酒精依赖病因学PPT课件

酒精依赖发病原因 杭州第七人民医院余正和 1 酒精依赖概述酒精依赖诊断饮酒危害血液酒精浓度 BAC 适度饮酒酒精依赖分子机制研究策略乙醇代谢酶系与酒精依赖神经递质与酒精依赖毒瘾基因通路miRNA与酒精依赖饮酒行为GWAS研究酒精依赖治疗与预防 2 酒精 古老的麻醉剂 埃及 el GuebalyN 1981 IntJAddict 16 1207 21 大麦酿制的啤酒可能源于埃及 公元前4200年 中国 McGovernetal 2004 PNAS 101 17593 17598 公元前7000年 水稻 蜂蜜和水果混合发酵而成的饮料 河南省贾湖的新石器时代村落 公元前2000年 谷类饮料 商和西周 3 酒精中毒 alcoholism 饮酒 乙醇 过多 引起中枢神经系统由兴奋转为抑制的状态急性酒精中毒 acutealcoholism 短时间内大量饮酒引起酒精依赖 alcoholdependence 为了获得饮酒后的快感 渴望饮酒 产生心理依赖 一 酒精依赖概述 4 一 酒精依赖的诊断 DSM IV 5 酒精戒断 A 曾大量长期饮酒 现停止 或减少 饮酒 B 在A之后几小时或几天出现下列2项以上 1 自主神经系功能亢进 例如 出汗或心率超过100次 分 2 手部震颤加重 3 失眠 4 恶心或呕吐 5 一过性的视 触 或听幻觉 或错觉 6 精神运动性激越 7 焦虑 8 癫痫大发作 C 由于B的症状产生了在临床上明显的痛苦烦恼或在社交 职业 或其他重要功能方面的功能缺损 D 这些症状并非由于一般躯体情况所致 也不可能归于其他精神障碍 6 二 饮酒危害 世界健康报告2002 http www who int whr 2002 en whr2002 annex14 16 pdf 烟草高血压酒精胆固醇超重水果和蔬菜的摄入不足缺乏体育锻炼毒品不安全性行为铁摄入不足 发达国家排名前十的疾病危险因素中 酒精引起疾病负担 7 8 饮酒危害 急性毒害作用 乙醇可迅速通过血脑屏障和细胞膜 作用于膜上的某些酶而影响脑细胞功能 乙醇干扰 氨基丁酸对脑的抑制作用 产生兴奋症状 小剂量饮酒 出现兴奋作用 毒害小脑功能 引起共济失调 作用于网状结构 引起昏睡和昏迷 大剂量饮酒 极高浓度的乙醇抑制延髓呼吸和循环中枢 引起呼吸循环功能障碍 代谢毒害作用增加肝脏负担 代谢产生大量还原型辅酶A 导致乳酸增高 酮体增高形成代谢性酸中毒 糖异生受阻引起低血糖 营养缺乏高热量而无营养成分 长期大量饮酒进食较少 胃炎和胃蠕动减弱 食欲差 如果缺乏维生素B1 引起Wernicke Korsakoff综合征 即时记忆障碍 周围神经麻痹 叶酸缺乏造成巨幼红细胞贫血 毒性刺激作用乙醇对黏膜和腺体有刺激作用 引起食道炎 胃炎 胃出血 胰腺炎等 对肝的毒性可造成肝细胞坏死 酒精性肝炎 肝功能异常 脂肪肝等 对心脏毒性作用造成酒精性心肌病 对生殖系统损害造成胎儿畸形 发育迟缓 智力低下 癌症风险 特别是肝脏 食管 咽和喉头等部位的癌症 引起肝硬化 livercirrhosis 免疫系统疾病 脑损害 社会危害 造成家庭矛盾 社会犯罪增多 交通事故增加 影响正常工作 9 血液乙醇浓度与中毒程度 兴奋期 11mmol L 50mg dl 头痛 欣快 兴奋 16mmol L 75mg dl 健谈 情绪不稳定 自负 有粗鲁和攻击行为 或沉没 孤僻 22mmol L 100mg dl 驾车易发生车祸 共济失调期 33mmol L 150mg dl 运动不协调 步态不稳 言语含糊 眼球震颤 视力模糊复视 43mmol L 200mg dl 恶心 呕吐 昏迷期54mmol L 250mg dl 昏迷 昏睡 瞳孔散大 体温降低87mmol L 400mg dl 深昏迷 心率快或慢 血压下降 呼吸慢而不规则 呼吸道阻塞死亡一般人酒精致死量为5 8g kg酒后驾车 20mg dl1杯啤酒 醉酒驾车 80mg dl2瓶啤酒 10 11 适量饮酒 适量饮红葡萄酒 黄酒或绍兴酒有益 但不能酗酒适量饮酒 每日不超过15毫升酒精量d 0 789g cm3啤酒4 限15 4 375毫升 红酒12 限125毫升 低度白酒35 限43毫升 高度白酒60 限25毫升 12 二 酒精依赖的分子机制 13 酒精依赖 一种常见的复杂疾病 基因 60 相加 酒精特异性的和非特异性的 环境 40 共享的和非共享的 14 C57BL 6 DBA 2J AlcoholPreferringandAbstainingMice Crabbe 2005 HighAlcoholPreference LowAlcoholPreference 15 一 研究策略 基因组连锁扫描 Wholegenomescanlinkage onChr4 11 Long1998AmJMedGenet81 216 onChr1 2 4 7 Reich1998AmJMedGenet81 207 Confirmation Foroud2000 AlcoholClinExpRes24 933 onChr1 4 Peterson1999 GenetEpidemiology17 S295 onChr10 11 12toalow levelresponsetoalcohol Wilhelmsen2003 AlcoholClinExpRes27 1041 Foroudetal 2000 16 研究策略 基因组关联研究 GWAS Genotypingwith500KSNPAffymetrixChip 17 二 乙醇代谢酶系与酒精依赖 18 1 肝细胞内乙醇和乙醛的代谢 19 2 代谢酶系基因多态性 20 PrevalenceofALDH2GenotypeintheGeneralPopulationandAlcoholics Higuchietal 1994 21 ALDH2 2对酒依赖形成的保护作用ADH2 2对酒依赖形成的保护作用 22 三 神经递质系统与酒精依赖 23 1 酒依赖与多巴胺系统 多巴胺能神经细胞主要定位于中脑腹侧被盖区 纤维主要投射至纹状体 其中长纤维投射系统中的 愉快中枢 是奖赏强化系统的主要部分 Dopamine 酪氨酸羟化酶TH芳香族氨基酸脱羧酶AADC儿茶酚氧位甲基转移酶COMT单胺氧化酶MAO3 4 双羟苯乙酸DOPAC高香草酸HVA 24 25 乙醇对多巴胺系统有明显的兴奋作用 给予多巴胺受体激动剂 可以导致动物伏隔核和黑质多巴胺水平下降 自发饮酒行为减少 给予多巴胺受体拮抗剂 可导致边缘系统及皮层多巴胺水平上升和自发饮酒行为增加 TH基因 T 229A Val468Met Val81Met TCAT n多态性 没有发现关联 MAO基因 MAOA基因启动子30bp VNTR3 5repeats 3次重复的酶活性降低 反社会人格伴酒中毒者明显频率高 COMT基因 COMT基因第4外显子存在一个G A点突变 Val Met 108 158 Val COMT酶活性高 Val Val基因型的酶活性高 Val Met中 而Met Met低 酒精成瘾患者A等位基因频率明显高于对照组 低活性的易患酒精依赖 中国汉族低活性的突变型纯合子A A只占5 杂合子G A占43 高活性的基因型频率明显高于西方人种 26 GABA基因 氨基丁酸递质系统是中枢神经系统的主要抑制性神经递质 乙醇能激活该受体 产生焦虑作用和大脑功能障碍 氨基丁酸受体基因单核苷酸多态性 受体蛋白质有一个单氨基酸变异形态 大大削弱神经系统对酒精的耐受力 一小杯酒可快速进入酒醉状态 DRD1 EcoRI多态性 不影响遗传易感性DRD2 DRD2TaqIA等位基因的不同与酒依赖的形成有关 DRD2 A2 typicalD2bindingDRD2 A1 D2receptordensity binding unknownmechanism DRD3 目前认为缺乏多巴胺3受体基因 DRD3 会使酒依赖的躯体依赖加重 野生型鼠和D3剔除型鼠做对照研究 都使用酒精含量为7 的食物 结果发现D3剔除型鼠出现了更为严重的戒断反应 不过 Gorwood等认为 编码D3受体的基因在酒依赖的遗传危险因素中不起主要作用 DRD4 D4受体基因可变数目串联重复序列 DRD4VNTR DRD4 Short 7repeats receptorsensitivity cAMP 表现出更明显的渴求 27 2 OPRM1 OPRM1encodesthemopioidreceptorOPRM1 Activityatthemreceptorisassociatedwitheuphoriaandotherrewardingaspectsofanarrayofaddictivedrugs includingalcohol A118G突变使受体与内啡肽的亲和性提高3倍G779A突变则降低了其亲和性C17T C1031G G31A突变A1l8G等位基因是物质依赖中的一个普通的风险基因 并不是特定于某种成瘾物质 G等位基因与酒精依赖有阳性关联关系 Bondetal 1998 Herz 1997 Gianoulkis 2001 28 四 毒瘾基因通路 毒品上瘾因素遗传基因占60 剩下40 跟环境因素有关 通过分析过去30年中同行发表的1000多份有关毒瘾与基因和染色体区域联系的医疗出版物 研究人员也列出与吸毒成瘾相关的1500个基因的清单 在路径图中 其中一些基因比其他基因出现更频繁 科学家们已经将清单缩小至396个 研究人员就四类上瘾物质 可卡因 鸦片 酒精以及尼古丁 进行了研究 并构建出导致毒品上瘾的五种路线图 或称 分子路径 29 30 31 32 中枢神经系统与药物依赖 参与身体依赖的脑区有蓝斑 中脑导水管周围灰质 内侧丘脑 下丘脑 杏仁 黑质 苍白球等 药物精神依赖性形成的主要解剖基础是腹侧被盖区 VTA 投射到伏隔核 NAc 等中脑 边缘 皮层通路 又称中脑边缘多巴胺奖赏系统 33 不同依赖性药物作用的受体信号转导机制 34 五 miRNA与酒精依赖 Pietrzykowskietal PosttranscriptionalregulationofBKchannelsplicevariantstabilitybymiR 9underliesneuroadaptationtoalcohol Neuron 2008 59 274 287 microRNA miRNA 成为生命科学研究热点 长度约为20 23个核苷酸的非编码小RNA 通过与靶mRNA的互补配对而在转录后水平上对基因的表达进行负调控 导致mRNA的降解或翻译抑制 接触酒精后 视上核 SON 和纹状体miR 9大量增加 且miR 9会阻断带有一个特殊的结合miR 9位点的BK large conductancecalcium andvoltage activatedpotassiumchannel 基因的表达 被阻断的细胞表现出高酒精敏感性 放过 不带有miR 9结合位点的BK基因 没有被阻断的则敏感性低很多 并且伴随着耐受性的增加 35 六 饮酒行为GWAS研究 36 Methods Table2 Subjects h2 0 393 P 1 81E 26 in6006individualsfrom1131pedigrees Table1 Phenotypes 37 Methods Statistics LDanalyseswithHaploview http www broad mit edu mpg haploview AllelicandhaplotypicassociationtestsimplementedinHelixTree GoldenHelix Bozeman MT USA Slidingwindowhaplotypeassociationtests 5 SNPs withthehaplotypetrendregression HTR Zaykinetal 2002 Multipletesting WeadoptedtheGWAsignificancethreshold 4 2 10 7 38 39 40 Table4 Significantgeneswithalcoholdrinking 41 SexandAlcoholDependenceGenes Sex ANKRD7 SOX5 Y chromosomeandAlcoholism CladisticassociationanalysisofYchromosomeeffectsonalcoholdependenceandrelatedpersonalitytraits PNAS1999 96 4204 Phenotype AlcoholDrinkingDrinkingisnecessaryforalcoholdependenceh239 DIGS Q5 Didyoueverdrinkregularly thatis atleastonceaweek Manysurrogatephenotypes Dicketal 2006b 1 abroaderdefinitionofalcoholdependence 2 withdrawal 3 historyofalcohol inducedblackouts 4 levelofresponsetoalcohol 5 ageofonsetofregulardrinking 6 ageatfirstdrunkenness Maximumnumberofdrinks NumberofgramsofalcoholconsumedperdaySimilarresearch GenomicregionslinkedtomaximumalcoholconsumptionintheFraminghamHeartStudy Bergenetal 2003 DatafromGAW13forcardiovasculardiseaseRiskGenes 42 ANKRD7 43 ANKRD7 ManySNPssignificantly P 10 6 10 7 GenotypeandHaplotype5 SNPs GeneOntology GO GO 0008584 malegonaddevelopmentEvidence Isolationofthreetestis specificgenes TSA303 TSA806 TSA903 byadifferentialmRNAdisplaymethod OzakiK 1996 IlluminaSNPs ttth1 ttth2 7q32 electrophysiologicalendophenotype Diane