测值 FriedM etal NEnglJMed2002 347 975 派罗欣 180 g 周 利巴韦林1000 1200mg 天 17 RVR是一个有价值的预测因素 0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 0 0 SVR 87 52 n 120 n 82 FerenciP etal JHepatol2005 43 425 RVR 4周时HCVRNA 50IU mL 派罗欣 180 g 周 利巴韦林1000 1200mg 天 所有基因型患者 4周 HCVRNA 50IU mL 4周 HCVRNA下降 2log 10 30 50 70 90 18 丙肝未来的治疗方向 更合理的剂量 更合适的疗程 治疗中应答指导个体化的用药方案 RGT策略 在临床试验和日常实践中 派罗欣 联合利巴韦林获得了极好的SVR 19 治疗中病毒学应答的重新定义 RVR rapidvirologicalresponse EVR earlyvirologicalresponse 20 基因1型患者 12周HCVRNA转阴 RVR和cEVR 都可以达到很高的SVR率 DatafromStudies801and942 Rochedataonfile 派罗欣 180 g 周 利巴韦林1000 1200mg 天 治疗48周 21 若获得RVR 48周的疗效将令人满意 SVR最高可达91 Study Ribavirindose 1000 1200mg day 800mg day 600 1000mg day SVR 29 35 50 55 29 40 43 51 23 35 40 46 18 23 1 2 2 3 4 5 78 Mean 80 100 80 60 40 20 0 6 87 66 84 73 91 83 RVR HCVRNA 50IU mLatweek4 n PEGASYS 180 g wkplusribavirinfor48weeks MarcellinP etal 42ndEASL2007 Abstract613 1 FriedM etal NEnglJMed2002 347 975andFerenciP etal JHepatol2005 43 4252 HadziyannisS etal AnnInternMed2004 140 3463 BergT etal Gastroenterology2006 130 10864 S nchez TapiasJM etal Gastroenterology2006 131 4515 BronowickiJP etal Gastroenterology2006 131 10406 SakaiT etal 41stEASL2006 Abstract605 22 若取得cEVR 48周疗效SVR最高可达77 65 67 58 77 52 73 76 Mean 67 SVR 100 80 60 40 20 0 n 77 118 79 118 60 103 61 79 30 58 65 88 38 50 CompleteEVR detectableHCVRNAatweek4butHCVRNA 50IU mLatweek12 Study Ribavirindose 1000 1200mg day 800mg day 600 1000mg day 1 2 2 3 4 5 6 PEGASYS 180 g wkplusribavirinfor48weeks MarcellinP etal 42ndEASL2007 Abstract613 1 FriedM etal NEnglJMed2002 347 975andFerenciP etal JHepatol2005 43 4252 HadziyannisS etal AnnInternMed2004 140 3463 BergT etal Gastroenterology2006 130 10864 S nchez TapiasJM etal Gastroenterology2006 131 4515 BronowickiJP etal Gastroenterology2006 131 10406 SakaiT etal 41stEASL2006 Abstract605 23 基因2 3型患者 EVR不是病毒学应答有效的预测因子 未达到EVR 3 EVR 97 ACCELERATE研究 派罗欣 180 g 周 利巴韦林800mg 天 治疗24周 ShiffmanM etal 57thAASLD2006 Abstract340 EVR HCVRNA阴性或下降 2log10 24 基因2 3型患者 RVR是患者获得SVR的有效预测因子 派罗欣 180 g 周 利巴韦林800mg 天 治疗24周 RVR HVL 42 NoRVR 34 RVR LVL 24 SVR 49 105 215 SVR 94 141 150 SVR 88 229 260 ACCELERATEand942 Rochedataonfile 治疗4周时 50IU mL RVR andLVL 800000IU mL 治疗4周时800000IU mL 治疗4周时 50IU mL NoRVR HCVRNA应答 LVL 低病毒载量 HVL 高病毒载量 25 未来的医学需求 基因1型12周HCVRNA未转阴的患者 病毒学应答缓慢的病人 部分早期病毒学应答 pEVR 可能需要接受加强治疗 pEVR22 NoEVR20 SVR 5 SVR 27 延长治疗疗程 1 加大剂量2 新化合物 26 在基因1型病人中探索延长疗程的治疗方案 研究 TeraVIC BergandFerenci研究的回顾性分析3项研究观察了派罗欣 利巴韦林48周Vs72周疗程的治疗1 3病例数 1338CHCpatients 95 G1其中2项研究采用了低剂量的利巴韦林800mg 天1 21项研究使用了标准剂量的利巴韦林1000 1200mg 天3 1 S nchez TapiasJ etal Gastroenterology2006 131 4512 BergT etal Gastroenterology2006 130 10863 FerenciP etal 57thAASLD2006 Abstract390 cEVR noRVR 2log在12周时的病毒学应答 27 三个研究的试验设计 1 BergT etal Gastroenterology2006 130 10862 S nchez TapiasJ etal Gastroenterology2006 131 4513 FerenciP etal 57thAASLD2006 Abstract390 28 三个研究中获得完全EVR和部分EVR的患者比例 CompleteEVR noRVRbutHCVRNA2log10dropbutHCVRNA 50IU mLatweek12 Includessmallnumber 10 ofG4patients S nchez TapiasJM etal APASL2007 Abstract0 196 29 pEVR 未达到RVR 在治疗12周时 HCVRNA下降 2log10 但HCVRNA水平 50IU mL S nchez TapiasJM etal APASL2007 Abstract0 196 基因1型患者 取得pEVR者延长疗程能提高SVR率 30 在基因1型病人中探索增加剂量的治疗方案 增加药物剂量 增加利巴韦林的剂量 增加派罗欣 的剂量 派罗欣 270 g 周治疗48周 派罗欣 360 g 周诱导治疗12周 随后派罗欣 180 g 周治疗 共计48周 31 增加利巴韦林的剂量可以提高疗效 对于难治性病人更加重要 28 32 36 47 0 10 20 30 40 50 60 70 80 派罗欣 180 g 利巴韦林1200mg 派罗欣 180 g 利巴韦林1600mg 派罗欣 270 g 利巴韦林1200mg 派罗欣 270 g 利巴韦林1600mg SVR Friedetal AASLD2006 n 46474747 HVL 高病毒载量 ITT 患者 G1 HVL 85kg 32 未来的丙肝治疗方案 我们已经达成了一个共识 联合治疗是更优越的方法 另外基于其他的临床研究可能会有更好的治疗方案 KennethE Sherman ActingChairUSFDA20October2006 蛋白酶抑制剂 利巴韦林 免疫调节 派罗欣 将作为未来丙肝联合治疗方案的平台 33 总结 中国丙肝防治指南的推荐仍然是目前标准的治疗方案基因型是最重要的丙肝治疗预测因素 决定大致的疗程EVR是最基本的疗效预测因素 保证满意的疗效RVR是有效的疗效预测工