USP31-467__残留溶剂.doc

USP 31 附录467 残留溶剂简介这个通用章节适用于原料药、赋形剂和制剂。所有的原料药和制剂都应当进行相应的溶剂控制。当限值与下面提供的数值相符合，残留溶剂的测试方法一般不会在专论中特别指出，使用的溶剂可能由于生产商的不同而不同。通用章节的目的是为了病人的安全而提供药物中可接受的残留溶剂数值。通用章节建议使用低毒性溶剂，并且提供了认为毒理学上可接受的一些残留溶剂水平。药典中定义药物残留溶剂为原料药和赋形剂的生产过程或制剂的制备中使用的或产生的有机挥发性化学物质。残留溶剂通过生产工艺不能完全去除。原料药或赋形剂生产中溶剂的恰当选择可增加产量，或决定药物的一些性质，如晶型、纯度、溶解性。因此，有时溶剂可能是合成工艺中的关键因数。通用章节中并没有将溶剂作为赋形剂或溶剂化物。然而，产品中溶剂含量应评估和修改。残留溶剂并没有治疗作用，所以应被去除，在可能范围内，满足药品规范、GMP、其他质量要求。药品中残留溶剂水平应不高于安全数据。已知能引起不可接受毒性的溶剂（1类，表1）应避免在原料药、赋形剂、制剂生产中使用，除非在风险利益评估下使用得到强力修正。毒性不严重的溶剂（2类，表2）应限制使用，以保护病人免受潜在的不利影响。低毒性溶剂（3类，表3）在实际中可使用。通用章节中包括的所有溶剂清单在附表1中。这些表和清单不是很详尽。如果有生产者接收到了药政机构关于使用新溶剂（未在通用章节中列出）的批准，那么生产商有责任通知USP关于该溶剂的鉴定、批准的残留溶剂限度和合适的残留溶剂检测步骤，USP会随后在专论中陈述这个话题。当一个新溶剂通过ICH程序被批准时，这些溶剂可加入到通用章节的列表中。那时，专论中会要求去除这个特殊的溶剂。当知道生产工艺和或纯化工艺会导致残留溶剂存在时，应当对原料药、赋形剂和制剂进行残留溶剂测试。只是在用于生产或纯化原料药、赋形剂或制剂时才有必要测试残留溶剂。 尽管生产者可能选择检测制剂，累积工序可以被用于计算制剂残留溶剂水平（通过计算用于生产制剂的各成分含量）。如果计算结果等于或低于通用章节中推荐的水平，制剂中的残留溶剂测试不需要考虑。如果计算结果高于推荐水平，制剂应进行测试以确认是否工艺可以将相关溶剂减少到可接受范围内。如果生产中使用了某种残留溶剂，该制剂应当被检测。当生产商获得了药政机构的批准，允许使用残留溶剂的高水平时，生产商有责任通知USP该溶剂的鉴定和残留溶剂限值。USP将会在随后的专论中讨论此话题。看附件2，了解更多的残留溶剂背景信息。 风险评估残留溶剂等级日常可忍受吸入量（TDI）这个概念被国际化学物安全组织（IPCS）用来描述有毒化学物可接触限度，日常可接受吸入量（ADI）被世界卫生组织（WHO）和其它国家和国际卫生组织使用。日常允许接触量（PDE）是定义为药品中残留溶剂可接受吸入量，以避免相同药物ADI的不同值相混淆。通用章节中详述的残留溶剂在附录1中用通用名和结构列出。按对人类健康的可能危害被分为三类。见下表残留溶剂类别评估1类残留溶剂：应避免使用已知人类致癌物强烈怀疑的人类致癌物环境危害2类残留溶剂：应限制使用非基因毒性的动物致癌物或可能引起其他毒性的因子，如神经毒性或致畸性物怀疑有其他显著但可避免的毒性3类残留溶剂：潜在低毒性溶剂对人有潜在低毒性溶剂；没有健康接触限度需要（注释3类残留溶剂的PDE为50mg/天或更多*PDE大于50mg/天的残留溶剂，见讨论在残留溶剂限度3类部分接触限度的建立方法残留溶剂日常允许接触量的建立方法在附录3中。文章中指定“兽医专用”时，高水平的PDF和浓度限值可以在个别例子中进行调整，其依据是实际日剂量、实际目标物种、相关毒理学数据和安全影响。本药典中，当生产商被药政机构批准使用较高的限值时，生产商有责任通知USP关于已批准的残留溶剂限值和理由。USP将会在随后的专论中讨论此话题。2类残留溶剂的决定项2类残留溶剂有两个决定项。决定项1表2中规定的浓度限制（ppm）可被使用。假定产品的日用量为10g，用公式（1）计算。浓度(ppm)=（1000g/mlPDE）/剂量公式中,PDE是mg/d为单位,剂量是g/d(d表示日)为单位.这些限度对于原料药、赋形剂、制剂是考虑可接受的.因此,日常剂量不知道和不确定时,可以使用此决定项.如果所有原料药和赋形剂满足决定项1给出的限度,这些成分可以以任何比例使用.日用量不超过10克没必要进行进一步计算. 决定项2应考虑日用量超过10克的产品.决定项2制剂中的各种成分符合决定项1给出的限度是不必要的. 如果已知最大日剂量和上述公式（1）中决定的制剂中允许残留溶剂的浓度，表2中规定的PDE(mg/d)能够被使用.只要证明残留溶剂已减少到实际最小量,此限度可考虑接受.关于分析精确度生产能力生产工艺中合理变化，此限度应是实际值.此限度也应能反映现在的生产标准.增加制剂成分中的残留溶剂,决定项2可能适用.每日溶剂总量应少于给定的PDE.以制剂中乙腈浓度为例解释决定项1和2。乙腈PDE是4.1mg/d,决定项1中限度为410 ppm, 制剂的最大日用量为5.0克,制剂包含2个赋形剂.制剂组成和计算的乙腈残留最大量在下表中。 成分式中总量(g)乙腈含量(ppm)允许日常接触量(mg)原料药0.38000.24赋形剂10.94000.36赋形剂23.88003.04制剂5.07283.64赋形剂1符合决定项1限度,但原料药、赋形剂2和制剂不符合决定项1限度.然而,制剂符合决定项2限度4.1 mg/d,所以符合通用章节中可接受标准.用乙腈做残留溶剂举另一个例子.一个制剂最大日用量为5.0克,制剂包含2个赋形剂. 制剂组成和计算的乙腈残留最大量在下表中。成分式中总量(g)乙腈含量(ppm)允许日常接触量(mg)药物0.38000.24赋形剂10.920001.80赋形剂23.88003.04药品5.010165.08此例中,制剂不符合决定项1和决定项2的限度。生产者应检测制剂以决定工艺是否减少了乙腈水平。如果工艺过程中乙腈水平不能减少到允许水平,产品不符合本章描述的溶剂限度，生产商应当采取其他步骤减少制剂中的乙腈数量.在某些例子中，生产商已经接收到了药政机构的批准允许使用这些残留溶剂的高水平。如果是这种情况，生产商有责任通知USP关于药物中溶剂鉴定和批准的残留溶剂限度。USP将会在随后的专论中讨论此话题。分析方法 残留溶剂的典型测定方法是应用色谱技术，例如气相色谱。测试残留溶剂含量的药典方法在本章的残留溶剂的鉴定、控制、量化部分。通则中讨论了特定环境下的其他方法（参看测试和含量中的程序）。如果存在3类溶剂，可以使用非特定方法例如干燥失重。残留溶剂的报告水平药品生产商需要确定关于原料药或赋形剂中残留溶剂的信息以便产品能够达到本通用章节的标准。以下给出的描述是一些可接受例子的信息能够被原料药或赋形剂的生产商提供给制剂生产商。供应商可以恰当地选择下列之一：l 只有3类溶剂可能存在。干燥失重少于0.5%l 只有2类溶剂X，Y，可能存在。所有溶剂应低于决定项1的限度。（供应商对2类溶剂的命名用X，Y， 代替）l 只有2类溶剂X，Y，和3类溶剂可能存在。2类残留溶剂低于决定项1的限度，3类残留溶剂低于0.5%。 上述例子中使用的“可能存在”是指在最后生产步骤中使用的溶剂以及那些在早期生产步骤中使用的并且通过已验证的工艺没有被完全去除的溶剂。残留溶剂限度环氧乙烷注：环氧乙烷测试只有在专论中规定时执行。标准溶液参数和检测操作方法在专论中有描述。除非专论另有规定，限度是10g/g。1类（应避免的溶剂）因其具有不可接受的毒性或对环境造成公害，1类残留溶剂（表1）在原料药、赋形剂及制剂生产中不应该使用。但是，为了生产一种有特殊疗效的药品而不得不使用时，除非经过其他论证，否则应按表1控制，1，1，1三氯乙烷因会造成环境公害而被列入表1，基于安全性数据，其限度被定为1500ppm。当1类残留溶剂被用于生产或纯化原料药、赋形剂、制剂，并且在加工过程中不能将其去除，这些溶剂应当被鉴定和量化。通用章节中描述的残留溶剂的鉴定、控制、量化应当尽可能被应用。另外，一个操作方法被适当验证后，可以被使用。表1 1类残留溶剂（应避兔的溶剂）溶剂浓度限度（ppm）备注苯2致癌物四氯化碳4毒性和环境危害1，2-二氯乙烷5毒性1，1-二氯乙烯8毒性1，1，1-三氯乙烷1500环境危害2类由于2类残留溶剂的固有毒性，这类残留溶剂（表2）应在原料药、赋形剂及制剂生产中限制使用。PDE接近0.1毫克每天，浓度是接近10ppm，这个规定值并不能反映检测方法的必要分析精确度。精确度应作为方法验证的一部分被检测。如果2类残留溶剂存在，并且高于决定项1限度，应被鉴定和量化。通用章节中描述的残留溶剂的鉴定、控制、量化应当尽可能被应用。另外，一个操作方法被适当验证后，可以被使用。【注：下列2类残留溶剂在顶空进样条件（通用章节中残留溶剂鉴定、控制、量化）下不容易被检测到：甲酰胺、2-乙氧基乙醇、2-甲氧基乙醇、乙烯基乙二醇、N-甲基吡啶烷酮、环丁砜。其它合适的验证过的方法将被用于这些残留溶剂的量化。这些方法应提交到USP进行审核，并且有可能出现在药典相关专论部分。另外，USP中2类残留溶剂C RS混合物，可以被用于开发其他方法】表2 2类残留溶剂溶剂PDE（mg/day）浓度限度（ppm）乙腈4.1410氯苯3.6360氯仿0.660环己烷38.838801，2-二氯乙烯18.718701，2-二甲氧基乙烷1.0100N，N-二甲基乙酰胺10.91090N，N-二甲基甲酰胺8.88801，4-二氧杂环乙烷3.83802-乙氧基乙醇1.6160乙烯基乙二醇6.2620甲酰胺2.2220正己烷2.9290甲醇30.030002-甲氧基乙醇0.550甲基丁酮0.550甲基环己烷11.81180二氯甲烷6.0600N-甲基吡啶烷酮5.3530硝基甲烷0.550吡啶2.0200环丁砜1.6160四氢呋喃7.27201，2，3，4-四氢化萘1.0100甲苯8.9890三氯乙烯0.880二甲苯21.72170*通常60% m-二甲苯，14% p-二甲苯、9% O-二甲苯和17%乙基苯3类3类溶剂（表3）可已被认为是低毒的，对人体危害小于1类和2类残留溶剂的。3类溶剂包括人们认为在药物中以一般量存在时对人体无害的溶剂。然而，3类溶剂中有许多溶剂尚未进行长期毒性或致癌研究。已有的数据表明它们在急性毒性或短期毒性试验中少毒、并且在遗传毒性研究中阴性。50mg每日或更少量（对应决定项1下的5000ppm或0.5）无需论证即可接受。如果能够反映生产能力和GMP的实际情况，更大的量也可接受。当生产商已经收到药政机构关于残留溶剂高水平的批准时，生产商有责任通知USP药物中该溶剂的鉴定和批准的残留溶剂限度。USP将会在专论中讨论这个问题。如果专论中一种3类溶剂的限度高于50毫克/天，那么这种残留溶剂应被鉴定和量化。在通用章节残留溶剂鉴定、控制、量化部分描述的程序对标准溶液进行了适当修改，应当尽可能被应用。另外，一个操作方法被适当验证后，可以被使用。表3 3类残留溶剂（在原料药、赋形剂和制剂中被GMP或其他质量要求控制限制）醋酸庚烷丙酮醋酸异丁酯苯甲醚醋酸异丙酯1-丁醇醋酸甲酯2-丁醇3-甲基-1-丁醇醋酸丁酯甲基乙基酮四-丁基甲基醚甲基异丁酮异丙基苯2-甲基-1-丙醇二甲基亚砜戊烷乙醇1-戊醇醋酸乙酯1-丙醇乙基醚2-丙醇乙基甲酸盐醋酸丙酯蚁酸其他残留溶剂表4中所列的残留溶剂也可能是原料药、赋形剂、制剂生产商所感兴趣的。然而，目前没有充足的基于PDE基础上的数据。表4.其他残留溶剂（没有充分的毒性数据）1，1-二乙氧基丙烷甲基异丙基酮1，1-二甲氧基甲烷甲基四氢呋喃2，2-二甲氧基丙烷正己烷异辛烷三氯醋酸异丙基醚三氟醋酸残留溶剂的鉴定、控制、量化如果可能，待测物需要溶解来释放残留溶剂。因为USP处理制剂以及API和赋形剂时，认为可以接受制剂中的组成成分没有完全溶解。这种情况时，制剂需要先粉碎成微细粉末以便存在的残留溶剂能够被释放。这个操作必须尽可能的快以防止工艺中的挥发溶剂损失。注释-下列操作方法中详述不含有机物的水在色谱中没有产生显著的干预峰。 1类和2类残留溶剂当关于哪种溶剂存在于物料中的信息还无法获得时，以下的步骤在鉴定和量化残留溶剂时是非常有用的。当存在的残留溶剂信息可以获得时，只需要进行操作C来量化残留溶剂的数量。水溶性物操作方法A1类溶剂标准储备溶液取1.0mlUSP 1类残留溶剂混合物RS到100ml容量瓶中，加9ml二甲基亚砜，用水稀释到刻度，混匀。取1.0ml此溶液到100ml容量瓶中，水稀释到刻度，混匀。取1.0ml此溶液到10ml容量瓶中，水稀释到刻度，混匀。1类溶剂标准溶液取1.0ml 1类溶剂标准储备溶液到合适的顶空小瓶中，加5.0ml水，加盖，混匀。2类溶剂标准储备溶液取1.0mlUSP 2类残留溶剂混合物A RS到100ml容量瓶中，水稀释到刻度，混匀。这就是2类标准储备溶液A。取1.0mlUSP 2类残留溶剂混合物B RS到100ml容量瓶中，水稀释到刻度，混匀。这是2类标准储备溶液B。2类混合物A 标准溶液取1.0ml 2类标准储备溶液A到合适的顶空小瓶中，加5.0ml水，加盖，混匀。2类混合物B 标准溶液取5.0ml 2类标准储备溶液B到合适的顶空小瓶中，加1.0ml水，加盖，混匀。测试储备溶液取约250毫克测试物，准确称量，加到一个25ml容量瓶中，用水溶解并稀释到刻度，混匀。测试液取5.0ml测试储备液到合适的顶空小瓶中，加1.0ml水，加盖，混匀。1类系统适应性溶液取1.0ml 1类标准储备溶液到合适的顶空小瓶中，加5.0ml测试储备溶液，加盖，混匀。色谱系统（见色谱621）气相色谱火焰离子检测器0.32mm*30m熔融石英柱外涂一个1.8m G43薄层或0.53 mm *30m大口径柱外涂一个3.0m G43薄层载气为氮气或氦气，线速约35cm/s，分流比为1：5【注：分流比可以被调节，以优化灵敏度】柱温：40保持20min，以10/min的速度升温至240，保持20min进样口温度：140检测器温度；250色谱分析1类标准溶液、1类系统适应性溶液、2类混合物A标准溶液，按下述操作方法记录峰响应值。操作方法：1类标准液中1，1，1-三氯乙烷的信噪比不小于5；1类系统适应性溶液中各峰的信噪比不小于3；2类混合物A标准溶液中的乙腈和二氯甲烷的分离度R不小于1.0。操作方法分别顶空进（按下表中描述的顶空进样操作参数）等量的约1.0ml 1类标准溶液、2类混合物A标准溶液、2类混合物B标准溶液、测试液到色谱系统，记录色谱，测主峰响应值。如果测试液中任何一个峰（不包括1，1，1-三氯乙烷）的峰面积大于或等于1类标准溶液或两种2类混合物标准溶液的一个相应的峰的峰面积，或者1，1，1-三氯乙烷的峰响应值大于或等于1类标准溶液中1，1，1-三氯乙烷峰响应值的150倍，进行B操作来确认峰的同一性；否则物质符合这个测试的要求。表5：顶空操作参数顶空操作参数设置123平衡温度（）8010580平衡时间（min）604545传梯温度（）85110105载气：适当压力的氮气或氦气加压时间（s）303030进样量（ml）111操作方法B：1类标准储备溶液，1类标准溶液，2类标准储备溶溶液，2类混合物A标准溶液，2类混合物B标准溶液，测试储备溶液，测试溶液，1类系统适应性溶液配制方法都同操作方法A。色谱系统（见色谱621）气相色谱火焰离子检测器0.32mm*30m熔融石英柱外涂0.25-m G16薄层或一个0.53 mm *30m大口径柱外涂0.25-mG16薄层载气为氮气或氦气，线速约35cm/s，分流比为1：5【注：分流比可以被调节，以优化灵敏度】柱温：50保持20min，然后以6/min的速度升温至165，保持20min进样口温度：140检测器温度；250色谱分析1类标准溶液、1类系统适应性溶液，按下述操作方法记录峰响应值。操作方法：1类标准溶液中苯的信噪比不小于5；1类系统适应性溶液中各峰的信噪比不小于3；2类混合物A标准溶液中的乙腈和顺-二氯乙烯的分离度R不小于1.0。操作方法分别顶空进（见表5描述的顶空操作参数）等量的约1.0ml1类标准溶液、2类混合物A标准溶液、2类混合物B标准溶液、测试溶液到色谱系统，记录色谱，测主峰响应值。如果操作方法A中测试溶液中任何峰的峰面积大于或等于1类标准溶液或两种2类混合物标准溶液的相应的峰的峰面积，进行操作方法C对峰量化。否则物质符合这个测试的要求。操作方法C：1类标准储备溶液，1类标准溶液，2类标准储备溶液A、2类混合物A标准溶液、测试储备溶液，测试溶液，1类系统适应性溶液配制方法都同操作方法A中配制方法。标准溶液注：准备各自的标准溶液按照操作方法A和B对每个峰进行鉴定和确认。1类溶剂中不包括1，1，1-三氯乙烷，按照1类标准储备溶液项下的操作方法A的第一次稀释方法，准备第一次稀释。准确吸取一定体积的对应于每个已被操作方法A和B鉴定和确认的残留溶剂峰的USP 标准溶液到一个合适的容器中，定量稀释，如果必要，用水稀释，得到溶液的最终浓度为表1或2中数值（在浓度范围内）的1/20。吸取1.0ml该溶液加到适当的顶空小瓶中，加5.0ml水，加盖，混匀。掺料测试溶液注：对于操作方法A和B已鉴定和确认的各峰，准备各自的掺料测试溶液。 吸取5.0ml测试储备溶液到适当的顶空小瓶中，加1.0ml标准溶液，加盖，混匀。色谱系统（见色谱621）注意如果按操作方法A得到的色谱次于按操作方法B得到的色谱，此时操作方法B的色谱系统可以代替的。火焰离子检测器0.32mm*30m熔融石英柱外涂1.8-m G43薄层或一个0.53 mm *30m大口径柱外涂3.0-m G43薄层载气为氮气或氦气，线速约35cm/s，分离比为1：5注：分流比可以被调节，以优化灵敏度柱温：40保持20min，然后以10/min的速度升温至240，保持20min进样口温度：140检测器温度；250色谱分析1类标准溶液、1类系统适应性溶液、2类混合物A标准溶液，按下操作方法记录峰响应值。操作方法：1类标准液中1，1，1-三氯乙烷的信噪比不小于5；1类系统适应性溶液中各峰的信噪比不小于3；2类混合物A标准溶液中的乙腈和二氯甲烷的分离度R不小于1.0。操作方法分别顶空进（见表5顶空操作参数）等量的约1.0ml标准溶液、测试溶液和掺料测试溶液到色谱系统，记录色谱，测主峰响应值。计算药物中发现的每一个残留溶剂的含量，单位是ppm，计算公式如下：5(C/W)rU /(rST rU)C USP RS在标准溶液中的浓度（ug/ml）W测试储备溶液中测试物的重量（g）ru测试溶液中各残留溶剂的响应值rST掺料测试溶液中各残留溶剂的响应值水不溶性物操作方法A：注意：二甲基亚砜可以被用来替代二甲基甲酰胺1类标准储备溶液准备一个装有80ml二甲基甲酰胺的100ml容量瓶，将1.0mlUSP 1类残留溶剂混合物RS转移到该100ml容量瓶中，用二甲基甲酰胺稀释至刻度，混匀。再准备一个装有80ml二甲基甲酰胺的100ml容量瓶，将1.0ml上述配好的溶液转移到该100ml容量瓶中，用二甲基甲酰胺稀释至刻度，混匀(保存一定量的该溶液作为1类系统适应性溶液)。取1.0ml该溶液至10ml容量瓶中，用二甲基甲酰胺稀释至刻度，混匀。1类标准溶液合适的顶空小瓶中加5.0ml水，取1.0ml1类标准储备溶液到该顶空小瓶中，加盖，混匀。2类标准储备溶液准备一个装有80ml二甲基甲酰胺的100ml容量瓶，取1.0mlUSP 2类残留溶液即混合物A RS到该100ml容量瓶中，用二甲基甲酰胺稀释至刻度，混匀。这就是2类标准储备溶液A。取0.5mlUSP 2类残留溶剂混合物B RS至10ml容量瓶中，用二甲基甲酰胺稀释至刻度，混匀。这就是2类标准储备溶液B。2类混合物A标准溶液合适的顶空小瓶中加5.0ml水，取1.0ml2类标准储备溶液A至该顶空小瓶，加盖，混匀。2类混合物B标准溶液合适的顶空小瓶中加5.0ml水，取1.0ml2类标准储备溶液B至该顶空小瓶，加盖，混匀。测试准备液准确称量约500毫克测试物，加到一个10ml容量瓶中，用二甲基甲酰胺溶剂溶解，稀释到刻度，混匀。测试溶液合适的顶空小瓶中加5.0ml水，取1.0ml测试储备溶液至该顶空小瓶，加盖，混匀。1类系统适应性溶液混合5ml测试储备溶液与1类标准储备溶液中保留的0.5ml中间稀释液。取1.0ml该混合液至合适的顶空小瓶中，加水5.0ml，加盖，混匀。色谱系统（见色谱621）火焰离子检测器0.53mm*30m大口径柱外涂3.0-mG43薄层载气为氦气，线速约35cm/s，分流比为1：3注：分流比可以被调节，以优化灵敏度 柱温：40保持20min，然后以10/min的速度升温至240，保持20min进样口温度：140检测器温度；250色谱分析1类标准溶液、1类系统适应性溶液、2类混合物A标准溶液，按下操作方法记录峰响应值。操作方法：1类标准液中1，1，1-三氯乙烷的信噪比不小于5；1类系统适应性溶液中各峰的信噪比不小于3；2类混合物A标准溶液中的乙腈和二氯甲烷的分离度R不小于1.0。操作方法分别顶空进（见表5顶空操作参数3，小瓶压力为10 psi）等量的约1.0ml1类标准溶液、2类混合物A标准溶液、2类混合物B标准溶液、测试溶液到色谱系统，记录色谱，测主峰峰面积。如果测试溶液中任何一个峰（不包括1，1，1-三氯乙烷）的峰面积大于或等于1类标准溶或两种2类混合物标准溶液的一个相应的峰的峰面积，或者1，1，1-三氯乙烷的峰响应值大于或等于1类标准溶液中1，1，1-三氯乙烷峰响应值的150倍，进行B操作来确认峰的同一性。否则物质符合这个测试的要求。操作方法B：1类标准储备溶液，1类标准溶液，1类系统适应性溶液，2类标准储备溶液，2类混合物A标准溶液，2类混合物B标准溶液，测试储备溶液、测试溶液配制方法同操作方法A。色谱系统操作过程同水溶性物中的操作方法B，分流比为1：3注意：分流比可以被调节，以优化灵敏度。操作方法分别顶空进（见表5顶空操作参数3，小瓶压力为10 psi）等量的约1.0ml1类标准溶液、2类混合物A标准溶液、2类混合物B标准溶液、测试溶液到色谱系统，记录色谱，测主峰响应值。如果操作方法A中鉴定的测试溶液中峰响应值大于或等于1类标准溶液或两种2类混合物标准溶液的相应的峰响应值，进行操作C来量化峰；否则物质符合这个测试的要求。操作方法C1类标准储备溶液，1类标准溶液，1类系统适应性溶液，2类标准储备溶液A，2类混合物A标准溶液配制方法同操作方法A。标准储备溶液注意：为了对操作方法A和操作方法B中鉴定和确认的各峰，制备各自的标准溶液精确量取一定体积的USP RS至一个合适容器，RS对应于操作方法A和操作方法B中鉴定和确认的残留溶剂峰用水。定量稀释至最终浓度为表1或表2中数值的1/20。如必要，可分步稀释。（浓度极限）标准溶液合适的顶空小瓶中加5.0ml水，取1.0ml标准储备溶液至该顶空小瓶，加盖，混匀。测试储备溶液按照操作方法A进行配制测试溶液合适的顶空小瓶中加5.0ml水，吸取1.0ml测试储备溶液至该顶空小瓶，加盖，混匀。掺料测试溶液注意：针对在操作方法A和操作方法B中鉴定和确认的各峰，准备各自的掺料测试溶液取1.0ml测试储备溶液至合适的顶空小瓶，加1ml标准储备溶液和4.0ml水，加盖，混匀。色谱系统同水溶性物中的操作方法C。操作方法分别顶空进（见表5顶空操作参数3，小瓶压力为10 psi）等量的约1.0ml标准溶液、测试溶液和掺料测试溶液到色谱系统，记录色谱，测主峰响应值。计算每一个残留溶剂的含量，单位是ppm，计算公式如下：10(C/W)rU /(rST rU)CUSP RS标准溶液浓度（g/mL）W测试储备溶液中测试物的重量（g）rU测试溶液中残留溶剂的峰响应值rs掺料测试溶液中残留溶剂的峰响应值3类残留溶剂如果有3类残留溶剂存在，当测试物的专论中含有干燥失重的内容或关于溶剂的详细鉴定时，那么残留溶剂的水平可根据干燥失重731决定。如果测试物的专论中没有干燥失重内容或者如果3类溶剂的限度在专论中大于50mg/天（相当于决定项1下的5000ppm或0.5%），那么3类残留溶剂或存在于测试物中的溶剂应当鉴定和量化，操作方法同上述描述，不过需要对标准溶液进行调整。否则，需要进行一个合适的验证。能够得到的USP RS应当用于这些步骤中。残留溶剂限度测试流程图（图1）。准备测试溶液和标准溶液操作方法A残留溶剂对应的峰面积小于标准品吗？是通过了测试，不需要更多操作否操作方法B残留溶剂对应的峰面积小于标准品吗？是通过了测试，不需要更多操作计算已发现的残留溶剂含量测试物是官方产品吗？否结果符合决定项1的浓度限值吗？贴签指名残留溶剂及其含量是结果符合决定项2的PDE水平吗？否测试失败是通过了测试，不需要更多操作操作方法C否是否图1 残留溶剂鉴定和限度测试测试物是官方产品吗？其它分析操作方法下述方法用于本药典专论，这些方法有一些必要的变化。方法I下述操作中使用：气相色谱配有温度控制，大孔径、有涂层的开管柱和火焰离子检测器。标准溶液用不含有机物的水或专论中指定的溶剂制成每1ml中含二氯甲烷12.0g，1，4-二氧杂环乙烷7.6g，三氯乙烯1.6g，氯仿1.2g。（注：应当天新鲜配制）测试溶液精确称量一定量的测试物，溶解于不含有机物的水或专论中指定的溶剂中，配成浓度已知的最终溶液，大约含测试物20mg/ml。色谱系统（参考色谱621）：该气相色谱仪配备有离子化火焰检测器、0.53mm30m熔融石英柱，外涂层为5m化学键合G27固定相和0.53-mm 5m硅胶保护柱用苯基甲基硅氧烷失活。载气用氦气，其线性流速约为35cm/s（注：如使用备用气体，推荐使用氮气）。进样口和检测器的温度分别保持在70和260，柱温控制操作方法如下进行：35保持5min，再以8/min的速度升至175，然后以35/min的速度升至260，保持至少16min。进标准溶液，按照操作方法规定记录峰响应值：一个合适的系统是这样的系统，其生成的色谱图中所有标准溶液中的成分都能被分离，各组分中任意两者的分离度R不小于1.0；重复进样各单峰峰面积的相对偏差应不大于15%。操作方法分别进等体积的（约1l）标准溶液和测试溶液至色谱系统，记录色谱，计算峰响应值。根据保留时间鉴定测试溶液色谱图中的各组分。图谱中峰的响应值和特性可以被确定，方法是通过与下表中所列有机挥发性杂质或其它挥发性杂质比较是在相应的保留时间被洗脱，并通过质谱相对丰度法鉴定，或通过使用另一个已验证的含有不同固定相的分析柱来鉴定。除专论中另有规定，样品中任何有机挥发性杂质的量不得超过下表中规定的量。有机挥发性杂质限量（g/g）氯仿601，4-二氧杂环乙烷380二氯甲烷600三氯乙烯80方法IV标准溶液按方法I的描述配制标准溶液。吸取5ml该溶液到一个内含有1g无水硫酸钠的隔膜和缩口盖小玻璃瓶中，密封，将此密封的小瓶在80下加热60min。测试溶液精密称取约100mg样品，置一小玻璃瓶中，加5.0ml水或专论中指定的溶剂，加1g无水硫酸钠，用隔膜和缩口盖密封，将此密封的小瓶在80下加热60min或按专论中规定处理。色谱系统与操作（注：使用能自动定量进样的顶空仪器是允许的。另外，在顶空操作中使用保护柱是不必要的）。操作过程同方法V，只是进样时使用已加热的气密定样进样环，顶空进样1ml。方法V标准溶液和测试溶液的配制同方法I。色谱系统（见色谱学621）：该气相色谱仪配备离子化火焰检测器、0.53mm 30m的熔融石英分析柱，外涂层3.0m化学键合G43固定相和一个0.53mm 5m硅胶保护柱用苯基甲基硅氧烷失活。载气用氦气，其线性流速约为35cm/s；进样口和检测器的温度分别保持在140和260，柱温控制可按以下操作方法进行：40保持20min，然后快速升至240，保持20min。进标准溶液，按照操作方法记录峰响应值：一个合适的系统是这样的系统，其生成的色谱图中所有标准溶液中的成分都能被分离。各组分中任意两者的分离度R不小于3；重复进样各单峰峰面积的相对偏差应不大于15%。操作方法：按方法I中步骤进行，进样量约为1l。方法VI标准溶液和测试溶液的配制同方法I。色谱系统（见色谱学621）：该气相色谱仪配有离子化火焰检测器。按专论中规定要求，所用色谱柱及柱温条件从表6中选择，其相应的载气、载气线速或流速、检测器、进样口温度与柱尺寸和柱温相适应，从下表中选择。进样标准溶液，按照操作方法记录峰响应值：一个合适的系统是这样的系统，其生成的色谱图中所有标准溶液中的成分都能被分离。各组分中任意两者的分离度R不小于1.0；重复进样各单峰峰面积的相对偏差应不大于15%。操作方法按方法I中步骤进行，进样量约为1l。表6 方法VI的色谱条件色谱条件USP柱型号柱大小柱温控制AS33-mm2-m190BS23-mm2.1-m160CG160.53-mm30-m40DG393-mm2-m65EG163-mm2-m70FS42-mm2.5-m120保持35min，120-200（2/min），200保持20minHG142-mm2.5-m45保持3min，45-120（8/min），120保持15minIG270.53-mm30-m35保持5min，35-175（8/min），175-260（35/min），260保持16minJG160.33-mm30-m50保持20min，50-165（6/min），165保持20min术语表可接受日摄入量（ADI）：每天，有毒化学药品的最大可接受摄入量。这个术语用于世界卫生组织（WHO）。基因毒性致癌物：致癌物通过影响基因或染色体来诱发癌症。最低观测影响水平（LOEL）：在一项研究或一组研究中，对接触的人和动物，能够产生生物影响的显著的频率增加或严重性增加的物质最低剂量。改进因子：由毒物学家专业性判断的因子，应用到生物检测数据中使数据对人是安全的。 神经毒性：对神经系统造成有害影响的物质的能力未观察到影响的水平（NOEL）：对接触的人和动物未能产生生物影响的显著的频率增加或严重性增加的物质最高剂量。每天允许接触量（PDE）：在药物中一种残留溶剂每天最大可接受吸入量。可逆毒性：有害影响的发生，这种影响由一种物质引起，随着这种物质的消失而消失。强烈怀疑的人类致癌物： 一种物质，虽然没有致癌作用的流行病证据，但在啮齿动物身上有积极的基因毒性数据和明显的致癌作用。致畸性：怀孕时使用该物质，会引起胎儿畸形。每日最大可摄取量（TDI）：每日可容忍的有毒化学物质。术语被国际化学品安全规划署（IPCS）使用。附件1. 通用章节包括的残留溶剂列表 溶剂其他名字结构分类乙酸Ethanoic acidCH3COOH3类丙酮2-PropanonePropan-2-oneCH3COCH33类乙腈CH3CN2类苯甲醚Methoxybenzene3类苯Benzol1类1-丁醇n-Butyl alcoholButan-1-olCH3(CH2)3OH3类2-丁醇sec-Butyl alcoholButan-2-olCH3CH2CH(OH)CH33类乙酸丁酯Acetic acid butyl esterCH3COO(CH2)3CH33类甲基叔丁基醚2-Methoxy-2-methylpropane(CH3)3COCH33类四氯化碳TetrachloromethaneCCl41类氯苯2类氯仿TrichloromethaneCHCl32类异丙基苯Isopropylbenzene(1-Methylethyl)benzene3类环己胺Hexamethylene2类1,2-二氯乙烷sym-DichloroethaneEthylene dichlorideEthylene chlorideCH2ClCH2Cl1类1,1-二氯乙烯1,1-DichloroethyleneVinylidene chlorideH2C=CCl21类1,2-二氯乙烯1,2-DichloroethyleneAcetylene dichlorideClHC=CHCl2类1,2- 二甲氧基乙烷Ethyleneglycol dimethyl etherMonoglymeDimethyl cellosolveH3COCH2CH2OCH32类N,N- 二甲基乙酰胺DMACH3CON(CH3)22类N,N- 二甲基甲酰胺DMFHCON(CH3)22类二甲基亚砜MethylsulfinylmethaneMethyl sulfoxideDMSO(CH3)2SO3类1,4-二氧六环p-Dioxane1,4Dioxane2类乙醇Ethyl alcoholCH3CH2OH3类2- 乙氧基乙醇CellosolveCH3CH2OCH2CH2OH2类乙酸乙酯Acetic acid ethyl esterCH3COOCH2CH33 类乙烯乙二醇1,2-Dihydroxyethane1,2-EthanediolHOCH2CH2OH2 类乙醚Diethyl etherEthoxyethane1,1-OxybisethaneCH3CH2OCH2CH33 类甲基乙酯Formic acid ethyl esterHCOOCH2CH33 类甲酰胺MethanamideHCONH22 类甲酸HCOOH3 类庚烷n-HeptaneCH3(CH2)5CH33 类己烷n-HexaneCH3(CH2)4CH32 类乙酸异丁酯Acetic acid isobutyl esterCH3COOCH2CH(CH3)23 类乙酸异丙酯Acetic acid isopropyl esterCH3COOCH(CH3)23 类甲醇Methyl alcoholCH3OH2 类2-甲氧基乙醇Methyl cellosolveCH3OCH2CH2OH2 类乙酸甲酯Acetic acid methyl esterCH3COOCH33 类3-甲基-1-丁醇Isoamyl alcoholIsopentyl alcohol3-Methylbutan-1-ol(CH3)2CHCH2CH2OH3 类甲基丁酮2-HexanoneHexan-2-oneCH3(CH2)3COCH32 类甲基环己烷Cyclohexylmethane2 类二氯甲烷DichloromethaneCH2Cl22 类甲基乙基酮2-ButanoneMEKButan-2-oneCH3CH2COCH33 类甲基异丁酮4-Methylpentan-2-one4-Methyl-2-pentanoneMIBKCH3COCH2CH(CH3)23 类2-甲基-1-丙醇lIsobutyl alcohol2-Methylpropan-1-ol(CH3)2CHCH2OH3 类N- 甲基吡咯烷酮1-Methylpyrrolidin-2-one1-Methyl-2-pyrrolidinone2 类硝基甲烷CH3NO22 类戊烷n-PentaneCH3(CH2)3CH33 类1-戊醇Amyl alcoholPentan-1-olPentyl alcoholCH3(CH2)3CH2OH3 类1-丙醇Propan-1-olPropyl alcoholCH3CH2CH2OH3 类2-丙醇Propan-2-olIsopropyl alcohol(CH3)2CHOH3 类乙酸丙酯Acetic acid propyl esterCH3COOCH2CH2CH33 类吡啶2 类环丁砜Tetrahydrothiophene 1,1-dioxide2 类四氢呋喃Tetramethylene oxideOxacyclopentane2 类四氢萘1,2,3,4-Tetrahydronaphthalene2 类甲苯Methylbenzene2 类1,1,1-三氯甲烷MethylchloroformCH3CCl31 类三氯乙烯1,1,2-TrichloroetheneHClC=CCl22 类二甲苯*Dimethylbenzene Xylol2 类* 60% m-二甲苯 14% p-二甲苯, 9% o-二甲苯和 17% 乙基苯. 附录2：附加背景A2.1.有机挥发性溶剂的环境规则经常用在药物生产中的很多残留溶剂在环境健康标准（EHC）专著和完整风险信息系统（IRIS）中被列为有害化学物质。国际化学品安全规划署（IPCS）、美国环境保护协会（EPA）和美国食物药品管理局（FDA），这些组织的目标包括决定残留溶剂可忍受接触的水平。目标是维持环境的完善和保护人类的健康，防止由于长期环境的接触而引起的化学物质的有害影响。最大安全接触限值的评估程序通常根据长期研究的数据。当长期研究数据不可靠时，短期研究数据可用于方法的改进，像较大安全因素的使用。记录的方法主要跟在周围环境中人口的长期暴露有关（周围环境：周围空气，食物，饮用水，其它媒体）。A2.2.药物中的残留溶剂本通用章节中的接触限度是参考EHC及IRIS专著中的方法学和毒性数据建立的。在建立接触限度时，关于用在药品分析和公式中的残留溶剂的下面详细的设想应予考虑。1. 为阻止感染和发病，患者（不是普遍的人）用药物治疗或预防疾病。2. 对于大多数的药品，终身患者暴露的设想是没必要的，但可适当认为是减少人类健康受害的假设。3. 残留溶剂在药品中是不可避免的成分，并常是医药产品的一部分。4. 残留溶剂不应超过推荐水平，除了特殊情况。5. 使用合适的方案，如经济合作和发展组织（OECD）、EPA和美国食物药品管理局红皮书，通过决定残留溶剂可忍受水平的毒物学研究，应当产生一些数据，。附录3：建立接触限度的程序对于第一类的致癌溶剂，受害估计的Gaylor-Kodell方法是合适的。只有在可靠致癌数据是可用的情况下，通过数学模型使用的推断建立接触限度才是可应用的。1类残留溶剂的接触限度可通过与 NOEL 有关的大安全因素（例如：10，000 to100，000）的使用而确定。这些残留溶剂的检测和量化应由工艺级的分析技术执行。