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1 第十五章抗恶性肿瘤药antineoplasticdrugs 1学时 2 大纲 熟悉 环磷酰胺 甲氨蝶呤 紫杉醇 顺铂 卡铂 昂丹司琼 了解 司莫司汀 白消安 巯嘌呤 阿糖胞苷 羟基脲 氟尿嘧啶 丝裂霉素 依托泊苷 多柔比星 柔红霉素 长春新碱 高三尖杉酯碱 奥沙利铂 亚砷酸 三氧化二砷 替加氟 门冬酰胺酶 亚叶酸钙 维A酸 他莫西芬 美司钠 3 抗恶性肿瘤药 恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病 多发病 已成为人类死亡的第一或第二位原因 每年全世界约有700万人死于癌症 约占总死亡人数的四分之一恶性肿瘤的治疗 是临床医学急迫要求解决的问题 也是生物科学领域内主要研究的课题之一 4 抗恶性肿瘤药 三大手段 化疗 外科手术和放射治疗抗恶性肿瘤药从传统的细胞毒类药物向针对机制的多环节作用的新型抗恶性肿瘤药发展 包括肿瘤细胞诱导分化剂等肿瘤内科学的进步促进了肿瘤的治疗向综合治疗方向发展 5 第一节抗恶性肿瘤药的药理学基础 6 抗恶性肿瘤药的分类 根据药物化学结构和来源根据药物抗肿瘤作用的生化机制根据药物作用的周期或时相特异性 7 根据药物化学结构和来源分类 烷化剂氮芥环磷酰胺 抗代谢物甲氨蝶呤氟尿嘧啶巯嘌呤 抗肿瘤抗生素丝裂霉素博莱霉素 抗肿瘤植物药长春碱喜树碱三尖杉碱 杂类 8 长春花 长春碱 VLB 及长春新碱 VCR 夹竹桃科长春花植物所含的生物碱 9 三尖杉酯碱 三尖杉属植物的枝 叶和树皮中提取得到 10 喜树碱和羟喜树碱 从珙桐科乔木喜树的根皮 果实提取的生物碱 11 根据抗肿瘤作用的生化机制分类 干扰核酸生物合成 直接影响DNA结构与功能 干扰转录过程和阻止RNA合成 干扰蛋白质合成与功能 12 根据药物作用的周期或时相特异性分类 细胞周期非特异性药物CCNSAcellcyclenonspecificagents 细胞周期特异性药物CCSAcellcyclespecificagents 13 抗恶性肿瘤药的药理作用机制 细胞生物学机制生化机制 14 细胞生物学机制 肿瘤细胞的共同特点 与细胞增殖有关的基因被开启或激活 与细胞分化有关的基因被关闭或抑制药物作用 诱导肿瘤细胞分化 抑制肿瘤细胞增殖 诱导肿瘤细胞凋亡 15 肿瘤的三种细胞 分裂增殖的细胞 大部分药物作用对象 增殖细胞群 生长比率处于G0期的细胞 复发根源无分裂增殖能力的细胞 无害 16 增殖细胞群 按指数进行分裂增殖细胞群 生长比率growthfraction GF处于按指数进行分裂增殖的细胞 占肿瘤全部细胞群中的比率GF值越大 对药物的反应越敏感 如白血病 小不敏感实体瘤 18 周期非特异性药物CCNSA 能杀灭处于增殖周期各时相的细胞 甚至包括G0期细胞 如烷化剂 抗肿瘤抗生素等 CCNSA对恶性肿瘤细胞的作用较强 能迅速杀死肿瘤细胞 剂量反应曲线接近直线 在机体能耐受的毒性限度内 其杀伤能力随剂量的增加而成倍增加 19 周期特异性药物CCSA 仅对增殖周期中的某些时相敏感 对G0期细胞不敏感 如作用于S期的抗代谢药物 作用于M期细胞的长春碱类 CCSA对肿瘤细胞的作用较弱 需要一定时间才能发挥其杀伤作用 剂量反应曲线是一条渐进线 即在小剂量时类似于直线 达到一定剂量时则效应不再增加 20 根据抗肿瘤作用的生化机制分类 干扰核酸生物合成 直接影响DNA结构与功能 干扰转录过程和阻止RNA合成 干扰蛋白质合成与功能 21 一 烷化剂239 环磷酰胺 药理作用 该品在体外无抗肿瘤活性 进入体内后先在肝脏中经微粒体功能氧化酶转化成醛磷酰胺 而醛酰胺不稳定 在肿瘤细胞内分解成酰胺氮芥及丙烯醛 酰胺氮芥对肿瘤细胞有细胞毒作用 22 药理作用 环磷酰胺是双功能烷化剂及细胞周期非特异性药物 可干扰DNA及RNA功能 尤以对前者的影响更大 它与DNA发生交叉联结 抑制DNA合成 对S期作用最明显 本品为抗肿瘤谱广 对多种肿瘤有抑制作用 23 药代动力学 片剂口服易被吸收 约一小时后血药浓度达最高峰 可通过血脑屏障 在肝脏代谢活化血浆 1 2为4 6 5小时 50 70 在48小时内通过肾脏排泄 注射用无菌粉末 静脉注射后血浆半衰期为4 6小时 50 70 在48小时内通过肾脏排泄 其中68 为代谢产物 32 为原型药物 24 适应证 1 恶性淋巴瘤 急 慢性淋巴细胞白血病 多发性骨髓瘤 对乳腺癌 睾丸癌 卵巢癌 肺癌 头颈部鳞癌 鼻咽癌 神经母细胞瘤及各种肉瘤也有一定疗效 25 禁忌证 1 骨髓抑制 感染 肾功能者禁用或慎用 2 对本品过敏者禁用 3 妊娠及哺乳期妇女禁用 26 不良反应 1骨髓抑制 主要为白细胞减少 2泌尿道反应 大剂量静脉注射而缺乏有效防御措施时 可引起出血性膀胱炎 系环磷酰胺的代谢物丙烯醛刺激膀胱所致 常规剂量应用时发生率较低 3消化系统症状有恶心 呕吐及厌食 严重程度与剂量有关一般停药1 3天即可消失4常见的皮肤症状有脱发 口腔炎 中毒性肝炎 皮肤色素沉着 月经紊乱 精子缺乏及纤维化等 27 注意事项 1 本品的代谢产物对尿路有刺激性 应用时应鼓励患者多饮水 大剂量应用时应水化 利尿 同时给予尿路保护剂美司钠 2 密切观察骨髓功能 注意非血液性毒性 如心肌炎 中毒性肝炎及肺纤维化等 3 当出现肝肾功能损害 骨髓转移或既往曾接受多疗程放化疗时 环磷酰胺的剂量应减少至治疗量的1 2 1 3 4 本品需要在肝内活化 因此腔内给药无直接作用 5 环磷酰胺水溶液仅能稳定2 3小时 现配使用 28 用法和用量 1 片剂 成人 口服每日2 4mg kg连用10 14日 停药1 2周后重复使用 2 注射用无菌粉末 成人 单药静脉注射按体表面积每次500 1000mg m2 加生理盐水20 30ml 静脉冲入 每周1次 连用2次 休息1 2周重复 联合用药500 600mg m2 儿童常用量 静脉注射每次10 15mg kg 加生理盐水20ml稀释后缓慢注射 每周1次 连用2次 休息1 2周重复 也可肌内注射 29 剂型和规格 1 片剂 50mg 2 注射用无菌粉末 100mg 200mg 500mg 贮存 避光密闭 30 以下保存 30 241 甲氨蝶呤Methotrexate 药理作用 四氢叶酸是在体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸的重要辅酶 本品作为一种叶酸还原酶抑制剂 主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成有生理活性的四氢叶酸 从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻 导致DNA的生物合成受到抑制 此外 本品也有对胸腺核苷酸合成酶的抑制作用 但抑制RNA与蛋白质合成的作用则较弱 本品主要作用于细胞周期的S期 属细胞周期特异性药物 对G1 S期的细胞也有延缓作用 对G1期细胞的作用较弱 31 药代动力学 1 片剂用量小于30mg m2时 口服吸收良好 1小时 5小时血药浓度达最高峰 注射用无菌粉末 肌肉注射后血药浓度达峰时间为0 5 1小时 血浆蛋白结合率为50 本品透过血脑屏障的量甚微 但鞘内注射后有相当量可达全身循环 32 药代动力学 本品部分经肝细胞代谢转化为谷氨酸盐 另有部分通过胃肠道细菌代谢 主要经肾 约40 90 排泄 大多以原形药排出体外 小于10 的药物通过胆汁排泄 T1 2 为1小时 T1 2 为二室型 初期为2 3小时 终末期为8 10小时 少量甲氨喋呤及其代谢产物可以结合型形式贮存于肾脏和肝脏等组织中长达数月 在有胸腔或腹腔积液情况下 本品的清除速度明显减缓 清除率个体差别极大 老年患者更甚 33 适应证 1 主要适用于急性白血病 特别是进行淋巴细胞白血病 恶性淋巴瘤 非霍奇金淋巴瘤 蕈样肉芽肿 多发性骨髓瘤 2 恶性葡萄胎 绒毛膜上皮癌 乳腺癌 卵巢癌 宫颈癌 睾丸癌 3 头颈部癌 支气管肺癌 各种软组织肉瘤 4 高剂量用于骨肉瘤 鞘内注射可用于预防和治疗脑膜白血病以及恶性淋巴瘤神经系统侵犯 对银屑病也有一定疗效 34 禁忌证 1 对本品高度过敏者禁用 2 全身极度衰竭 恶病质或并发感染及心肺肝功能不全时禁用 3 有肾病史或肾功能异常时禁用大剂量甲氨蝶呤疗法 35 不良反应 1 胃肠道反应 包括口腔炎 口唇溃疡 咽喉炎 恶心 呕吐 腹痛 腹泻 消化道出血 食欲减退常见 偶见假膜性或出血性肠炎等 2 肝功能损害 包括黄疸 丙氨酸氨基转移酶 碱性磷酸酶 谷氨酰转肽酶等增高 长期口服可导致肝细胞坏死 脂肪肝 纤维化甚至肝硬变 36 不良反应 3 大剂量应用时 由于本品和其代谢产物沉积在肾小管而致高尿酸血症肾病 此时可出现血尿 蛋白尿 尿少 氮质血症甚或尿毒症 4 长期用药可引起咳嗽 气短 肺炎或肺纤维化 5 骨髓抑制 主要为白细胞和血小板减少 长期口服小剂量可导致明显骨髓抑制 贫血和血小板下降而伴皮肤或内脏出血 37 不良反应 6 脱发 皮 不良反应 肤发红 瘙痒或皮疹 7 白细胞低下时可并发感染 8 其他 鞘内注射后可出现视力模糊 眩晕意识障碍 甚至嗜睡或者抽搐等 38 注意事项 1 该品的致突变性 致畸性和致癌性较烷化剂为轻 但长期服用后 有潜在的导致继发性肿瘤的危险 2 对生殖功能的影响 虽也较烷化剂类抗癌药为小 但亦可导致闭经和精子减少或缺乏 尤其是在长期应用较大剂量后 但一般多不严重 有时呈不可逆性 3 全身极度衰竭 恶液质或并发感染及心 肺 肝 肾功能不全时 禁用该品 周围血象如白细胞低于3500 mm3或血小板低于50000 mm3时不宜用 39 注意事项 4 大剂量甲氨蝶呤疗法易致严重不良反应 需住院并随时监测血药浓度才可谨慎使用 滴注不宜超过6小时 太慢易增加肾毒性 大剂量滴注本品2 6小时后 可肌内注射亚叶酸钙 减轻或预防副作用 5 规格为0 1g的甲氨蝶呤内注射液可引起下肢运动障碍及排尿困难 故不建议其用鞘内注射 6 应用本品期间禁怀孕和哺乳 40 用法和用量 1 片剂 口服 成人一次5 10mg 一日1次 每周1 2次 一疗程安全量50 100mg 用于急性淋巴细胞白血病维持治疗 一次15 20mg m2 每周一次 2 注射用无菌粉末 本品注射用水2ml溶解 可供静脉 肌肉 动脉 鞘内注射 1 肌内或静脉注射 急性白血病 成人每次10 30mg 每周1 2次 儿童每日20 30mg m2 每周一次 或视骨髓情况而定 绒毛上皮癌或恶性葡萄胎 每日10 20mg 亦可溶于5 或10 的葡萄糖注射液500ml中静脉滴注 一日一次5 10次为一个疗程 总量80 100mg 实体瘤静脉一般每次20mg m2 亦亦可介入治疗 甲氨蝶呤大剂量疗法 每次1 5g m2 4 6小时滴丸 自用药前一日开始至用药后1 2日每日补液3000ml 并用碳酸氢钠碱化尿液 每日尿量不少于2000ml 开始用药后24小 41 起每3小时肌内注射亚叶酸钙9 12mg 连用3 6次或直至甲氨蝶呤血药浓度降至5 10 8mol L以下 高剂量合并叶酸治疗某些肿瘤 由肿瘤专家医师根据肿瘤决定治疗方案 2 鞘内注射 一次10 15mg 每3 7日一次 注射速度宜缓慢 注入溶液量不能超过抽出脑脊液量 用于脑膜白血病鞘内注射甲氨蝶呤 每次一般6mg m2 成人常用5 12mg 最大不超过12mg 一日一次 每隔6 8周一次 3 腔内注射 一次30 40mg 每周一次 抽出胸腔积液量少于500ml时酌减 3 联合疗法 环磷酰胺 甲氨蝶呤和氟尿嘧啶 主要用于乳腺癌 CMC 洛莫司汀甲氨蝶呤和氟尿嘧啶 42 主要用于支气管肺癌 COMP 环磷酰胺 长春新碱 甲氨蝶呤和尼泼松 以及CAMP 环磷酰胺 阿霉素 甲氨蝶呤和尼泼松或丙卡巴肼 主要用于恶性淋巴瘤等 具体联合化疗方案 由肿瘤专科医生制定和推荐 请遵医嘱 剂型和规格 1 片剂 5mg 100mg 贮存 避光 密封保存 43 四 抗肿瘤植物药251 紫杉醇 药理作用 本品是新型抗微管药物 通过促进微管蛋白聚合抑制解聚 保持微管蛋白稳定 抑制细胞有丝分裂 体外实验证明紫杉醇具有显著的放射增敏作用 可能是使细胞中止于对放疗敏感的G2和M期 44 药代动力学 静脉给予紫杉醇 药物血浆浓度呈双相曲线 本品蛋白结合率89 98 紫杉醇在肝脏代谢 紫杉醇主要在肝脏代谢 随胆汁进入肠道 经粪便排出体外 90 经肾清除只占总清除的1 8 肾功能不全者一般紫杉醇在肝肾功能不全的病人体内代谢尚不明确 45 适应证 本品用于 1用于治疗卵巢癌 乳腺癌 非小细胞肺癌 NSCLC 的一线和二线治疗 也可用于头颈癌 食管癌 精原细胞癌 复发非霍奇金淋巴瘤等 46 禁忌证 1 对聚氧乙基代蓖麻油过敏者禁用 2 白细胞低于1 5 109 L的严重骨髓抑制剂者禁用 3 妊娠和哺乳期禁用 47 不良反应 1 过敏反应 发生率为39 其中严重过敏反应发生率为2 多数为1型变态反应 表现为支气管痉挛性呼吸困难 荨麻疹和低血压 几乎所有的反应发生在用药后最初的10分钟 2 骨髓抑制 为主要剂量限制性毒性 表现为中性粒细胞减少 血小板降低少见 一般发生在用药后8 10日 严重中性粒细胞发生率为47 严重的血小板降低发生率为5 贫血较常见 3 神经毒性 周围神经病变发生率为62 最常见的表现为轻度麻木和感觉异常 严重的神经毒性发生率为6 48 不良反应 4 心血管毒性 可有低血压和无症状的短时间心动过缓 肌肉关节疼痛 发生率为55 发生于四肢关节 发生率和严重程度呈剂量依赖性 5 胃肠道反应 恶心 呕吐 腹泻和黏膜炎发生率分别为59 43 和39 一般为轻和中度 6 肝脏毒性 为ALT AST和AKP升高 7 脱发 发生率为80 8 局部反应 输注药物的静脉和药物外渗局部的炎症 49 注意事项 1 预防用药 为减少由于组胺释放引起的过敏反应的可能性 每次紫杉醇治疗开始前应给予预防用药 包括皮质激素 如地塞米松 抗组胺药 如苯海拉明或异丙嗪 以及H2受体拮抗剂 如西米替丁或雷尼替丁 2 配置紫杉醇时必须戴手套操作 倘若皮肤接触本品 立即用肥皂彻底清洗皮肤 一旦接触粘膜应用水彻底清洗 50 注意事项 3 一旦药液外漏至血管外 应立即停止注入 局部冷敷和以1 普鲁卡因局封等 4 本品滴注开始一小时内 每十五分钟测血压 心率和呼吸一次 密切注意过敏反应 51 注意事项 5 应采取非聚氯乙烯材料的输液瓶和输液器 并通过所连接的过滤器过滤后静滴注 6 应在有经验的肿瘤化疗医师的指导下使用 患者必须住院 注射本品前须备有抗过敏反应的药物及相应的抢救器械 52 用法和用量 1 1紫杉醇开始输注前12小时和6小时 口服 地塞松20mg 滴注前30分钟肌内注射或者口服苯海拉50mg 静脉输注西米替丁300mg或雷尼替丁50mg 2 应用剂量 单药剂量为135 200mg m2 每三周一次 如配合粒细胞集落刺激因子 G CSF 剂量可达到250mg m2 联合用药剂量为135 175mg m2 每三周一次 3周为一疗程 53 每周方案 单药每次50 80mg m2每周一次 连用2 3周 休息1周 为一周期 3 4周期为一疗程 联合用药时剂量酌减 剂型和规格 注射液 5ml 30mg 10ml 60mg 贮存 避光 密闭保存 54 五 其他抗肿瘤药253 顺铂 药理作用 本品为目前常用的金属铂类络合物 作用似烷化剂 可与DNA结合形成链间及链内交链 形成DDP DNA复合物 破坏DNA的功能和复制 高浓度时也抑制RNA及蛋白质合成 属周期非特异性抗肿瘤药 本品具有抗广谱 作用强 与多种抗肿瘤药有协同作用且无交叉耐药等特点 55 药代动力学 静脉注射 动脉给药或腔内注射吸收均极迅速 注射后广泛分布于肝 肾 前列腺 膀胱 卵巢 亦可达胸 腹腔 极少通过血脑屏障 本品主要由肾排泄 通过肾小球过滤或部分由肾小管分泌 用药后96小时内25 45 由尿排出 腹腔内注射后腔内器官浓度为静脉注药的2 5 8 0倍 56 适应证 用于小细胞与非小细胞肺癌 睾丸癌 卵巢癌 宫颈癌 子宫内膜癌 前列腺癌 膀胱癌 黑色素瘤 肉瘤 头颈部瘤及各种鳞状上皮癌和恶性淋巴瘤 57 禁忌证 1 对顺铂和其他含铂制剂过敏者 2 妊娠和哺乳期妇女 3 骨髓功能减退 严重肾功能损害 失水过多 水痘 带状孢疹 痛风 高尿酸血症 近期感染及因顺铂而引起的外周神经病变等患者 58 不良反应 1 肾毒性 肾损害是顺铂最主要的毒性反应 可见血尿 肾功能损伤 血清肌酐升高及清除率降低 与总剂量有关2 骨髓抑制 与剂量有关 50mg m2时则较明显 一般表现为白细胞减少 血小板减少 贫血等 3 耳神经毒性 与总剂量有关 症状为耳聋 耳鸣 头昏 严重者可出现不可逆的高频听力丧失 59 不良反应 4 消化道反应 食欲减退 恶心呕吐 腹泻等 一般停药后3天症状可以消失 个别病人可持续7天 5 过敏反应 可出现脸肿 气喘 心动过速 低血压 非特异斑丘疹类皮疹 6 神经系统 可能出现周围神经病变 体位性低血压和癫痫发作 长期用药时较为常见 若出现为具有临床意义的症状时应停止用药 7 低血镁和低血钙 低血镁较为常见 低血钙比较少见 二者同时出现时则发生手足搐搦 8 其它 心脏功能异常 肝功能改变 不常见 60 注意事项 1 避免采用与本品肾毒性或耳毒性叠加的药物 如氨基糖苷类抗生素 两性霉素B 头孢噻吩 依他尼酸等 2 既往有肾病史 造血功能不全 听神经功能障碍者 曾接受其他化疗或放疗者 曾有非顺铂引起外周神经炎者慎用 61 注意事项 3 治疗中出现下列症状之一者停用 周围血细胞低于3 5 109 L或者血小板低于80 109 L 用药后持续性严重呕吐 早起肾脏毒性表现 如血清肌酐大于2mg 100ml 或尿镜检在高倍视野中有白细胞10个 红细胞5个或管型5个 4 治疗前后过程中 应密切全血计数 肝肾功能 末梢神经毒及听神经功能等 必要时减少剂量或停药 并进行相应的支持治疗 通常待器官功能回复后可进行下一疗程 62 注意事项 5 本品可能影响注意力集中影响驾驶和机械操作 6 为预防本品的肾脏毒性 化疗前后必须充分饮水 每日量尽量保持在2000 3000ml 治疗过程中注意血钾 血镁变化 必要时纠正低钾 低镁 63 用法和用量 1 需充分水化 用本品前2 16小时和给药后6小时内 静脉滴注等渗葡糖糖液2000ml 使用当日静脉滴注等渗盐水或葡糖糖溶液3000 3500m1并用氯化钾 甘露醇及呋塞米 2 一般剂量 1次20mg m2 溶于生理盐水200ml中 静脉注射1日1次 连用5天 或每次30mg m2 连用3天 间隔3 4周可再重复给药 3 高剂量80 12Omg m2静脉滴注 每3 4周用药1次 剂量以100mg m2为宜 64 剂型和规格 1 注射液 2ml 10mg 6ml 30mg 2 注射用无菌粉末 10mg 20mg 30mg 贮存 避光 密闭保存 65 255 卡铂 药理作用 本品为周期非特异性抗癌药 直接作用于DNA 主要与细胞DNA的链间及链内交联 破坏DNA而抑制肿瘤的生长 66 药代动力学 卡铂在体内与血浆蛋白结合较少 呈二室开放模型 主要经肾脏排泄 卡铂在人血浆中半衰期较长 t1 2为29小时 给予病人静脉滴注20 520mg m2 小时 24小时尿中排出铂67 63 73 如为一次推注 11 99mg m2 24小时排出铂平均值为54 67 适应证 1 对顺铂或其他含铂化合物过敏者 2 有严重骨髓抑制和肝肾功能不全者 3 对本品有效成分过敏者禁用 4 出血性肿瘤患者禁用 5 妊娠哺乳期妇女及儿童慎用 68 不良反应 1 常见的反应 骨髓抑制为剂量限制毒性 白细胞与血小板在用药21日后达最低点 通常在用药后30日左右恢复 粒细胞的最低点发生于用药后21 28日 通常在35日左右恢复 白细胞与血小板减少与剂量相关 有蓄积作用 注射部位疼痛 69 2 较少见的反应 过敏反应 皮疹或瘙痒 偶见喘咳 发生于用药后几分钟之内 周围神经毒性 指或趾麻木或麻刺感 耳毒性 高频率的听觉丧失首先发生 耳鸣偶见 视力模糊 粘膜炎或口腔炎 恶心及呕吐 便秘或腹泻 食欲减退 脱发及头晕 偶见变态反应和肝功能异常 70 注意事项 1 应用本品前应检查血象及肝肾功能 治疗期间至少每周检查1次白细胞与血小板 2 有水痘 带状疱疹 感染 肾功能减退者慎用 3 静脉注射时应避免漏于血管外 4 本品溶解后 应在8小时内用完 71 注意事项 5 滴注及存放时应避免直接日晒 6 用药期间应随访检查 听力 神经功能 血尿素氮 肌酐清除率与血清肌酐测定 红细胞压积 血红蛋白测定 白细胞分类与血小板计数 血清钙 镁 钾 钠含量的测定 72 用法和用量 用5 葡萄糖注射液溶解本品浓度为10mg ml再加入5 葡萄糖注射液250 500ml中稀释到0 15mg mL 静脉滴注 成人 一般用量按体表面积一次200 400mg m2每3 4周给药1次 2 6次为一疗程 也可采用按体表面积一次50mg m2 一日1次连用5日 间隔