急性早幼粒细胞白血病及分化综合征PPT课件

急性早幼粒细胞白血病中国诊疗指南 chronicmyelogenousleukemia APL 黔西南州人民医院血液内科 付星 第一部分初诊患者入院检查 诊断 APL诊疗指南 1 2 3 4 5 年龄 此前有无血液病史 主要指MDS MPN等 是否为治疗相关性 包括肿瘤放疗 化疗 有无重要脏器功能不全 主要指心 肝 肾功能 有无髓外浸润 主要指中枢神经系统白血病 CNSL 1 病史采集及重要体征 实验室检查 骨髓细胞形态学 包括细胞形态学 细胞化学 组织病理学 血常规 血生化 出凝血检查 免疫分型 细胞遗传学t 15 17 分子学检测 PML RAR 或少见的PLZF RAR NuMA RAR NPM RAR Stat5b RAR 融合基因 FLT3 ITD基因突变 2 实验室检查 典型M3形态学改变柴束状Auer小体 具有典型的APL细胞形态学表现 细胞遗传学检查t 15 17 阳性或分子生物学检查PML RAR 阳性者为典型APL 非典型APL为少见的PLZF RAR NuMA RAR NPM RAR Statb5 RAR 等分子改变 本治疗指南只适用于典型APL患者 3 诊断 占成人AML10 15 85 患者白细胞明显减少凝血异常 出血常见 占74 92 凶险原因 T 15 17 染色体异位PML RAR 融合基因 典型 对蒽环类药物非常敏感全反式维甲酸诱导分化砷剂可诱导细胞凋亡不良预后因素 WBC 10 10 9 L多数患者可以治愈 典型APL具有与众不同的特点 APL危度分级 APL诊疗指南 第二部分急性早幼粒细胞白血病的治疗 APL 能耐受以蒽环类为基础化疗者 不能耐受以蒽环类为基础化疗者 低 中危组 诱导前外周血WBC 10 109 L 高危组 诱导前外周血WBC 10 109 L ATRA ATO治疗a 化疗起始时间 低危组患者可于ATRA诱导72小时后开始 但高危组患者可考虑与ATRA诱导同时进行 诊断 诱导治疗 骨髓评价 初始诱导失败患者的治疗 完全缓解 巩固治疗 ATRA ATO巩固治疗6个疗程 临床研究Allo HSCT 诱导治疗见APL 2 诱导治疗见APL 3 APL 1 巩固治疗 具有典型的APL细胞形态学表现 细胞遗传学检查t 15 17 阳性分子生物学检查PML RAR 阳性 a药物使用剂量 根据患者具体情况适当调整 ATRA20mg m2 dpo至血液学完全缓解ATO0 16mg kg divgtt至血液学完全缓解 APL的治疗 骨髓评价一般在第4 6周 血细胞计数恢复后进行 此时 细胞遗传学一般正常 分子学缓解一般在巩固两疗程后判断 巩固治疗的目标是获得分子生物学缓解 定性或定量PCR转阴 低 中危组 诱导前外周血WBC 10 109 L ATRA IDA DNR ATOa ATRA IDA DNRa 初始诱导失败 骨髓评价 完全缓解 巩固治疗 维持治疗见APL 4 临床研究Allo HSCT 初始诱导失败 骨髓评价 完全缓解 ATRAb IDA8 12mg m2 d或DNR45 90mg m2 d 3d共2疗程 维持治疗见APL 4 ATO再诱导Allo HSCT APL 2 a诱导治疗药物使用剂量 ATRA20mg m2 dpo至血液学完全缓解ATO0 16mg kg divgtt至血液学完全缓解IDA8 12mg m2 div第2 4 6 或第8天DNR45 90mg m2 div第2 4 6或第8天b巩固治疗每一疗程 ATRA20mg m2 d口服14天 APL的治疗 诱导治疗 能耐受以蒽环类为基础化疗者 ATRAb IDA8 12mg m2 d或DNR45 90mg m2 d 3d共2疗程 巩固治疗 高危组 诱导前外周血白细胞 10 109 L或FLT3 ITD阳性 ATRA ATO IDA或DNRaATRA IDAaATRA DNR Ara C a 完全缓解 骨髓评价 初始诱导失败患者的治疗 ATRAb IDA8 12mg m2 d或DNR45 90mg m2 d 3d Ara C150mg m2 d 7d共2疗程ATRAb HHT4mg m2 d 3d Ara C1g m2q12h 3d1疗程 无砷剂者含砷剂者 ATO再诱导Allo HSCT 临床研究Allo HSCT 巩固后治疗见APL 4 APL 3 能耐受以蒽环类为基础化疗者 APL的治疗 诱导治疗 a诱导治疗药物使用剂量 ATRA20mg m2 dpo至血液学完全缓解ATO0 16mg kg divgtt至血液学完全缓解IDA8 12mg m2 div第2 4 6 或第8天DNR45 90mg m2 div第2 4 6或第8天Ara c150mg m2 div第1 7天b巩固治疗每一疗程 ATRA20mg m2 d口服14天 骨髓评价一般在第4 6周 血细胞计数恢复后进行 此时 细胞遗传学一般正常 分子学缓解一般在巩固两疗程后判断 巩固治疗的目标是获得分子生物学缓解 定性或定量PCR转阴 为什么要按危险度分层治疗 初始高白的APL患者 累积复发率高APL93研究中位随访10年发现 初始WBC 5 109 L的患者 10年CIR达37 9 OS63 1 AdesL etal Blood2010 115 1690 1696 巩固化疗方案LPA96与LPA99比较 LPA96和LPA99诱导治疗均采用AIDA方案 ATRA IDA LPA96没有根据复发危险度进行分层巩固治疗LPA99根据患者危险度分层 中高危患者加用ATRA 并加大了化疗剂量 LPA99 Blood 2008 LPA96 LPA99的DFS与CIR的比较 LPA99中5年累计复发率 CIR 和无病生存率 DFS 分别为11 和84 这一结果优于LPA96研究的结果 P值分别为0 017及0 03 LPA99 Blood 2008 15 LPA99中高危患者5年复发率仍高 LPA99 Blood 2008 不同危险度患者的复发率 5年低 中 高危患者 累计复发率 CIR 分别为3 8 26 三者间P 0001 如何进一步降低高危组复发率 如何优化中低危治疗方案 16 分层巩固的持续优化 从LPA96 LPA99到LPA2005 LPA2005在LPA99危险分层的基础上 1 高危加用阿糖胞苷2 中 低危患者降低米托蒽醌用量40 LPA2005 Blood 2010 LPA2005研究结果 高危组LPA2005的CIR显著降低 P 0 03中低危组LPA99和LPA2005在OS DFS和CIR的P值无差异 LPA2005 Blood 2010 APL 4 APL的维持治疗 高危组 中 低危组 ATRA20mg m2 d 14d 间歇14天 第1月 ATO0 16mg kg d 14d 间歇14天后同等剂量 14d 第2 3月 共完成5个循环周期 ATRA20mg m2 d 14d 间歇14天 第1月 ATOb0 16mg kg d 14d 间歇14天后同等剂量 14d 第2 3月 MTX15mg m2 w 4w或者6 MPc50mg m2 d 2 4W 第3月 共完成5个循环周期 a采用定性或定量PCR方法检测患者骨髓细胞的融合基因 主要是PML RAR 证实是否达到分子水平缓解bATO和口服砷剂复方黄黛片均已获得SFDA通过治疗APL 但目前循证医学证据多来自于三氧化二砷c6 MP应用建议根据患者肝功能的状况及肝脏的耐受程度进行调整 d2年内每3个月采用PCR方法检测患者骨髓细胞的融合基因 检测骨髓细胞融合基因a 融合基因阴性 4周内复查核实 维持治疗 融合基因阳性 阴性阳性 维持治疗期间骨髓监测d CR后维持治疗 按复发处理 首次复发APL患者的治疗见APL 6 融合基因持续阴性者 融合基因阳性者 4周内复查核实 维持治疗后患者随访见APL 5 维持治疗 阴性阳性 维持治疗后患者随访 骨髓细胞融合基因监测a 药物毒性反应随访b 融合基因持续阴性 融合基因阳性 4周内复查核实 阴性阳性 按复发处理 首次复发APL患者的治疗见APL 6 继续观察 继续观察 a完成维持治疗后患者第一年建议每3 6个月进行融合基因监测 第二年及以后可渐变为每6 12个月 b对于长期生存患者应关注治疗药物包括蒽环类和砷剂的长期毒性反应随访 包括心脏毒性和第二肿瘤等 维持治疗后患者的随访 APL 5 维持治疗后患者随访 强烈建议二次缓解的患者行鞘内注射 从而预防中枢神经的侵犯 APL 6 首次复发APL患者的治疗 首次复发APL患者的治疗 确认APL首次复发 APL 7 支持治疗 临床凝血功能障碍和明显出血对高白细胞的APL患者APL分化综合征a亚砷酸不良反应的监测b诱导治疗期间 一般不推荐使用粒细胞集落刺激因子 除非粒缺感染 中枢神经系统白血病 CNSL 的预防 输注血小板维持 30 50 109 L 输注冷沉淀 纤维蛋白原和冰冻血浆维持FG 150mg dL PT和APTT值接近正常每日监测DIC直至凝血功能正常 一般不推荐白细胞分离术 应考虑停用ATRA 并密切关注容量负荷和肺功能状态 尽早使用地塞米松 10mgbid大于2周 直至低氧血症解除 中 低危组患者高危组患者或复发患者 3次预防性鞘内治疗 6次预防性鞘内治疗 警惕分化综合症的发生 通常在初诊或复发时 与白细胞 10 109 L并持续增长相关 表现为发热 气促 低氧血症 胸膜或心包周围渗出 治疗前 心电图评估QTc间期延长 血电解质 Ca K Mg 和肌酐治疗期间 维持K离子浓度 4mEq dL 维持Mg浓度 1 8mg dl重新评估患者绝对QTc间期 500ms APL支持治疗 支持治疗 注意监测蒽环类药物累积毒性 尤其是高危患者和老年患者 蒽环类化疗毒性 APL 8 维甲酸综合征RetinoidsAcidSyndrome 全反式维甲酸 RetinoidsAcid RA 为人工合成的维生素A的一种衍生物由环已烯环 侧链和极基团3部分组成侧链9 14双链保持生物活性对白血病细胞具有诱导分化作用的RA全反式维甲酸 13顺式维酸 13 9顺式维甲酸 9 维甲酸片 AML M3 遗传学特征大多数有t 15 17 染色体易位PML RAR 融合基因及其蛋白诱导缓解治疗化学疗法 柔红霉素诱导分化 RA 砷剂ATRA单药CR82 3 95 APL发病机制 15 17 15 17 细胞周期 凋亡 融合基因产物 15 基因17 维甲酸受体 基因第2个内含子 RA作用机制 15 17 15 17 细胞周期 凋亡 融合基因产物 15 基因17 维甲酸受体 基因第2个内含子 如果 诱而不凋 那么 RA作用机制 15 17 15 17 细胞周期 凋亡 融合基因产物 15 基因17 维甲酸受体 基因第2个内含子 维甲酸综合征 多见于白细胞数大于20 109 者 但也可见于白细胞不增高者通常在服药1 2周患者突然发热呼吸迫促 肺部有散在湿罗音 呼吸窘迫综合征 或有胸腔积液或心包积液可有心 肝 肾功能不全尸体解剖可见广泛的早幼粒细胞浸润 RA治疗AML M3 1986王振义开始用1991法国学者Frankel发现RAS1995中国报道RAS发生率国内仅有见少数病例报道国外报道 RAS发生率多为15 25 95 置信区间 9 52 发生时间2天 26天 中位天数为7天 14例RAS症状分布 发热12例 85 呼吸困难12例 85 低氧血症10例 71 肺部浸润8例 57 体重增加7例 50 胸腔积液5例 36 四肢水肿4例 29 低血压3例 21 心包积液2例 14 肾功衰竭1例 7 所有患者至少有3种原因不明的上述症状 早期死亡 DICRAS 与 极易发生出血 其可能的机制包括化疗时早幼粒细胞的颗粒中释放出促凝物质颗粒中的纤维蛋白酶原激活物激活纤溶酶原 使其产生纤溶酶而引起原发性纤溶溶酶体中释放的弹性酶样蛋白消耗凝血因子 RA与高白综合征 RA大多数合并高白 但不等于高白RA可能还有细胞因子等致病因素ATRA导致分化的APL细胞释放细胞因子白介素IL 1 IL 2 IL 6 TNF等引起发热 体重增加 体位性低血压虽无成熟WBC功能 但有移行黏附性的改变移行并黏附于肺脏 肾脏等组织 无效治疗 白细胞去除术减少和停用ATRA原因可能是 致病的APL细胞已浸润肺脏和其